Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 3(11) 2010

Back to issue

Фармакологические и терапевтические аспекты применения амлодипина

Authors: Савустьяненко А.В., к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Амлодипин относится к блокаторам кальциевых каналов 3-го поколения длительного действия (24 ч). Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что для амлодипина характерен также ряд дополнительных фармакологических эффектов: он усиливает образование эндотелиального релаксирующего фактора (NO), обладает антиатерогенным действием (тормозит перекисное окисление липидов, адгезию модифицированных липопротеинов и пролиферацию гладкомышечных клеток). В исследованиях ALLHAT, CAPE, PREVENT, CAPARES были убедительно продемонстрированы антигипертензивные и антиангинальные свойства амлодипина. Важно, что амлодипин более эффективно предотвращает развитие инсультов и инфарктов по сравнению с другими антигипертензивными средствами.


Keywords

Амлодипин, атеросклероз, перекисное окисление липидов, инсульт, инфаркт.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) являются важнейшей группой антигипертензивных средств, используемых также для лечения ряда других заболеваний (стабильная стенокардия, стенокардия Принцметала и т.д.) [1]. Известно не менее 5 классов БКК, важнейшее значение из которых имеют производные 1,4­дигидропиридина, представленные 3 поколениями [2]. К первому поколению производных 1,4­дигидропиридина относят нифедипин. Данный препарат характеризуется относительно быстрым началом действия (20–30 мин при пероральном приеме), кратковременностью действия (4–6 ч при пероральном приеме), рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) [3]. При создании производных 1,4­дигидропиридина второго (пролонгированные формы нифедипина, нимодипин) и третьего поколения (амлодипин, лацидипин, лерканидипин) усилия исследователей были направлены на увеличение длительности действия препаратов и нивелирование их влияний на ЧСС [4].

Амлодипин представляет собой рацемическую смесь правовращающего (R+) и левовращающего (S–) энантиомеров, обладает амфифильными (гидрофильными и липофильными) свойствами. Амлодипин назначают внутрь, действие развивается медленно (через 2–4 ч), но продолжается долго (24 ч), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки, обычно в дозе 5–10 мг. Препарат не оказывает влияния на ЧСС [5].

Терапевтическая эффективность амлодипина была подтверждена в ряде крупных клинических исследований. Так, в исследовании ALLHAT [6] («Роль антигипертензивной и гиполипидемической терапии в предупреждении сердечных приступов») было показано, что в течение 5 лет лечения амлодипин в дозе 2,5–10 мг/день снижал систолическое давление с 146,2 ± 15,7 мм рт.ст. до 134,7 ± 14,9 мм рт.ст., диастолическое давление — с 83,9 ± 10,2 мм рт.ст. до 74,6 ± 9,9 мм рт.ст. При этом целевой уровень артериального давления (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 66,3 % больных. Частота достижения первичной конечной точки исследования (фатальная ИБС или нефатальный инфаркт миокарда) в течение 6 лет лечения составила 11,3 %.

В исследовании CAPE [7] («Циркадианная антиишемическая программа в Европе») было показано, что амлодипин в дозе 5, а затем 10 мг/день достоверно снижал частоту депрессии сегмента ST (амлодипин на 60 %, плацебо на 44 %; p = 0,025), частоту приступов стенокардии (на 70 и 44 % соответственно; p = 0,0001) и необходимость в приеме нитроглицерина (на 67 и 22 % соответственно; р = 0,0006). В исследовании PREVENT («Проспективное рандомизированное исследование сосудистых эффектов норваска») [8] было обнаружено, что амлодипин в дозе 5–10 мг/день, принимаемый в течение 3 лет, приводил к замедлению прогрессирования атеросклероза (толщина комплекса интима­медиа в группе с амлодипином снижалась на 0,0126 мм, в группе с плацебо увеличивалась на 0,033 мм; р = 0,007) и снижению частоты приступов нестабильной стенокардии (отношение рисков 0,67; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,48–0,93) и необходимости коронарной реваскуляризации (отношение рисков 0,57; 95% ДИ 0,41–0,81). В исследовании CAPARES [9] («Исследование амлодипина в предотвращении рестеноза после коронарной ангиопластики») было продемонстрировано, что назначение амлодипина в дозе 10 мг/день в течение 4 месяцев после чрескожной коронарной ангиопластики снижало вероятность повторного выполнения данного оперативного вмешательства (отношение рисков 0,45; 95% ДИ 0,22–0,91).

