Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 3(11) 2010

Back to issue

Диабетическая нефропатия и реноваскулярные исходы артериальной гипертензии. Роль хронической блокады ренин-ангиотензиновой системы

Authors: Визир В.А., Березин А.Е., Запорожский государственный медицинский университет

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

В обзоре обсуждается эффективность различных режимов ренопротекторной терапии, основанной на хронической блокаде ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с диабетической нефропатией. Приводятся основные результаты завершенных к настоящему времени клинических исследований, посвященных этому вопросу.


Keywords

Диабетическая нефропатия, реноваскулярные исходы, лечение, профилактика.

Хроническое заболевание почек (ХЗП) сохраняет свое значение как одна из наиболее серьезных медицинских проблем. К настоящему времени распространенность ХЗП в общей популяции составляет почти 10 % и проявляет тенденцию к увеличению приблизительно на 5–8 % в год. При этом большинство новых случаев ХЗП обусловлено сахарным диабетом, артериальной гипертензией (АГ) или гломерулонефритом. Необходимо отметить, что именно пациенты с диабетической нефропатией чаще всего становятся кандидатами для проведения различных процедур диализа. В целом риск возникновения терминальной почечной дисфункции, требующей проведения заместительной терапии (трансплантация почки или диализ), довольно высок и составляет 20–50 %. В связи с этим в качестве одной из первичных целей терапии у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом 1­го типа рассматривают, в частности, предотвращение возникновения и ограничение прогрессирования нефропатии, а также микроваскулярных осложнений, в том числе и ретинопатии. Необходимо отметить, что манифестация диабетической нефропатии в этой когорте пациентов обычно возникает в достаточно раннем возрасте, когда достижение и поддержание эффективного контроля за гликемией представляют собой непростую клиническую проблему. Напротив, у пациентов с сахарным диабетом 2­го типа кумулятивная частота нефропатии существенно снизилась за последние 30 лет по сравнению с больными сахарным диабетом 1­го типа. Это связывают прежде всего с широким внедрением программ первичной и вторичной профилактики, включающей в себя достижение адекватного контроля за гликемией, гиперлипидемией, а также уровнем АД [24].

Несмотря на то что прогрессирование нефропатии с формированием далеко зашедшей почечной недостаточности чаще всего обусловлено инициальным этиологическим фактором, сопутствующие коморбидные состояния, такие как альбуминурия/протеинурия, АГ, гиперлипидемия, могут играть важную, иногда определяющую роль в редукции скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и манифестации неблагоприятных клинических исходов [52]. Так, микроальбуминурия, рассматривающаяся в качестве одного из наиболее ранних маркеров нефропатии в когорте больных с сахарным диабетом [3, 4, 7], расценивается как мощный предиктор возникновения любых кардио­ и реноваскулярных событий [30]. Так, в условиях 8­летнего обсервационного исследования с привлечением 216 больных с сахарным диабетом 2­го типа и документированной микроальбуминурией S. Araki, M. Haneda, D. Koya et al. (2007) [4] показали, что кумулятивная частота рено­ и кардиоваскулярных событий почти на 50 % ниже в группе лиц с реверсией микроальбуминурии по сравнению с больными без таковой (относительный риск (ОР) = 0,41; 95% ДИ = 0,15–0,96; P = 0,0019). Кроме того, в отсутствие альбуминурии ежегодная величина снижения СКФ составляет -1,8 мл/мин х 1,73 м2 по сравнению с пациентами с документированной альбуминурией, в когорте которых этот показатель существенно выше (-3,1 мл/мин х 1,73 м2; P = 0,038). С другой стороны, неадекватно контролируемая АГ у пациентов с диабетической нефропатией оказывает дополнительное негативное влияние на клинические исходы в этой популяции пациентов [34]. По данным Royal Victorian Eye and Ear Hospital (Melbourne, Австралия), только 30 % пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом достигают рекомендованных целевых цифр АД (менее 130/80 мм рт.ст.) [61]. Необходимо принять во внимание и реальное качество метаболического контроля у пациентов с диабетической нефропатией, в том числе уровень глюкозы натощак, содержание гликолизированного гемоглобина и липидный профиль плазмы крови, которые далеко не всегда близки к идеальным [49].

Современная стратегия ренопротекции направлена на сохранение почечной функции, предотвращение снижения СКФ, удлинение додиализного периода, а также на улучшение качества и продолжительности жизни. В настоящее время одним из наиболее действенных способов улучшения клинических исходов у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией является хроническая блокада ренин­ангиотензиновой системы (РАС) [38]. Последняя достигается за счет использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов рецепторов к ангиотензину­2 (АРА), прямых ингибиторов ренина (ПИР), антагонистов альдостерона и их комбинации. Постулируется, что улучшение реноваскулярных исходов может быть достигнуто не только за счет антигипертензивного эффекта этих лекарственных средств, но и при реализации их органопротекторного потенциала. При этом клиническое значение плейотропных качеств ИАПФ, АРА и ПИР, непосредственно не связанных с их антигипертензивной эффективностью, до сих пор вызывает дискуссию [15, 25, 44]. Так, ИАПФ не способны длительно удерживать достаточно низкую концентрацию альдостерона, избыточная активность которого хорошо коррелирует с риском возникновения поражений органов­мишеней, особенно диабетической нефропатии [18]. Феномен «ускальзывания» (escape phenomenon) нейрогуморальной активации из­под депрессирующего влияния ИАПФ описан давно, и до сих пор решение этой проблемы виделось в использовании различных комбинаций лекарственных средств, чаще всего ИАПФ и АРА или ИАПФ/АРА с антагонистами альдостерона, ПИР или блокаторами медленных кальцевых каналов (БМКК) [58]. Иногда риск возникновения escape phenomenon соотносят с I/D­полиморфизмом АПФ, метаболическими нарушениями (сахарный диабет, гипер­ и дислипидемия) [47], что в определенной мере оправдывает использование не только различных комбинаций блокаторов РАС [23, 51], но и лекарственных средств, ориентированных на другие клеточные и нейрогуморальные мишени [33]. Так, в последнее время появились данные о благоприятном влиянии антагонистов эндотелина в отношении улучшения почечной функции [57]. Подобный ренессанс индуцирован прежде всего не совсем благоприятными результатами ряда клинических исследований, посвященных оценке эффективности комбинации ИАПФ и АРА или ИАПФ и ПИР [5, 8, 14, 50]. Кроме того, в некоторых рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) тестируется ряд новых лекарственных средств, таких как блокаторы минералокортикоидных рецепторов, первые результаты исследования которых весьма обнадеживают [35]. Настоящий обзор посвящен обсуждению некоторых вопросов, касающихся клинической эффективности нефропротекторной терапии у больных с АГ в сочетании с диабетической нефропатией.

