Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 3 (24) 2010

Back to issue

Молекулярно-генетические механизмы развития и современные методы лечения легочной артериальной гипертензии у детей 2. Молекулярные медиаторы развития легочной артериальной гипертензии

Authors: Волосовец А.П., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев; Абатуров А.Е., Петренко Л.Л., Кривуша Е.Л., Днепропетровская государственная медицинская академия

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

В статье рассмотрены современные представления о патогенетических молекулярных механизмах развития легочной артериальной гипертензии, в основе которых лежат наследственно обусловленные или приобретенные нарушения функционирования генов, участвующих в поддержании сосудистого тонуса, ангиогенезе, формировании экстрацеллюлярного матрикса. Рассмотренные патогенетические механизмы формирования легочной артериальной гипертензии позволяют отнести ее в группу ангиопролиферативных болезней, требующих разработки новых целевых лекарственных средств, способствующих восстановлению микроциркуляторного кровотока в легочной ткани и направленных не только на вазодилатацию, но и на ингибицию пролиферации.


Keywords

Легочная артериальная гипертензия, молекулярно-генетические механизмы, дети.

Сокращения: АКМ — активные кислородсодержащие метаболиты, АМФ — аденозинмонофосфат, ГМФ — гуанозинмонофосфат, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ, СЛАГ — семейная ЛАГ, 5HTR — серотониновый рецептор, Angt — ангиотензин, ANP — предсердный натрийуретический пептид, ArgRS — аргинин-тРНК синтаза, BMP — костные морфогенетические белки, BMPR2 — рецептор II типа костного морфогенетического белка, CD36 — рецептор тромбоспондина, cIAP-1 — baculoviral IAP repeat-containing protein 1, COX — циклооксигеназа, DAG — диацилглицерол, EDCF — эндотелиновый контрактильный фактор, EDHF — эндотелиновый фактор гиперполяризации, EDNR — эндотелиновый рецептор, ET — эндотелин, FGF2 — фактор роста фибробластов 2, Flt-1 — fms-связанная тирозинкиназа 1, H 2 O 2  — перекись водорода, HIF — индуцибельный гипоксией фактор, ICAM-1/CD54 — межклеточная адгезивная молекула 1, ICAM-2/CD102 — межклеточная адгезивная молекула 2, IFN — интерферон, IP-10/CXCL10 — интерферон- g -индуцируемый протеин 10 kDa, KDR — kinase insert domain receptor, MIP-1 a /CCL3 — макрофагальный воспалительный протеин 1 a , MIP-1 b /CCL4 — макрофагальный воспалительный протеин-1 b , MIG/CXCL9 — монокин, индуцирующий g -интерферон, MLCK — киназа легких цепей миозина, MMP — матриксная металлопротеиназа, NF-1 — нуклеарный фактор 1, NFAT — нуклеарный фактор активации Т-лимфоцитов, NF-IL6 — нуклеарный фактор IL6, NF- k В — нуклеарный фактор k В, NO — монооксид азота, NOS — нитрооксидсинтаза, PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена 1, PlGF — фактор роста плаценты, PDGF — тромбоцитарный фактор роста, PECAM-1/CD31 — platelet endothelial cell adhesion molecule-1, PGI 2  — простациклин, PGIS — простациклинсинтаза, PKC — протеинкиназа C, PL A  — фосфолипаза A, PL C  — фосфолипаза С, PL D  — фосфолипаза D, PPAR — активируемые пероксисомальным пролифератором (мероксизонпролифератор-активированные) рецепторы, PpET — препроэндотелин, РrоЕТ-1 — проэндотелин-1, PSGL-1 — Р-селектиновый гликопротеинный лиганд 1, RANTES/CCL5 — регулятор активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции, SERT — серотониновый транспортер, TGF- b  — трансформирующий фактор роста b , TIMP-1 — тканевый ингибитор металлопротеиназ, Tph1 — триптофангидроксилаза 1, TX A2  — тромбоксан A2, TXAS — тромбоксансинтаза, VCAM-1 — адгезивная молекула 1 сосудистого эндотелия, VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста, VEGFR-2 — рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста, VE-кадгерин — эндотелиальный кадгерин, VIP — вазоактивный интестинальный пептид, vWF — фактор Виллебранда.

Молекулярные компоненты патогенеза ЛАГ

Развитие ЛАГ сопровождается значительными изменениями экспрессии множества генов. Исследование экспрессии 6800 генов легочной ткани показало, что у больных с ИЛАГ и СЛАГ наблюдается усиление экспрессии 133 и ингибиция экспрессии 174 генов [81].