С учетом большой клинической значимости амлодипина ежегодно проводятся сотни исследований, направленных на уточнение механизмов действия данного препарата и оценку его эффективности по сравнению с другими антигипертензивными средствами. Цель настоящего обзора сводилась к тому, чтобы коротко отразить текущее состояние данного вопроса.

Фармакологические эффекты амлодипина

Блокада Ca2+­каналов L­типа

Известно, что вазоспазм, сопровождающий артериальную гипертензию, во многом становится возможным из­за накопления в цитоплазме гладкомышечных клеток избыточного количества ионов Ca2+ и, как следствие, облегчения актомиозинового взаимодействия [10].

Амлодипин, как и все производные дигидропиридина, прямо связывается с потенциалзависимыми Ca2+­каналами L­типа, находящимися в неактивном состоянии, и стабилизирует неактивную конформацию канала. Так как деполяризация в гладкомышечных клетках артерий длится дольше, чем деполяризация кардиомиоцитов, то именно в гладкомышечных клетках находится большое количество неактивных потенциалзависимых Ca2+­каналов L­типа. Это одна из причин, по которой амлодипин в большей степени блокирует Ca2+­каналы артерий и практически не влияет на Ca2+­каналы сердца. Значительно большее значение для селективности амлодипина имеет тот факт, что во время синтеза потенциалзависимых Ca2+­каналов L­типа его альфа­1 субъединица (формирует канал для прохождения ионов Ca2+ и место связывания для БКК) подвергается альтернативному сплайсингу, в результате чего в сосудах и сердце оказываются разные подтипы данных каналов. Амлодипин имеет высокую аффинность к связыванию с Ca2+­каналами артерий и значительно меньшую — к Ca2+­каналам сердца [11].

Таким образом, амлодипин избирательно блокирует потенциалзависимые Ca2+­каналы L­типа в гладкомышечных клетках артерий, что приводит к уменьшению поступления ионов Ca2+ внутрь гладкомышечных клеток и расширению артерий. При этом препарат не оказывает влияния на сердце. Это отличает амлодипин, например, от верапамила (БКК, производное дифенилалкиламина), который способен блокировать потенциалзависимые Ca2+­каналы L­типа как в артериях, так и в сердце, проявляя, помимо вазодилатирующего, отрицательное хронотропное (уменьшение ЧСС) и отрицательное инотропное (уменьшение силы сердечных сокращений) действие [12].

Способность амлодипина расширять периферические артерии находит применение при лечении гипертонической болезни. Кроме того, расширение периферических артерий приводит к уменьшению постнагрузки на сердце, что в сочетании с коронарорасширяющим действием позволяет использовать амлодипин для лечения стенокардии (особенно стенокардии Принцметала) [13].

Усиление образования оксида азота (NO)

Снижение выработки эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота) является одной из патогенетических составляющих при развитии эссенциальной гипертензии, ишемической болезни сердца и атеросклероза. Дефицит NO сопряжен с более выраженной вазоконстрикцией и большим сужением просвета сосуда при формировании в нем атеросклеротической бляшки [14].

Тот факт, что действие амлодипина как­то связано с увеличением продукции NO, стал ясен после проведения следующего эксперимента [15]. Здоровым собакам вводили амлодипин и регистрировали объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК). Ее прирост по сравнению с исходным уровнем составил +196 ± 40 мл/мин. Затем условия эксперимента были изменены: амлодипин вводили одновременно с Nw­нитро­L­аргинином (нарушает продукцию NO). В этих условиях прирост ОСКК был меньше и составил +121 ± 26 мл/мин. Авторы исследования сделали вывод о том, что амлодипин независимо от способности блокировать Ca2+­каналы способен также увеличивать продукцию NO.

Механизмы, с помощью которых амлодипин увеличивает синтез NO, продолжают уточняться. Однако уже сегодня можно наметить общую схему этого процесса (рис. 1). Как упоминалось выше, основной механизм действия амлодипина связывают с блокадой потенциалзависимых Ca2+­каналов L­типа, и таким действием обладает только S(–) энантиомер амлодипина. R(+) энантиомер амлодипина неспособен блокировать Ca2+­каналы, зато связывается с ангиотензиновыми рецепторами 2­го типа (АТ2) или другими структурно близкими к ним рецепторами, что приводит к образованию брадикинина. Брадикинин, в свою очередь, воздействует на В2­кининовые рецепторы, что приводит к активации эндотелиальной NO­синтазы и усилению продукции NO [16–19].