Микроальбуминурия у детей с сахарным диабетом 1­го типа

Современные представления о существовании тесной взаимосвязи между степенью контроля за гликемией и риском возникновения ренальных осложнений были преимущественно основаны на данных рандомизированных и обсервационных клинических исследований, включающих в себя результаты обследования взрослых и подростков с документированным сахарным диабетом. Аналогичные выводы, касающиеся детской популяции, были сделаны путем использования аппроксимационной модели. Только сравнительно недавно после завершения специально спланированных контролируемых исследований [2, 45] было установлено, что адекватный контроль над гликемией в детской популяции способствует предотвращению возникновения диабетической нефропатии. Так, в проспективном исследовании German Diabetes Study [45] приняли участие 27 805 пациентов с сахарным диабетом 1­го типа со средним возрастом в момент верификации диагноза 9,9 года (межквартильный ранг = 5,8–14,3 года) и средним уровнем гликолизированного гемоглобина (HbA1c) менее 8,0 %. Диабетическая нефропатия была установлена у 26 605 пациентов, микро­ и макроальбуминурия верифицирована у 919 и 78 детей соответственно, а терминальная почечная недостаточность обнаружена у 203 больных. Проведенный авторами исследования анализ позволил идентифицировать наиболее валидные факторы риска возникновения микро­ и макроальбуминурии в детской популяции. К последним отнесли продолжительность диабетического анамнеза, концентрацию HbA1c, холестерина липопротеинов низкой плотности, уровень АД и мужской пол.

Результаты Британского проспективного обсервационного исследования, проведенного R. Amin, B. Widmer, A.T. Prevost et al. (2008) [2] в когорте 527 больных детей сахарным диабетом 1­го типа (средний возраст 8,8 года) на протяжении 9,8 года, показали, что, несмотря на достаточно стабильный уровень HbA1c (10,9 и 9,7 % в начале и конце исследования соответственно), кумулятивная частота микроальбуминурии увеличилась с 25,7 до 50,7 % за девять лет наблюдения. Поскольку ранее уже было установлено, что повышение содержания HbA1c на 1 % способствует повышению шансов манифестации микроальбуминурии почти на треть, исследователи предположили, что редукция HbA1c ниже 8,5 % может ассоциироваться с минимизацией уровня потери белка с мочой. Оказалось, что в детской популяции даже при осуществлении наилучшего контроля за гликемией более 15 % пациентов до достижения 20­летнего возраста будут иметь микроальбуминурию. Кроме того, исследователями была отмечена следующая важная особенность: наиболее часто нефропатия манифестировала уже после возникновения пубертатного периода, несмотря на качество контроля над гликемией и абсолютную продолжительность анамнеза сахарного диабета. С другой стороны, возможность достижения и удерживания адекватного уровня HbA1c у детей с сахарным диабетом 1­го типа является непростой задачей. Причем определенные сложности возникают именно с безопасностью введения инсулина. Предполагают, что именно последнее обстоятельство может существенным образом ограничивать эффективность ренопротекции, негативно влияя на вероятность манифестации микро­ и макроальбуминурии. Вместе с тем результатами анализа качества и надежности достижения гликемического контроля в когорте 1041 ребенка и подростка с сахарным диабетом 1­го типа [11] было показано, что при использовании современной стратегии введения инсулина средний уровень HbA1c может поддерживаться безопасно в пределах 8,0 ± 1,3 % длительный период времени. Последнее обстоятельство предполагает существование настоятельной необходимости внедрения дополнительных мероприятий, направленных на достижение эффективной органопротекции.

Таким образом, в завершенных недавно обсервационных исследованиях, выполненных в достаточно развитых странах Евросоюза, было убедительно показано, что риск возникновения ренальных осложнений сахарного диабета 1­го типа в детской популяции значительно выше, чем можно было бы ожидать. Необходимо отметить, что отдаленный риск возникновения микро­ и макроальбуминурии, а также терминальной почечной недостаточности в когорте больных с сахарным диабетом в возрасте старше 40 лет также составляет 10 %. Кроме того, во взрослой популяции отмечаются более низкие целевые уровни HbA1c (< 7,0 %) по сравнению с детской практикой (< 8,0 %). Причем отношение к агрессивному контролю над гликемией в когорте взрослой популяции больных с сахарным диабетом 2­го типа несколько изменилось после завершения исследований ADVANCE (Action in Diabetes and Cardiovascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial). Это связано с появлением данных о том, что достижения более качественного метаболического контроля HbA1c (< 6,5 %) в когорте пациентов с сахарным диабетом 2­го типа высокого кардиоваскулярного риска не всегда сопровождались улучшением клинических исходов [20, 42]. Насколько приемлема экстраполяция полученных данных на когорту больных с сахарным диабетом 1­го типа, особенно в отношении детей и подростков, до конца не ясно. Тем не менее многие эксперты склоняются к мнению о том, что терапевтический потенциал стратегии лечения, направленный на предотвращение возникновения микро­ и макроальбуминурии в детской популяции больных с сахарным диабетом 1­го типа, может быть ограниченным, даже несмотря на принципиальную возможность осуществления достаточно «жесткого» контроля над гликемией с помощью инсулина при приемлемом уровне безопасности.

Антигипертензивная терапия и ренальные исходы в детской популяции больных с сахарным диабетом 1­го типа

Попытки расширения показаний для рекомендованных в клинической практике блокаторов РАС в направлении детской популяции предпринимались давно. Одним из наиболее весомых аргументов в пользу использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина­2 в этой когорте пациентов являлось мнение о преобладании большей пользы, чем риска при длительном применении указанных классов антигипертензивных лекарственных средств у больных с диабетической нефропатией, тогда как их негативное влияние в отношении роста и дифференцировки тканей у детей и подростков считалось переоцененным. Действительно, с теоретической и клинической точек зрения возможности ИАПФ и АРА в детской популяции больных с сахарным диабетом выглядят более чем убедительно. Кроме того, негативное влияние артериальной гипертензии, нейрогуморальной и провоспалительной активации на ренальную выживаемость и прогноз у детей является доказанным фактом. Однако клинический опыт применения блокаторов РАС оказался неоднозначным. Так, антигипертензивные препараты (преимущественно ИАПФ) были использованы в ограниченной популяции больных детей с сахарным диабетом (15 % рекрутируемой когорты) и микроальбуминурией с довольно неутешительными результатами, существенным образом ограничивающими оценку потенциальной роли модификации уровня АД [2]. Исследователи пришли к заключению о том, что результаты рандомизированных клинических испытаний, посвященных применению ИАПФ и АРА у пациентов в возрасте старше 18 лет, нельзя экстраполировать на когорту детей и подростков.