Основные молекулярные структуры, определяющие развитие ЛАГ, представлены в табл. 1.

Характерно, что изменение экспрессии некоторых генов — некдин-связанного протеина, индуцибельного гена B 94 протеина тумор-некротизирующего фактора, ДНК последовательности клона 322 B 1 хромосомы 22 q 11–12, метиониновой аминопептидазы, CO-029 опухоль-ассоциированного антигена, триггера 1 транспортабельного элемента, кавеолина, субъединицы репликационного протеина A 70 kDa, ArgRS, P311 HUM (3.1), аполипопротеина E, ингибитора моноцитарно-нейтрофильной эластазы, гена тромбомодулина, BMP3b, кальциневрина A2, p126 (ST5), фактора транскрипции цинкового пальца hEZF (EZF) — наблюдается при любых формах ЛАГ. Но изменения экспрессии генов рецептора III TGF- b , BMP2, митогенактивируемой протеинкиназы киназы 5 (MAPKK5), RACK 1, аполипопротеина C - III , ламининового рецептора 1 характерны исключительно для пациентов с ИЛАГ (табл. 2) [81].

Эндотелий-ассоциированные медиаторы, участвующие в развитии ЛАГ

Эндотелиоциты принимают непосредственное участие в регуляции тонуса и роста сосудов, артериального давления, обеспечении оптимального уровня свертываемости крови, проницаемости стенок сосудов, защиты организма от инфекционных агентов, продуцируя в определенных условиях множество таких биологически активных веществ, как вазоконстрикторы (Ang t II, простагландин Н 2 , TX A2 , супероксидный анион, EDCF , ET ), вазодилататоры (аденозин, NO , H 2 O 2 , PGI 2 , EDHF, С-натрийуретический пептид) факторы коагуляции (Ang t -IV, PAI-1, тромбоцитактивирующий фактор, PDGF, тромбопластин, vWF, ET -1), антитромботические факторы (антитромбин, гепарин, NO , PGI 2 , тканевый активатор плазминогена, тромбомодулин), продукты экстрацеллюлярного матрикса (ламинин, коллаген, протеогликаны, протеазы, фибронектин), факторы, обеспечивающие защиту организма (хемокины, адгезивные молекулы, интерфероны, провоспалительные цитокины), факторы роста (инсулиноподобные факторы роста, FGF2, TGF , VEGF) [79, 101, 218, 219].

В условиях физиологической нормы экспрессия генов эндотелиоцитов достаточно стабильная. Внешние или внутренние причинно-значимые разрешающие факторы, изменяющие условия функционирования или повреждающие эндотелий легочных сосудов, обусловливают изменение спектра биологически активных веществ, продуцируемых эндотелиоцитами. Активация эндотелиоцитов может быть связана с влиянием гипоксии, гемодинамических факторов, патоген-ассоциированных молекулярных структур (РАМР) инфекционных агентов, провоспалительных цитокинов (IL-1 b , TNF- a , IFN- g ) и др. Активация эндотелиоцитов обусловливает вазоконстрикцию, повышение коагуляционного потенциала крови, пролиферацию эндотелиоцитов [23, 57, 80, 147, 216].

Монооксид азота

Монооксид азота, продуцируемый эндотелиоцитами, выполняет определенную роль в регуляции тонуса легочных сосудов. Эндотелиальная NOS ( eNOS ), катализируя конверсию L -аргинина в цитруллин, производит NO , который активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках, вызывая их релаксацию [23, 144]. При ЛАГ наблюдается снижение уровня NO в стенках легочных артерий, несмотря на то что экспрессия eNOS может быть даже повышенной. Считают, что внутриклеточно произведенный NO не высвобождается из клетки во внеклеточное пространство, а захватывается аппаратом Гольджи [180].

Нарушение баланса продукции простаноидов

Простаноиды — простагландины ( PGE 2 , PGI 2 , PGD 2 , PGF 2 a ) и тромбоксаны являются дериватами арахидоновой кислоты и оказывают свое действие, связываясь со специфическими G -протеиновыми рецепторами [8].

Простаноиды активно участвуют в регуляции апоптоза, миграции клеток и модуляции синтеза разнообразных молекул эндотелиоцитами (табл. 3).

Развитие ЛАГ сопровождается нарушением баланса продукции различных простаноидов за счет снижения синтеза вазодилататора и ингибитора пролиферации гладкомышечных клеток PGI 2 , при усилении продукции вазоконстриктора и индуктора пролиферации гладкомышечных клеток TX A 2 [163].