 

Антиатерогенное действие

Антиоксидантные свойства

Начало развития атеросклероза обычно связывают с повреждением эндотелия сосудов, вызванным перекисным окислением липидов. Окислительная модификация мембран эндотелиальных клеток приводит к формированию «места наименьшего сопротивления», куда устремляются липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Они также подвергаются окислительной модификации, в результате чего приобретают усиленную способность к агрегации. Подобные агрегаты легко фагоцитируются макрофагами, что приводит к формированию пенистых клеток — одного из наиболее характерных патоморфологических признаков развивающегося атеросклероза [21].

Антиоксидантные свойства амлодипина связаны с двумя механизмами. Во­первых, он является донатором протонов (1 молекула амлодипина ® 1 протон), которые выделяются в окружающие ткани и предотвращают окислительную модификацию мембран эндотелиальных клеток и ЛПНП, тем самым препятствуя развитию атеросклероза. Во­вторых, после ухода протона у амлодипина остается один неспаренный электрон, и можно было бы подумать, что теперь молекула препарата сама станет активным радикалом и будет способствовать перекисному окислению липидов. Однако это не происходит, поскольку неспаренный электрон стабилизируется в резонансных структурах дигидропиридинового кольца амлодипина [22].

Торможение агрегации ЛПНП за счет физико­химического взаимодействия

Выше мы говорили о том, что амлодипин обладает амфифильными (гидрофильными и липофильными) свойствами. Гидрофильность молекуле придает положительно заряженная аминогруппа, благодаря которой амлодипин связывается с отрицательно заряженными «головками» фосфолипидов клеточных мембран. В результате на поверхности клеточных мембран амлодипина оказывается примерно в 10 000 раз больше, чем в окружающей межклеточной жидкости. Амлодипин постепенно высвобождается из этого своеобразного депо, что способствует длительному времени действия препарата [23].

Выше мы также говорили о том, что для развития атеросклероза важна окислительная модификация ЛПНП. В этом состоянии ЛПНП приобретают отрицательный заряд, что также способствует агрегации модифицированных ЛПНП [24].

Положительно заряженные молекулы амлодипина электростатически взаимодействуют с отрицательно заряженными молекулами модифицированных ЛПНП, что препятствует их агрегации, а следовательно, и развитию атеросклероза [24].

Торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов

На более поздних стадиях атеросклероза особое значение приобретает способность гладкомышечных клеток сосудов к пролиферации и миграции в зону интимы. Здесь они синтезируют матрикс, который становится основой атеросклеротической бляшки [25].

Однако проведенные исследования свидетельствуют о том, что амлодипин тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. При этом он задействует несколько механизмов (рис. 2):

— самостоятельное значение имеет блокада потенциалзависимых Ca2+­каналов L­типа [26];

— снижение поступления ионов Ca2+ в клетку приводит к уменьшению количества Ca2+­АТФаз саркоплазматического ретикулума (SERCA) [27];

— активация синтеза NO и уменьшение количества модифицированных ЛПНП (см. выше);

— ингибирование матриксных металлопротеиназ и активация синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназ [28, 29].

Все четыре вышеперечисленных механизма в конечном счете приводят к ингибированию генов c­myc, c­fos и c­jun, активируемых различными факторами роста и отвечающих за рост и пролиферацию клеток. Вследствие этого пролиферация гладкомышечных клеток сосудов затормаживается, что препятствует развитию атеросклероза [30].

Терапевтическая эффективность амлодипина

В начале настоящего обзора мы перечислили результаты нескольких крупных исследований, которые подтверждают тот факт, что амлодипин может с эффективностью применяться для лечения эссенциальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Однако возникает вопрос о том, как действие амлодипина соотносится с эффектами других антигипертензивных средств.

В связи с этим представляет интерес метаанализ, выполненный J.­G. Wang и соавт. [31]. Цель работы сводилась к тому, чтобы сравнить эффективность амлодипина и других антигипертензивных средств в отношении предотвращения развития основных неблагоприятных исходов сердечно­сосудистых заболеваний — инсультов и инфаркта миокарда.