Хроническая блокада РАС и микроваскулярные исходы у больных с сахарным диабетом 1­го и 2­го типов

Предположение о существовании ренопротекторных качеств блокаторов РАС основано прежде всего на благоприятных результатах экспериментальных исследований, проведенных в условиях анимационной модели. Так, установлено, что АРА способны эффективно предотвращать прогрессирование микроальбуминурии независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [30, 37]. Вместе с тем необходимо принять во внимание и тот факт, что специально спланированных исследований, направленных на оценку клинической эффективности хронической блокады РАС у пациентов с сахарным диабетом 1­го типа, не так много [49]. Чаще всего исследовался суммарный эффект различных стратегий лечения в объединенной когорте пациентов с сахарным диабетом 1­го и 2­го типов или только у больных с сахарным диабетом 2­го типа. Так, в испытании DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) тестировалась гипотеза о существовании дополнительного, не зависящего от антигипертензивного эффекта влияния АРА кандесартана в отношении превенции микроваскулярных событий (DIRECT Programme Study Group, 2002; 2005). В испытании принял участие 5231 пациент с сахарным диабетом 1­го и 2­го типов, рандомизированные в группу кандесартана (суточная доза 32 мг) или плацебо. Все больные в момент включения в исследования должны были иметь нормальный уровень АД, или мягкую АГ, при отсутствии признаков потери белка с мочой. Период наблюдения составил 4 года. В качестве первичной конечной точки использовался показатель манифестации диабетической ретинопатии для когорты пациентов с сахарным диабетом 1­го типа, а также прогрессирования или редукции диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом 2­го типа (DIRECT Programme Study Group, 2005). Результаты этого испытания еще не опубликованы, но были уже доложены авторами (Bilous et al.) на конгрессе EASD в Риме. Исследователи установили, что у больных сахарным диабетом (средний возраст 40 лет, продолжительность анамнеза заболевания 9 лет) независимо от его типа средняя концентрация HbA1c оставалась практически стабильной величиной на протяжении 4 лет наблюдения. Большинство пациентов (77 %) имели нормальный уровень АД на этапе включения в исследования (среднее АД = 118/74 мм рт.ст.). В когорте больных с АГ (23 %) кандесартан способствовал достижению среднего уровня АД = 139/ 79 мм рт.ст.

Несмотря на то что кандесартан способствовал редукции АДсист/АДдиаст в среднем на 3,6/2,7 мм рт.ст. по сравнению с плацебо, анализ результатов РКИ DIRECT не выявил благоприятного эффекта хронической блокады РАС в отношении манифестации микроальбуминурии. Авторы испытания установили, что кандесартан способствовал редукции риска возникновения микроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом только на 5 % за 4,4­летний период наблюдения (отношение шансов (ОШ) = 0,95, 95% ДИ = 0,78–1,16; P = 0,10). Кроме того, частота возникновения микроальбуминурии в популяции пациентов, включенных в исследование, была существенно ниже (около 9 % за 5 лет), чем ожидаемая величина, основанная на данных предшествующих завершенных испытаний. В последующем в испытании CASE­J Ex (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group Long­term effects) также не удалось продемонстрировать однозначного превосходства АРА кандесартана перед БМКК амлодипином по способности редуцировать частоту диабетической нефропатии в когорте больных высокого кардиоваскулярного риска [36, 54]. Интересно, что в небольшом РКИ SMART (Shiga Microalbuminuria Reduction Trial) не было обнаружено непосредственной связи между антигипертензивным и антипротеинурическим эффектами АРА валсартана в когорте больных с сахарным диабетом 2­го типа, тогда как в группе пациентов, леченных комбинацией ИАПФ и амлодипина, подобную ассоциацию удалось обнаружить. При этом собственно мощность антигипертензивного эффекта, реализующегося при использовании различных классов лекарственных средств, у пациентов, включенных в исследование, носила сопоставимый характер [55]. Исследователи пришли к заключению, что, возможно, в достижении реверсии альбуминурии может играть определенную роль не только собственно антигипертензивный потенциал лекарственных средств, но и фармакодинамические характеристики препарата. Таким образом, авторам исследования SMART ренопротекторный потенциал блокаторов РАС представлялся атрибутом их плейотропных качеств.

В целом многие эксперты согласны с тем, что в когорте больных с сахарным диабетом 2­го типа и диабетической нефропатией ИАПФ и АРА в монотерапии достаточно устойчиво демонстрировали благоприятное влияние в отношении редукции альбуминурии и снижения риска ее прогрессирования в протеинурию [1, 48], что сопровождалось улучшением реноваскулярных исходов, снижением кардиоваскулярного риска, а также удлинением додиализного периода [60]. Однако перспективы хронической блокады РАС в отношении частоты манифестации нефропатии в когорте больных с сахарным диабетом 2­го типа еще предстояло уточнить.