Эндотелиоциты отличаются высоким уровнем содержания COX -1 и PGIS, а тромбоциты — COX -1 и TXAS, в связи с чем при активации PL A 2 преобладающим метаболитом арахидоновой кислоты у эндотелиоцитов является PGI 2 , а у тромбоцитов — TX A 2 [169]. Активация эндотелиоцитов сопровождается ингибицией продукции PGI 2 и увеличением продукции TX A 2 [8].

PGI 2 , образующийся из простагландина H 2 под действием PGIS, является одним из важнейших эндогенных вазодилататоров, действие которого связано с его способностью стимулировать образование цАМФ. PGI 2 также ингибирует агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [160, 208, 209]. PGI 2 вызывает физиологические эффекты, взаимодействуя с двумя видами G-протеиновых рецепторов — мембранными рецепторами PGI 2 (IP), которые активируют аденилатциклазу, и внутриклеточными рецепторами PPAR b / d , ингибирующими пролиферацию клеток [97, 142, 170]. У больных с ЛАГ наблюдается дефицитарная экспрессия рецепторов PGI 2 и ингибиция активности PGIS в эндотелиоцитах мелких и средних легочных артерий [177].

При ЛАГ наблюдается не только усиленная продукция как эндотелиоцитами, так и тромбоцитами одного из самых мощных вазоконстрикторов — TX A 2 , но и увеличение экспрессии его рецепторов (TP) на эндотелиоцитах, тромбоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и клетках правого желудочка сердца [56, 181].

Эндотелин-1

В настоящее время показано, что легочная гипертензия ассоциирована с высокой продукцией ET-1 эндотелиоцитами легочных сосудов [21, 64]. Эндотелиальный фактор констрикции, выделенный M. Yanagisawa и соавт. [3] в 1980 году, был идентифицирован в 1988 году и получил название эндотелина. В настоящее время эндотелиновое семейство, принадлежащее к суперсемейству неприлизина, представлено 4 гомологичными по химической структуре эндотелинами — ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3 и ЕТ-4. Молекулы всех ET состоят из 21 аминокислотного остатка. Однако, несмотря на высокую гомологичность, гены различных ET расположены на разных хромосомах: ген ЕТ-1 расположен на хромосоме 6 (6p24.1), ген ЕТ-2 — на хромосоме 1, а ген ЕТ-3 — на хромосоме 20 (20q13.2–q13.3) [47, 110]. В ткани легкого самые высокие концентрации характерны для ЕТ-1. Факторами, стимулирующими продукцию ЕТ-1, являются: 1) механическая стимуляция эндотелия; 2) гипокапния; 3) влияние биологически вазоактивных веществ (тромбина, ионов Ca 2+ , адреналина, Ang t II, вазопрессина, допамина, эритропоэтина); цитокинов (TNF- a , IL-l, IL-l b , IL-6); факторов роста (TGF- b , FGF2, инсулиноподобных факторов роста); липидов (липопротеидов низкой и высокой плотности). Субстанциями, ингибирующими синтез ET, являются NO , цГМФ, ANP, PGI 2 , брадикинин [85, 174, 187]. Продуценты ЕТ-1 — эндотелиоциты, эпителиоциты, гладкомышечные клетки, тканевые макрофаги, кардиомиоциты, нейроны [174]. Под воздействием индукторов эндотелиногенеза в клетках первоначально синтезируется PpET, продукция которого регулируется факторами транскрипции — АР-1 (c-fos и c-jun), NF-1, GATA-2. PpET состоит из 203 аминокислотных остатков. В цитоплазме клетки PpET расщепляется специфическими эндопептидазами с образованием большого ЕТ-1 или РrоЕТ-1, состоящего из 38 аминокислотных остатков [119]. Расщепление эндотелинпревращающим ферментом молекулы РrоЕТ-1 в области Trp21 (Endothelin Converting Enzyme — ЕСЕ) Val22 [179] ведет к образованию ЕТ-1 [53]. В эндотелиоцитах ЕТ-1 сохраняется в удлиненных везикулах, известных как тельца Weilbel-Palade [215]. Концентрация ЕТ-1 в плазме крови здоровых людей составляет 0,7–5 пг в 1 мл. Элиминация ЕТ-1 из плазмы крови преимущественно осуществляется легкими, время полураспада ЕТ-1 составляет приблизительно 7 минут [154, 175].