В общей сложности в анализ было включено 12 исследований, 94 338 пациентов. Среди исследований были: ALLHAT, ASCOT («Англо­скандинавское исследование сердечных осложнений»), CAMELOT («Сравнение амлодипина и эналаприла по способности ограничивать развитие тромбоза»), PREVENT, DETAIL («Применение телмисартана и эналаприла при диабете»), LIFE («Применение лозартана для снижения вероятности достижения конечных точек исследования»), MOSES («Заболеваемость и смертность после инсульта: эпросартан в сравнении с нифедипином для вторичной профилактики»), RENAAL («Снижение частоты достижения вторичных конечных точек исследования при инсулиннезависимом сахарном диабете с помощью антагониста ангиотензина II лозартана»), SCOPE («Исследование когнитивной сферы и прогноза у пожилых»), CASE­J («Оценка антигипертензивной эффективности кандесартана у японских пациентов»), IDNT («Применение ирбесартана при диабетической нефропатии»), VALUE («Эффективность длительной антигипертензивной терапии валсартаном»).

Статистическую обработку анализа выполнили в несколько этапов:

1. Оценили эффективность амлодипина по сравнению со всеми другими антигипертензивными средствами (диуретики, b­блокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов).

Было обнаружено, что амлодипин более эффективно защищал пациентов от развития инсультов (–19 %, p < 0,0001) и инфарктов миокарда (–7 %, p = 0,03) по сравнению с другими антигипертензивными средствами.

2. Оценили эффективность амлодипина отдельно по сравнению с блокаторами ангиотензиновых рецепторов и отдельно по сравнению со всеми остальными антигипертензивными средствами (диуретики, b­блокаторы, ингибиторы АПФ).

Было обнаружено, что амлодипин более эффективно защищал пациентов от развития инсультов (–16 %, p = 0,02) и инфарктов миокарда (–17 %, p = 0,01) по сравнению с блокаторами ангиотензиновых рецепторов.

Обнаружено, что амлодипин более эффективно защищал пациентов от развития инсультов (–21 %, p = 0,02), но не от развития инфарктов миокарда (р = 0,29) по сравнению с другими антигипертензивными средствами.

Выводы

1. Амлодипин является блокатором кальциевых каналов 3­го поколения. Кроме того, он проявляет ряд дополнительных фармакологических эффектов: усиливает образование эндотелиального релаксирующего фактора (NO), обладает антиатерогенным действием.

2. Во многих крупных исследованиях было показано, что амлодипин может использоваться как эффективное антигипертензивное и антиангинальное средство.

3. По сравнению с другими антигипертензивными средствами амлодипин более эффективно защищает пациентов от развития инсультов и инфарктов.