Риск возникновения диабетической нефропатии в когорте 11 140 пациентов с сахарным диабетом 2­го типа и высоким кардиоваскулярным риском был изучен в исследовании ADVANCE [41, 42]. В этой популяции пациентов в момент начала исследования средняя продолжительность анамнеза заболевания составляла 8 лет, средний уровень АД = 145/81 мм рт.ст. и содержание HbA1c — 7,2 %. По истечению срока наблюдения (в среднем 4,3 года) в группе активного лечения (ИАПФ периндоприл + индапамид) уровень АДсист. и АДдиаст. снизился на 5,6 и 2,2 мм рт.ст. соответственно по сравнению с контрольной группой (традиционная антигипертензивная терапия) [41, 42]. Авторы продемонстрировали, что относительный риск возникновения больших (серьезных) макро­ и микроваскулярных событий снизился в группе активного лечения (по сравнению с контрольной группой) на 9 % (P = 0,04), а показатель общей смертности редуцировал на 14 % (P = 0,025). Агрессивный подход к контролю над уровнем АД сопровождался также достоверным 21% снижением частоты возникновения ренальных исходов (P < 0,0001), включая все новые случаи возникновения и прогрессирования уже документированной нефропатии (ОР редукции = 18 %; P = 0,055), а также микроальбуминурии (21 %; P < 0,0001). Авторы пришли к заключению о том, подобная тактика может предотвратить возникновение одного неблагоприятного ренального исхода у одного из двадцати пациентов при сохранении приверженности к лечению в течение не менее пяти лет [41, 42]. Кроме того, оказалось, что интенсивный контроль над уровнем гликемии (HbA1c = 6,4 %) способствовал значительному снижению частоты ренальных исходов, включая все случаи впервые диагностированной и прогрессирующей ранее документированной нефропатии (ОР = 0,79; P = 0,006), а также новые случаи микроальбуминурии (ОР = 0,91; P = 0,02), по сравнению с менее агрессивной стратегией лечения (HbA1c = 7,0 %). Интересно, что частота впервые возникшей микроальбуминурии негативно ассоциировалась с интенсивностью гликемического контроля (2,9 % против 4,1 % в обеих группах соответственно; ОР = 0,70; P < 0,001). Кроме того, был обнаружен тренд в направлении редукции частоты встречаемости комбинированного показателя: потребность в проведении заместительной терапии и частоты реноваскулярного смертельного исхода (0,4 % против 0,6 %; ОШ = 0,64; P = 0,09). Вместе с тем качество гликемического контро­ля не отразилось на частоте встречаемости показателя удвоения плазменной концентрации креатинина (1,2 % против 1,1 % в обеих группах соответственно). В целом достижение адекватного контроля над величиной АД и интенсивное снижение уровня гликемии способствуют достоверному 33% (P = 0,005) регрессированию частоты манифестации нефропатии [41]. Это, по мнению авторов исследования, свидетельствует о наличии преимуществ терапевтического подхода, основанного на более жестком подходе к достижению целевого уровня АД в этой популяции пациентов.

Однако существуют и противоположные, также достаточно хорошо аргументированные мнения. Так, A.K. Mandal, L.M. Hiebert (2008) предположили, что адекватный контроль над гликемией представляет собой наиболее действенный способ достижения эффективной ренопротекции у пациентов с сахарным диабетом независимо от его типа и возраста пациентов [27]. Проанализировав результаты недавно завершенных РКИ, исследователи пришли к заключению, что при отсутствии стабильного контроля за уровнем гликолизированного гемоглобина диабетическая нефропатия прогрессирует независимо от применения ИАПФ или АРА. Кроме того, A.K. Mandal, L.M. Hiebert обращают внимание на тот факт, что редукция протеинурии при использовании вышеуказанных классов лекарственных средств ассоциируется со снижением клиренса креатинина. Поскольку клиренс креатинина является важнейшим маркером гломерулярной фильтрации, а о реализации ренопротекторной активности в большинстве РКИ судили по редукции плазменного пула креатинина, то вывод о сохранении почечной функции был сделан на основании анализа суррогатного критерия. Это позволило авторам прийти к заключению о том, что каких­либо доказательств существования ренопротекторных качеств ИАПФ и АРА у пациентов с сахарным диабетом до сих пор вообще не представлено. Напротив, L. Rydйn, B. Waeber, L.M. Ruilope, G. Mancia, M. Volpe, H. Holzgreve, C.E. Mogensen, S. Laurent (2008) [48] полагают, что более агрессивный подход, направленный на достижение оптимального уровня АД в когорте больных с сахарным диабетом 1­го и 2­го типов, позволит добиться желаемых успехов в отношении улучшения почечной функции, причем собственно класс антигипертензивного лекарственного средства, вероятно, не будет иметь определяющего значения. Аналогичную точку зрения высказывали A. Niang (2008) [34] и P. Ferrari (2007) [16]. В принципе можно согласиться с рядом экспертов, полагающих, что существования мультифакториального патогенеза диабетической нефропатии ренопротекторных качеств блокаторов РАС может оказаться недостаточно для реализации клинически значимого влияния на прогноз и исходы [10, 22, 46]. Впервые результаты исследования Steno­2 Study наглядно продемонстрировали роль интенсивной мультифакторной интервенции в редукции риска возникновения нефатальных кардио­ и реноваскулярных событий в когорте пациентов с сахарным диабетом 2­го типа. В последующем было показано, что интенсивная сахароснижающая терапия позволяет добиться существенного снижения частоты возникновения кардиоваскулярных событий и смертельного исхода в этой популяции пациентов. Аналогичные данные были получены и в ходе проведения исследования DCCT­EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research) на популяции больных с сахарным диабетом 1­го типа. Анализ результатов испытания продемонстрировал возможность достижения почти 50% снижения величины относительного кардиоваскулярного риска на протяжении 11 лет наблюдения в когорте пациентов с сахарным диабетом 1­го типа, получающих интенсифицированную инсулинотерапию по сравнению с традиционным лечением [62]. В то же время существуют данные, основанные на результатах исследования DPP (Diabetes Prevention Program), свидетельствующие об отсутствии непосредственного влияния качества метаболического контроля, достигаемых различными способами, у больных с сахарным диабетом 2­го типа в отношении частоты верификации альбуминурии и редукции отношения альбумин/креатинин мочи [32].

Таким образом, преимущества ИАПФ и АРА перед метаболическим контролем в отношении реноваскулярных исходов у пациентов с сахарным диабетом 1­го и 2­го типов не всегда выглядят однозначными, что потребовало научного объяснения.