Эндотелины взаимодействуют с тремя типами эндотелиновых рецепторов — EDNR A , EDNR В , EDNR С . Рецепторы EDNR A связывают преимущественно ЕТ-1, а EDNR В  — ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3, EDNR С  — ЕТ-3. EDNR A расположены в основном на гладкомышечных клетках сосудов, опосредуя вазоконстрикторный эффект ЕТ-1, и на гладкомышечных клетках респираторного тракта, кардиомиоцитах, гепатоцитах, нейронах, остеобластах, меланоцитах, адипоцитах и разнообразных клетках репродуктивной системы. EDNR В расположены на эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках некоторых сосудов (аорты, брыжеечных артерий, коронарных артерий, вен), гепатоцитах, нейронах, нейроглиях, остеобластах [48, 101, 110, 119]. Гены данных рецепторов расположены на хромосомах 4 (4q31.23) и 13 (13q22) соответственно [110]. Экспрессия EDNR В максимально выражена на цитоплазматической мембране эндотелиальных клеток. EDNR В представлены двумя изоформами — EDNR В1 , участвующими в эндотелийзависимой вазодилатации, и EDNR В2 , обусловливающими вазоконстрикторный эффект (табл. 4) [63, 219].

ЕТ-1 также вызывает и бронхоконстрикцию, способствует развитию воспаления, усиливая хемотаксис, адгезию и активацию нейтрофилов. При легочной гипертензии снижается способность легких утилизировать ЕТ-1, что приводит к повышению его уровня в циркулирующей крови. ЕТ-1, активируя EDNR A , через G q/11 -белок индуцирует внутриклеточные фосфолипазы (PL Cβ , PL D , PL А2 ) и через G i -протеин ингибирует аденилатциклазу [62, 165]. Повышение активности PL C β приводит к образованию инозитол-1,3,5-трифосфата ( IP 3, IP 4) и DAG . IP 3, IP 4 увеличивают активность мембранных низковольтажных Са 2+ -каналов ( VOC ), способствуют высвобождению ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума, обеспечивая повышение внутриклеточной концентрации Са 2+ , что приводит к сокращению миозина [60]. DAG активирует PKC , которая фосфорилирует киназу легких цепей миозина ( MLCK ), обусловливая сокращение миозина [101]. Однако ЕТ-1, активируя EDNR B 1 , индуцирует внутриклеточные сигнальные пути, которые обусловливают продукцию и вазодилатирующих факторов — NO , PGI 2 , EDHF [101]. У больных с ЛАГ гиперпродукция ЕТ-1 сопровождается резким уменьшением синтеза PGI 2 , NO и VIP [98, 100]. ЕТ-1 увеличивает экспрессию HIF -1 a , который активирует синтез VEGF [59]. Повышение активности PLА 2 усиливает метаболизм арахидоновой кислоты. Повышение уровня внутриклеточной концентрации Са 2+ приводит к активации COX-1, индуцируя продукцию EDCF [56, 217]. ЕТ-1 способствует активации фактора транскрипции NFAT , который, в свою очередь, индуцирует экспрессию антиапоптотического протеина Bcl -2, ингибирующего апоптоз эндотелиоцитов [207].

Серотонин

Развитие ЛАГ сопровождается повышением уровня концентрации серотонина (5-гидрокситриптамин — 5HT), который играет важнейшую роль в патогенезе данного заболевания [187]. Показано, что ЛАГ сопровождается усилением экспрессии в эндотелиоцитах гидроксилазы Tph1, которая участвует в синтезе серотонина из триптофана [120, 121]. Серотонин оказывает влияние на клетку, взаимодействуя с мембранными рецепторами 5HTR или попадая во внутриклеточное пространство при помощи SERT. В настоящее время показано, что в развитии легочной гипертензии из 14 идентифицированных 5HTR принимают участие 5HTR 1B , 5HTR 2A и 5HTR2B [120]. У пациентов с ИЛАГ наблюдается высокая частота встречаемости L-типа полиморфизма промотора гена SLC6A4 SERT (65–75 %), который сопровождается высокой экспрессией SERT в тромбоцитах и клетках гладких мышц легочных артерий. Предполагают, что LL-SERT генотип связан с ранней манифестацией легочной гипертензии [49, 189, 190–192]. Ген SLC6A4 расположен на длинном плече хромосомы 17 (17q11.1–q12) [120]. SERT сигналы ведут к серотонинзависимому ремоделированию сосудов и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток [188]. Препараты, подавляющие аппетит, синтезированные на основе фумарата, вызвали в 60-х годах прошлого века в Швейцарии резкое увеличение количества больных с ЛАГ [89]. В последующем было установлено, что производные фенфлурамина являются лигандами SERT [173]. Так, активация SERT сопровождается генерацией АКМ, которые фосфорилируют p42/44, ERK1/2 MAP киназы. Активация рецепторов 5-HT1B/D приводит к индукции Rho-киназы, без активации которой не происходит серотонин-индуцированная пролиферация гладкомышечных клеток. Активность Rho-киназы обусловливает констрикцию легочных сосудов, а также транслокацию в ядро клетки ERK, фосфориляцию фактора транскрипции GATA4, что индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток (рис. 1) [40, 133]. Серотонин ингибирует ВМР сигнальный путь Smad и экспрессию ВМР-индуцибельных генов [187]. Также серотонин ингибирует вольтаж-зависимые калиевые каналы Kv1.5, что приводит к активации Ca 2+ -каналов L-типа и повышению уровня внутриклеточной концентрации ионов Ca 2+ , обусловливая сокращение гладкомышечных клеток стенок легочных сосудов [120]. Серотонин стимулирует продукцию представителя семейства кальций-связывающих белков S100 протеина S100A4 (метастазина 1), который активирует MAPK ERK1/2 и фактор транскрипции GATA4, стимулируя миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [163].