Bibliography

1. Bangalore S., Messerli F.H. A review of stroke in patients with hypertension and coronary artery disease: Focus on calcium channel blockers // Int. J. Clin. Pract. — 2006. — V. 60, № 10. — P. 1281-1286. 
2. Sica D.A. Pharmacotherapy review: calcium channel blo­ckers // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2006. — V. 8, № 1. — P. 53-56.
3. Revutskiĭ E.L., Konopleva L.F., Shevchuk S.G. Nifedipine in the treatment of diseases of the circulatory organs (a review of the literature) // Vrach. Delo. — 1989. — № 11. — P. 62-67.
4. Nayler W.G. Review of preclinical data of calcium channel blockers and atherosclerosis // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — V. 33 (Suppl. 2). — P. S7-S11.
5. Murdoch D., Heel R.C. Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease // Drugs. — 1991. — V. 41, № 3. — P. 478-505.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — V. 288. — P. 2981-2997.
7. Deanfield J.E., Detry J.-M.R.G., Lichtlen P.R. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind circadian anti-ischemia program in Europe (CAPE Trial) // J. Am. Coll. Cardiol. — 1994. — V. 24. — P. 1460-1467. 
8. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. — 2000. — V. 102. — P. 1503-1510.
9. Jorgensen B., Simonsen S., Endresen K. et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the coronary angioplasty amlodipine restenosis study (CAPARES) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — V. 35. — P. 592-599. 
10. Sudhakar K., Sujatha M., Ramesh Babu S. et. al. Serum calcium levels in patients with essential hypertension and their first degree relatives // Indian Journal of Clinical Biochemistry. — 2004. — V. 19, № 1. — P. 21-23.
11. http://pathman.smpdb.ca
12. McDonagh M.S., Eden K.B., Peterson K. Drug Class Review on Calcium Channel Blockers: Final Report [Internet]. — Portland (OR), 2005. — Oregon Health & Science University.
13. Thacker H.P. S-amlodipine — the 2007 clinical review // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — V. 105, № 4. — P. 180-182, 184, 186 passim.
14. Tsutsui M., Shimokawa H., Otsuji Y. et al. Nitric oxide synthases and cardiovascular diseases: insights from genetically modified mice // Circ. J. — 2009. — V. 73, № 6. — P. 986-993. 
15. Champagne S., Hittinger L., Héloire F. et al. Reduced coronary vasodilator responses to amlodipine in pacing induced heart failure in conscious dogs: role of nitric oxide // Br. J. Pharmacol. — 2002. — V. 136. — P. 264-270.
16. Zhang X-P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2002. — V. 39. — P. 208-214.
17. Zhang X-P., Mital S., Hintze T.H. Angiotensin AT2 and AT4 receptor blockade prevents amlodipine and its R+ enantiomer stimulated endothelial nitric oxide production // Circulation. — 2001. — V. 104 (suppl. II). — P. 25-33.
18. Zhang X., Recchia F., Bernstein R. et al. Kinin-mediated coronary nitric oxide production contributes to the therapeutic action of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase inhibitors and amlodipine in the treatment of heart failure // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — V. 288. — P. 742-751.
19. Kobayashi N., Yanaka H., Tojo A. et al.Effects of amlodipine on nitric oxide synthase mRNA expression and coronary microcirculation in prolonged nitric oxide blockade-induced hypertensive rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — V. 34. — P. 173-181.
20. Mason R.P., Marche P., Hintze T.H. Novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary actions of amlodipine // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — V. 23, № 12. — P. 2155-2163. 
21. Steinberg D. Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis // Circulation. — 1997. — V. 95, № 4. — P. 1062-1071.
22. Mason R.P., Walter M.F., Trumbore M.W. et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine // J. Mol. Cell Cardiol. — 1999. — V. 31, № 1. — P. 275-281.
23. Mason R.P., Campbell S.F., Wang S-D., Herbette L.G. Comparison of location and binding for the positively charged 1,4-dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine with uncharged drugs of this class in cardiac membranes // Mol. Pharmacol. — 1989. — V. 36. — P. 634-640.
24. Phillips J.E., Preston Mason R. Inhibition of oxidized LDL aggregation with the calcium channel blocker amlodipine: role of electrostatic interactions // Atherosclerosis. — 2003. — V. 168, № 2. — P. 239-244.
25. Stintzing S., Ocker M., Hartner A. et al. Differentiation patterning of vascular smooth muscle cells (VSMC) in atherosclerosis // Virchows Arch. — 2009. — V. 455, № 2. — P. 171-185. 
26. Stepien O., Zhang Y., Zhu D., Marche P.Dual mechanism of action of amlodipine in human vascular smooth muscle cells // J. Hypertens. — 2002. — V. 20, № 1. — P. 95-102.
27. Magnier-Gaubil C., Herbert J.M., Quarck R. et al. Smooth muscle cell cycle and proliferation. Relationship between calcium influx and sarco-endoplasmic reticulum Ca2+ATPase regulation // J. Biol. Chem. — 1996. — V. 271, № 44. — P. 27788-27794.
28. Roth M., Eickelberg O., Kohler E. et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — V. 93, № 11. — P. 5478-5482.
29. Furman C., Luo Z., Walsh K. et al. Systemic tissue inhibitor of metalloproteinase-1 gene delivery reduces neointimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery // FEBS Lett. — 2002. — V. 531, № 2. — P. 122-126.
30. Ko Y., Totzke G., Graack G.H. et al. Action of dihydropyridine calcium antagonists on early growth response gene expression and cell growth in vascular smooth muscle cells // J. Hypertens. — 1993. — V. 11, № 11. — P. 1171-1178.
31. Wang J.G., Li Y., Franklin S.S., Safar M. Prevention of stroke and myocardial infarction by amlodipine and Angiotensin receptor blockers: a quantitative overview // Hypertension. — 2007. — V. 50, № 1. — P. 181-188. 


Back to issue