Феномен «ускальзывания» нефропротекторного эффекта блокаторов РАС

Проведенные ранее РКИ продемонстрировали возможность реверсии микроальбуминурии приблизительно у половины пациентов с сахарным диабетом 1­го типа при хронической блокаде РАС [21, 43]. Этот эффект чаще всего связывался с длительным применением ИАПФ, способствующих снижению риска прогрессирования протеинурии и редукции СКФ [9, 26, 29, 56]. Вместе с тем достаточно часто прогрессирование протеинурии отмечается, несмотря на применение адекватных рекомендованных доз ИАПФ, что в когорте пациентов с сахарным диабетом рассматривается как атрибут недостаточного гликемического контроля или гиперлипидемии [21, 29]. Так, в 7­летнем исследовании EURODIAB (n = 352) прогрессирование микроальбуминурии в макроальбуминурию было обнаружено у 13,9 % пациентов с сахарным диабетом 1­го типа, тогда как стабильный уровень потери белка с мочой и реверсия микроальбуминурии были идентифицированы у 35,5 и 50,6 % больных соответственно [21]. Исследователи отметили, что независимыми предикторами прогрессирования микроальбуминурии могут являться уровень HbA1c (7,9 % против 6,8 %, P = 0,004), величина экскреции альбумина (64,4 против 44,9 мкг/мин, P = 0,0001). Причем исходный уровень АД не оказывал существенного влияния на вероятность прогрессирования альбуминурии. Через 7 лет наблюдения величина АДсист. была достоверно выше в когорте лиц с макроальбуминурией (136 ± 22 мм рт.ст.) по сравнению с пациентами, у которых был отмечен стабильный уровень потери альбумина с мочой (125 ± 21 мм рт.ст.) или полная реверсия альбуминурии (120 ± 18 мм рт.ст.) (P < 0,01). Интересно, что число больных с сахарным диабетом 1­го типа с прогрессированием альбумин­урии значительно больше (P < 0,001) в когорте лиц, получавших антигипертензивные лекарственные средства (57 %), по сравнению с теми пациентами, у которых не было обнаружено увеличение суточной экскреции белка с мочой (42 %) или документирована реверсия альбуминурии (24 %). Необходимо отметить, что в 88 % случаев в качестве основного антигипертензивного лекарственного препарата использовался ИАПФ. При этом у больных, умеренно употреблявших алкоголь (30–210 г/нед), в значительной мере (P = 0,008) уменьшалась выраженность макроальбуминурии (ОР = 0,36–0,46) по сравнению с больными, не принимавшими алкоголь [9].

Результатами завершившегося недавно 10­летнего обсервационного исследования (n = 373), проведенного специалистами клиники Гарвардского университета, было подтверждено, что прогрессирование микроальбуминурии в макроальбуминурию в когорте больных с сахарным диабетом 1­го типа реализуется, несмотря на использование рекомендованных доз ИАПФ [17]. Исследователи считают, что полученные ими данные позволяют рассматривать другие факторы, такие как гипергликемия, СКФ и гиперлипидемия, в качестве наиболее мощных предикторов прогрессирования нефропатии даже в случае использования современной стратегии профилактики и лечения, основанной на применении ИАПФ. Не исключено, что недостаточная комплаентность пациентов к лечению ИАПФ может оказывать большее влияние на клинические исходы, чем внутренние качества лекарственного средства.

Таким образом, назначение рекомендованных доз ИАПФ или АРА полностью не решает проблему реального улучшения выживаемости пациентов с сахарным диабетом независимо от его типа и вероятности достижения целевых уровней АД. Следующим шагом на пути увеличения эффективности вмешательства стали попытки комбинирования различных представителей класса блокаторов РАС, в том числе и ПИР.

Двойная блокада РАС в свете результатов РКИ ONTARGET и AVOID

Впервые о серьезных перспективах так называемой двойной блокады РАС с помощью ИАПФ и АРА заговорили после завершения в 2000 году РКИ CALM, в котором кандесартан и лизиноприл продемонстрировали благоприятное влияние в отношении реноваскулярных исходов у пациентов с АГ, сахарным диабетом 2­го типа и документированной микроальбуминурией [31]. Однако в последующем роль комбинации ИАПФ и АРА в регрессировании альбуминурии не была подтверждена в специально спланированных и длительных РКИ [6, 28]. Так, в испытании IMPROVE длительное применение ИАПФ рамиприла и АРА ирбесартана в когорте 405 пациентов с АГ в сочетании не привело к реверсии альбуминурии в большей мере, чем это было достигнуто для монотерапии рамиприлом [6]. В последнее время широкая дискуссия, касающаяся двойной блокады РАС, была инициирована результатами исследования ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). В этом 5­летнем испытании приняли участие 25 620 больных высокого кардиоваскулярного риска, в том числе и с сахарным диабетом (n = 6982) [28]. В качестве ренальных исходов предполагалось оценивать комбинированную конечную точку, включающую в себя все случаи удвоения плазменной концентрации креатинина, процедуры диализа и наступления смертельного исхода. Анализ полученных данных показал, что частота встречаемости композитной конечной точки в группах пациентов, леченных телмисартаном и рамиприлом, оказалась сопоставимой (13,4 и 13,5 % соответственно), а в группе комбинированной терапии была достоверно выше (14,5 %; ОР = 1,09; P = 0,037). Частота ренальных исходов, процедур диализа или случаев удвоения плазменной концентрации креатинина в группах телмисартана и рамиприла носила сопоставимый характер (2,21 и 2,03 % соответственно), тогда как при использовании комбинации этих лекарственных средств наблюдалось достоверное увеличение указанного параметра (2,49 %; ОР = 1,24; P = 0,038). Исследователи отметили, что рамиприл в большей мере препятствовал снижению СКФ по сравнению с телмисартаном (-2,82 мл/мин/1,73 м2 против -4,12, P < 0,0001) и комбинированной терапией (-6,11; P < 0,0001). Напротив, увеличение экскреции альбумина с мочой было выражено в меньшей степени в группе пациентов, получавших телмисартан (P = 0,004) или комбинированную терапию (P = 0,001), чем в группе больных, получавших рамиприл. Причем в обеих подгруппах больных с и без документированного сахарного диабета были получены аналогичные данные [28]. Таким образом, результаты РКИ ONTARGET свидетельствовали о сопоставимости клинической эффективности и нефропротекторных качеств рамиприла и телмисартана, тогда как использование двойной блокады РАС негативно отражалось на ренальных исходах. Это привело к сдержанному пессимизму в отношении совместного применения ИАПФ и АРА [5].