Фактор Виллебранда, тромбомодулин, молекулы адгезии

Практически при всех формах ЛАГ у больных наблюдается высокая концентрация vWF в сочетании со снижением экспрессии мембранного рецептора тромбина тромбомодулина и увеличенная продукция Р-селектина (маркера эндотелиальной дисфункции) [6].

Фактор vWF, связывая гликопротеидный рецептор тромбоцитов Ib/IX с субэндотелиальным коллагеном, фиксирует тромбоциты в местах повреждения эндотелия. Повышенная продукция vWF увеличивает коагуляционный потенциал крови и коррелирует с возникновением преждевременной смерти. Дефицит экспрессии тромбомодулина сопровождается недостаточностью синтеза антикоагуляционного белка С [23, 107, 124, 214].

Индукция экспрессии Р-селектина, который в состоянии покоя, как и vWF, сохраняется в тельцах Weibel-Palade, на поверхности мембраны эндотелиоцитов в результате его взаимодействия с лейкоцитарным PSGL-1 обеспечивает роллинг моноцитов, нейтрофилов, эффекторных Т-лимфоцитов, В-клеток, натуральных киллеров [115].

При ЛАГ наблюдается усиление экспрессии эндотелиальных адгезивных молекул ICAM-1/CD54, VCAM-1, которые взаимодействуют с лейкоцитарными интегринами (ICAM-1 — с b 2-интегрином, VCAM-1 — с a 4 b 1-интегрином/VLA-4) (табл. 5). Усиление экспрессии эндотелиоцитами молекул адгезии способствует рекрутированию лейкоцитарных популяций, их трансмиграции и развитию воспалительного процесса [6, 77]. Также при ЛАГ увеличивается экспрессия представителя иммуноглобулинового суперсемейства — адгезивной молекулы PECAM -1/CD31 — трансмембранного гликопротеина, имеющего 6 экстрацеллюлярных иммуноглобулиноподобных доменов. PECAM -1 является механосенситивной молекулой, которая в ассоциации с VE-кадгерином и VEGFR-2 реагирует на изменения кровотока в сосудистом русле [78].

 

Факторы роста VEGF, FGF2 и PDGF

В состоянии «покоя» эндотелиоциты не секретируют VEGF, FGF2. Однако после индукции наблюдается активная продукция данных факторов роста клетками эндотелия. При ЛАГ характерен высокий уровень экспрессии VEGF и FGF 2 [23, 51, 58].

Семейство VEGF состоит из пяти представителей: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и PlGF. VEGF-А наиболее активно экспрессирован в области плексиформных поражений, сопровождающих тяжелое течение ЛАГ. VEGF — основной митоген, фактор выживания и дифференцировки эндотелиальных клеток, а FGF2, наряду с серотонином, является одним из ведущих индукторов пролиферации гладкомышечных клеток [70].