Вместе с тем с формальной точки зрения возможности двойной блокады РАС еще не были исчерпаны, поскольку потенциальная роль комбинации ИАПФ или АРА с ПИР у больных с диабетической нефропатией еще не была установлена. Серьезные ожидания, касающиеся этого вопроса, были связаны с результатами РКИ AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes), в котором планировалось оценить ренопротекторную эффективность двойной блокады РАС, основанной на использовании комбинации ПИР алискирена и АРА лосартана (100 мг/сут) в когорте 599 пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом 2­го типа и диабетической нефропатией [40]. Анализ полученных данных показал, что алискирен в суточной дозе 300 мг по сравнению с плацебо снижал отношение альбумин/креатинин мочи почти на 20 % (P < 0,001). Несмотря на то что 50% редукция этого параметра была обнаружена почти у 25 % пациентов, получавших комбинированную терапию, у значительного количества пациентов не удалось продемонстрировать благоприятного влияния подобной стратегии лечения в отношении почечной функции [50]. Необходимо отметить, что продолжительность наблюдения за пациентами в РКИ AVOID была относительно короткой, что, по мнению экспертов, создает определенные трудности в экстраполяции полученных данных на популяцию больных с АГ и диабетической нефропатией. Кроме того, не вполне ясно, будет ли алискирен обладать сопоставимой клинической эффективностью в когортах лиц с различным уровнем гликемического контроля (HbA1c более и менее 8,0 %), получающих разнообразные антидиабетические лекарственные средства. Эти сведения диктовали настоятельную необходимость в планировании испытания ALTITUDE, посвященного оценке эффективности алискирена, добавленного к традиционной терапии с использованием ИАПФ или АРА, в отношении редукции кардиоваскулярной и ренальной смертности у больных сахарным диабетом 2­го типа с документированной альбуминурией или СКФ 30– 60 мл/мин/1,73 м2. В исследование планируется включить 8600 больных, период наблюдения будет составлять 48 месяцев [39]. Вероятно, после его завершения дискуссия вокруг этой проблемы будет носить более продуктивный характер. Кроме того, велики ожидания и от результатов испытания VA NEPHRON­D, в котором предпринимается попытка установить преимущества комбинированной терапии АРА лосартана и ИАПФ лизиноприла перед монотерапией этими лекарственными средствами в отношении реверсии прогрессирования диабетической нефропатии [19].

Таким образом, потенциальные возможности достижения эффективной ренопротекции посредством двойной блокады РАС с помощью ИАПФ/АРА и ПИР в настоящее время дискутируются.

Антагонисты эндотелина

Предполагается, что влияние ИАПФ/АРА в отношении ограничения прогрессирования диабетической нефропатии может быть модулировано посредством дополнительного назначения антагонистов эндотелина. В эксперименте доказано существование у этого класса лекарственных средств противовоспалительных, антипролиферативных и антипротеинурических качеств. В пилотном 12­недельном плацебо­контролируемом РКИ была подвергнута проверке концепция о реализации ренопротекторного эффекта авозентана (SPP301) в когорте пациентов (n = 286) с диабетической нефропатией (макроальбуминурия 0,2–5,6 мг/мин) и АГ (АД < 180/110 мм рт.ст.). Препарат был назначен в ранжированных дозах по 5, 10, 25 и 50 мг дополнительно к стандарной терапии, включающей ИАПФ или АРА. Анализ полученных данных показал, что независимо от тяжести АГ и клиренса креатинина авозентан при приемлемой переносимости способствовал редукции протеинурии в среднем на 16,3–29,9 %, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 12,1 %. Исследователи заключили, что антагонист эндотелина авозентан способен повысить эффективность традиционной ренопротекции у пациентов с диабетической нефропатией [57]. Полученные благоприятные результаты позволяют надеяться на продолжение исследований в этом направлении.

Блокаторы минералокортикоидных рецепторов

Существуют доказательства существования ренопротекторной активности у блокаторов минералокортикоидных рецепторов (МКР). МКР широко экспрессируются не только на мембранах клеток тубулярного аппарата нефрона, но и в мезангиоцитах, на поверхности подоцитов, фибробластов и эндотелиоцитов капсулы Боумена. При проведении экспериментальных исследований было показано, что блокаторы МКР способны препятствовать возникновению альдостерониндуцированной протеинурии, уменьшать выраженность гломерулярного повреждения и активации процессов накопления коллагенового матрикса в тубулярном аппарате нефрона. Кроме того, роль блокаторов МКР в ограничении альдостерониндуцированной клеточной цитотоксичности в отношении мезангиоцитов была продемонстрирована in vitro. Проведенные ранее клинические исследования показали, что блокаторы МКР способны предотвращать и редуцировать протеинурию у пациентов с ХЗП независимо от тяжести АГ. В некоторых случаях ренопротекторный эффект лекарственных средств этого класса реализовывался в когорте лиц без элевации плазменного уровня альдостерона. Вместе с тем терапевтические возможности применения блокаторов МКР у пациентов с ХЗП требуют дальнейшего изучения и уточнения [35].

В заключение необходимо отметить, что стандартная ренопротекторная терапия, рутинно использующаяся у пациентов с диабетической нефропатией и артериальной гипертензией, по­видимому, не в полной мере отвечает возложенным на нее ожиданиям. Особенно это касается молодых пациентов с сахарным диабетом 1­го типа и начальными стадиями нефропатии, у которых интенсивная сахароснижающая терапия рассматривается в качестве основной прерогативы улучшения клинических исходов. Больше оптимизма внушает стратегия лечения больных с нефропатией, развившейся вследствие сахарного диабета 2­го типа, особенно в сочетании с другими дополнительными факторами кардиоваскулярного риска, такими как АГ и гиперлипидемия. Можно предположить, что улучшение ближайшего и отдаленного прогноза в последнем случае достигается преимущественно за счет модуляции величины глобального риска, в структуре которого улучшение ренальных исходов не всегда заметно. Сдержанное отношение к эффективности стандартной ренопротекторной терапии, основанной на хронической блокаде РАС, диктует необходимость в поиске новых подходов к решению этого вопроса и продолжению клинических исследований.


Bibliography

 1. Abe H., Minatoguchi S., Ohashi H., Murata I., Minagawa T., Okuma T., Yokoyama H., Takatsu H., Takaya T., Nagano T., Osumi Y., Kakami M., Tsukamoto T., Tanaka T., Hiei K., Fujiwara H. Renoprotective effect of the addition of losartan to ongoing treatment with an angiotensin converting enzyme inhibitor in type-2 diabetic patients with nephropathy // Hypertens Res. 2007; 30(10): 929-935.

2. Amin R., Widmer B., Prevost A.T. et al. Risk of microalbuminuria and progression to macroalbuminuria in a cohort with childhood onset type 1 diabetes: prospective observational study // Br. Med. J. 2008; 336: 697-701.
3. Araki S., Haneda M., Koya D. et al. Reduction in microalbuminuria as an integrated indicator for renal and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2007; 56: 1727-1730.
4. Araki S., Haneda M., Koya D., Kashiwagi A., Uzu T., Kikkawa R. Clinical impact of reducing microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008; 82, Suppl. 1: S54-58.
5. Arici M., Erdem Y. Dual blockade of the renin-angiotensin system for cardiorenal protection: an update // Am. J. Kidney Dis. 2009; 53(2): 332-345. 
6. Bakris G.L., Ruilope L., Locatelli F. et al. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE trial // Kidney Int. 2007; 72: 879-885.
7. Bell D.S. Hypertension and diabetes: a toxic combination // Endocr. Pract. 2008; 14(8): 1031-1039.
8. Berra K., Miller N.H. Inhibiting the renin-angiotensin system: why and in which patients // J. Am. Acad. Nurse Pract. 2009; 21(1): 66-75.
9. Beulens J.W., Kruidhof J.S., Grobbee D.E. et al. Alcohol consumption and risk of microvascular complications in type 1 diabetes patients: the EURODIAB Prospective Complications Study // Diabetologia. 2008; 51: 1631-1638.
10. Cravedi P., Ruggenenti P., Remuzzi G. Kidney failure stabilizes after an increase over 2 decades // J. Ren. Care. 2007; 33(3): 100-104.
11. Danne T., Battelino T., Jarosz-Chobot P. et al. Establishing glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents with type 1 diabetes: experience of the Ped Pump Study in 17 countries // Diabetologia. 2008; 51: 1594-1601.
12. DIRECT Programme Study Group. The DIabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) Programme, rationale and study design // JRAAS. 2002; 3: 255-261.
13. DIRECT Programme Study Group. The DIabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT). Programme: baseline characteristics // 
JRAAS. 2005; 6: 25-32.
14. Epstein M. Re-examining RAS-blocking treatment regimens for abrogating progression of chronic kidney disease // Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2009; 5(1): 12-13.
15. Fernández-Campo L., Grande M.T., Diego J., Fuentes-Calvo I., 
Macías-Núñez J.F., Sánchez-Rodríguez A., Grande J., García-Ortiz L., López-Novoa J.M., Martínez-Salgado C. Effect of different antihypertensive treatments on Ras, MAPK and Akt activation in hypertension and diabetes // Clin. Sci (Lond). 2009; 116(2): 165-173.
16. Ferrari P. Prescribing angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in chronic kidney disease // Nephrology (Carlton). 2007; 12(1): 81-89.
17. Ficociello L.H., Perkins B.A., Silva K.H. et al. Determinants of progression from microalbuminuria to proteinuria in patients who have type 1 diabetes and are treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 461-469.
18. Fredersdorf S., Endemann D.H., Luchner A., Heitzmann D., Ulucan C., Birner C., Schmid P., Stoelcker B., Resch M., Muders F., Aj Riegger G., Weil J. Increased aldosterone levels in a model of type 2 diabetes mellitus // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2009; 117(1): 15-20.
19. Fried L.F., Duckworth W., Zhang J.H., O''Connor T., Brophy M., 
Emanuele N., Huang G.D., McCullough P.A., Palevsky P.M., Seliger S., Warren S.R., Peduzzi P. for VA NEPHRON-D Investigators. Design of Combination Angiotensin Receptor Blocker and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor for Treatment of Diabetic Nephropathy (VA NEPHRON-D) // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008 Dec 31.
20. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Bigger J.T., Buse J.B., Cushman W.C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R.H. Jr., Probstfield J.L., Simons-Morton D.G., Friedewald W.T. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008; 358(24): 2545-2559.
21. Giorgino F., Laviola L., Cavallo Perin P. et al. Factors associated with progression to macroalbuminuria in microalbuminuric type 1 diabetic patients: The EURODIAB Prospective Complications Study // Diabetologia. 2004; 47: 1020-1028.
22. Israili Z.H., Hernández-Hernández R., Valasco M. The future of antihypertensive treatment // Am. J. Ther. 2007; 14(2): 121-134.
23. Jarmuzewska E.A., Rocchi R., Guidoni A., Mangoni A.A. ACE inhibitor-based treatment and antihypertensive effects in patients with type 2 diabetes // Panminerva Med. 2008; 50(3): 207-216.
24. Khan N.A., Hemmelgarn B., Herman R.J., Rabkin S.W., McAlister F.A., Bell C.M., Touyz R.M., Padwal R., Leiter L.A., Mahon J.L., Hill M.D., Larochelle P., Feldman R.D., Schiffrin E.L., Campbell N.R., Arnold M.O., Moe G., Campbell T.S., Milot A., Stone J.A., Jones C., Ogilvie R.I., Hamet P., Fodor G., Carruthers G., Burns K.D., Ruzicka M., Dechamplain J., Pylypchuk G., Petrella R., Boulanger J.M., Trudeau L., Hegele R.A., Woo V., McFarlane P., Vallée M., Howlett J., Katzmarzyk P., Tobe S., Lewanczuk R.Z. Canadian Hypertension Education Program. The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 — therapy // Can. J. Cardiol. 2008; 24(6): 465-475.
25. Kintscher U., Foryst-Ludwig A., Unger T. Inhibiting angiotensin type 1 receptors as a target for diabetes // Expert Opin. Ther. Targets. 2008; 12(10): 1257-1263.
26. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P. et al. for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy // N. Engl. J. Med. 1993, 329: 1456-1462.
27. Mandal A.K., Hiebert L.M. Renal protection in diabetes: is it affected by glucose control or inhibition of the renin-angiotensin pathway? // Clin. Nephrol. 2008; 69(3): 169-178.
28. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial // Lancet. 2008; 372: 547-553.
29. Mathiesen E.R., Hommel E., Hansen H.P. et al. Randomised, controlled trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in, normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria // BMJ. 1999; 319: 24-25.
30. Mogensen C.E. Twelve shifting paradigms in diabetic renal disease and hypertension // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008; 82, 
Suppl. 1: S2-9.
31. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) study // BMJ. 2000; 321: 1440-1444.
32. Molitch M.E., Barrett-Connor E., Crandall J., Das S., Goldberg R., Haffner S., Florez H., Knowler W.C., Orchard T., Ratner R., 
Temprosa M. on behalf Diabetes Prevention Program Research Group. Changes in Albumin Excretion in the Diabetes Prevention Program // Diabetes Care. 2009 [Epub ahead of print].
33. Neutel J.M. Prescribing patterns in hypertension: the emerging role of fixed-dose combinations for attaining BP goals in hypertensive patients // Curr. Med. Res. Opin. 2008; 24(8): 2389-2401.
34. Niang A. Arterial hypertension and the kidney // Dakar Med. 2008; 53(1): 1-6.
35. Nishiyama A., Hitomi H., Rahman A., Kiyomoto H. Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Pharmacological Effects of Mineralocorticoid-Receptor Blockers // J. Pharmacol. Sci. 2009; 109(1): 1-6.
36. Novo S., Lunetta M., Evola S., Novo G. Role of ARBs in the blood hypertension therapy and prevention of cardiovascular events // Curr. Drug Targets. 2009; 10(1): 20-25.
37. Ohtomo S., Ito M., Izuhara Y., Van Ypersele De Strihou C., Miyata T. Reduction of albuminuria by angiotensin receptor blocker beyond blood pressure lowering: evaluation in megsin/receptor for advanced glycation end products/inducible nitric oxide synthase triple transgenic diabetic nephropathy mouse model  // Nephrology (Carlton). 2008; 13(6): 517-521.
38. Papadopoulos D.P., Papademetriou V., Makris T. On Target to Dual Block RASS? // Angiology. 2009 [Epub ahead of print].
39. Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J., de Zeeuw D., Haffner S.M., Solomon S.D., Chaturvedi N., Ghadanfar M., Weissbach N., Xiang Z., Armbrecht J., Pfeffer M.A. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design // Nephrol Dial Transplant. 2009 [Epub ahead of print] Links.
40. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et al. AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433-2446.
41. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. 2007; 370: 829-840.
42. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L., Woodward M., Marre M., Cooper M., Glasziou P., Grobbee D., Hamet P., Harrap S., Heller S., Liu L., Mancia G., Mogensen C.E., Pan C., Poulter N., Rodgers A., Williams B., Bompoint S., de Galan B.E., Joshi R., Travert F.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes// N. Engl. J. Med. 2008; 358(24): 2560-2572.
43. Perkins B.A., Ficociello L.H., Silva K.H. et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2285-2293.
44. Prisantmd L.M. Target-organ protection with combination renin-angiotensin-system blockade // Clin. Cardiol. 2009; 32(1): 4-12.
45. Raile K., Dunstheimer D., Galler A. et al. Diabetic nephropathy in 27,805 children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Effect of diabetes duration, A1C, hypertension, dyslipidemia, diabetes onset, and sex // Diabetes Care. 2007; 30: 2523-2528.
46. Riegersperger M., Sunder-Plassmann G. How to prevent progression to end stage renal disease // J. Ren. Care. 2007; 33(3): 105-107.
47. Ruggenenti P., Bettinaglio P., Pinares F., Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and renoprotection in diabetic and nondiabetic nephropathies // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3(5): 1511-1525.
48. Rydén L., Waeber B., Ruilope L.M., Mancia G., Volpe M., Holzgreve H., Mogensen C.E., Laurent S. The management of the type 2 diabetic patient with hypertension — too late and too little: suggested improvements // Blood Press. 2008; 17(5–6): 250-259.
49. Saran A.M., DuBose T.D. Jr. Cardiovascular disease in chronic kidney disease // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008; 2(6): 425-434.
50. Schernthaner G. Dual inhibition with losartan and aliskiren: a promising therapeutic option for type 2 diabetic nephropathy? // Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2008; 4: 656-657.
51. Schindler C. ACE-inhibitor, AT1-receptor-antagonist, or both? A clinical pharmacologist''s perspective after publication of the results of ONTARGET // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008; 2(4): 233-248.
52. Siamopoulos K.C., Kalaitzidis R.G. Inhibition of the renin-angiotensin system and chronic kidney disease // Int. Urol. Nephrol. 2008; 40(4): 1015-1025.
53. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2560-2572.
54. Ueshima K., Oba K., Yasuno S., Fujimoto A., Sato T., Fukiyama K., Azuma J., Ogihara T., Saruta T., Nakao K. Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group Long-term effects of candesartan and amlodipine on cardiovascular mortality and morbidity in Japanese high-risk hypertensive patients: rationale, design, and characteristics of candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan extension (CASE-J Ex) // Contemp. Clin. Trials. 2009; 30(1): 97-101.
55. Uzu T., Sawaguchi M., Maegawa H., Kashiwagi A. on behalf Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group, Impact of renin-angiotensin system inhibition on microalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) // Hypertens Res. 2008; 31(6): 1171-1176.
56. Viberti G.C., Mogensen C.E., Groop L.C. et al. for the European Microalbuminuria Captopril Study Group. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria // JAMA. 1994; 271: 275-279.
57. Wenzel R.R., Littke T., Kuranoff S., Jürgens C., Bruck H., Ritz E., Philipp T., Mitchell A. for the SPP301 (Avosentan) Endothelin Antagonist Evaluation in Diabetic Nephropathy Study Investigators. Avosentan Reduces Albumin Excretion in Diabetics with Macroalbuminuria // J. Am. Soc. Nephrol. 2009 [Epub ahead of print].
58. Werner C., Baumhäkel M., Teo K.K., Schmieder R., Mann J., Unger T., Yusuf S., Böhm M. RAS blockade with ARB and ACE inhibitors: current perspective on rationale and patient selection // Clin. Res. Cardiol. 2008; 97(7): 418-431.
59. Whalen K.L., Stewart R.D. Pharmacologic management of hypertension in patients with diabetes // Am. Fam. Physician. 2008; 78(11): 1277-1282.
60. Whaley-Connell A., Pavey B.S., Chaudhary K., Saab G., Sowers J.R. Renin-angiotensin-aldosterone system intervention in the cardiometabolic syndrome and cardio-renal protection // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2007; 1(1): 27-35.
61. Wong N., Wang S.S., Lamoureux E., Wong T.Y., Tikellis G., Harper A., Wang J.J. Blood pressure control and awareness among patients with diabetes and hypertension attending a tertiary ophthalmic clinic // Diabet. Med. 2009; 26(1): 34-39.
62. Yamagishi S., Matsui T., Nakamura K. Blockade of the advanced glycation end products (AGEs) and their receptor (RAGE) system is a possible mechanism for sustained beneficial effects of multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes // Med. Hypotheses. 2008; 71(5): 749-751.

Similar articles


Back to issue