Взаимодействие VEGF с рецептором VEGFR -2 активирует PL C , преимущественно PL C g и PL C b 3 . Фосфолипаза PL C g принимает участие в тубулогенезе, дифференцировке и синтезе ДНК, а PL C b 3  — в реорганизации актина, миграции и пролиферации клетки [44]. Возбуждение VEGFR -2 также приводит к активации факторов транскрипции STAT 1 и STAT 3, усилению продукции PGI 2 и повышению экспрессии eNOS в эндотелиоцитах [43, 102, 223]. В свою очередь, STAT3 усиливает транскрипцию генов VEGF. Наличие при ЛАГ положительной обратной связи между процессами активации STAT3 и продукции VEGF обусловливает их пролонгированную гиперэкспрессию. Длительная активность STAT3 сопровождается постоянной продукцией антиапоптотических протеинов, в частности Bcl -2, что обусловливает формирование апоптозрезистентных и гиперпролиферирующих эндотелиоцитов, играющих определяющую роль в образовании плексиформных поражений с тонкостенными расширениями [102]. Активация VEGFR -2 также инактивирует каспазу-9 и Bad [223]. Возбуждение VEGFR -2, активируя компоненты сигнальных внутриклеточных путей p38 MAPK и паксиллина, обусловливает миграцию эндотелиальных клеток [36]. Миграция клеток в субэндотелиальное пространство приводит к формированию слоя клеток и появлению экстрацеллюлярного матрикса между эндотелием и внутренней эластической пластиной. Данное морфологическое образование является патогномоничным для ЛАГ и получило название неоинтима [140].

FGF2 — представитель большого семейства гепарин-связывающих факторов роста, который синтезируется как эндотелиоцитами, так и макрофагами и фибробластами. Данный фактор роста проявляет свое пролиферативное действие через активацию специфического рецептора FGFR гладкомышечных клеток, что приводит к индукции PKC и, как следствие, к синтезу противоапоптотических протеинов — сурвивина, XIAP и Bcl-XL [58]. FGF2 также играет ключевую роль в ангиогенезе [69].

Протеины семейства PDGF (PDGF-A, PDGF-A, PDGF-С, PDGF- D ) действуют как мощные митогены и хемоаттрактанты на гладкомышечные клетки легочных сосудов и являются факторами роста для фибробластов и глиальных клеток [10, 150, 156]. Индуцируют экспрессию PDGF TGF- b , эстроген IL-1, FGF2, TNF- a и липополисахарид. PDGF-B преимущественно экспрессирован эндотелиоцитами, мегакариоцитами и нейронами, PDGF-A и PDGF-C — эпителиоцитами, мышечными клетками, предшественниками нейронов, PDGF-A — фибробластами [10]. ЛАГ сопровождается повышенным уровнем продукции PDGF и экспрессии его рецепторов PDGFR- a , PDGFR- b . Рецепторы PDGFR активируют внутриклеточные сигнальные пути Ras-MAPK, PI3K и PL C , стимулируя перестройку актиновых нитей и мобилизацию ионов Ca 2+ [151]. Применение иматиниба — антагониста PDGFR подавляет процесс ремоделирования сосудистой стенки при ЛАГ [177].

Моноамины

При ЛАГ в ткани легкого характерно увеличение концентрации естественных моноаминов — диаминов (путресцина, кадаверина), олигоаминов (спермидина, спермина), которые способны усиливать процессы сосудистого ремоделирования [94, 202].

Значение медиатора неадренергической, нехолинергической системы — вазоактивного интестинального пептида в развитии ЛАГ

В настоящее время многочисленными исследованиями показано, что представитель суперсемейства секретинов вазоактивный интестинальный пептид, как медиатор неадренергической, нехолинергической системы, играет ключевую физиологическую роль в вазодилатации легочных сосудов, ингибиции процессов пролиферации гладкомышечных клеток. VIP нейтрализует вазоконстрикторное действие гипоксии, ET, лейкотриена D 4, амилоидного b -пептида [177, 220]. Показано, что TGF - b и цилиарный нейротрофический фактор, действуя синергично, индуцируют синтез VIP . Активированный изоформами TGF - b комплекс Smad2,3/Smad4, транслоцируясь в ядро клетки, способен взаимодействовать с двумя различными сайтами цитокин-реагирующего элемента CyRE промотора гена VIP , усиливая его транскрипцию [130, 177]. VIP и питуитарный пептид, взаимодействуя с G-рецепторами VPAC 1 и VPAC 2 , которые высоко экспрессируются клетками ткани легкого, активируют аденилатциклазу, что ведет к индукции образования цАМФ, продукции NO [87]. В дополнение к сосудистым эффектам VIP оказывает противовоспалительные эффекты: 1) модулирует пролиферацию и активацию T-клеток; 2) ингибирует факторы транскрипции NF- k B, NFAT ; 3) ингибирует синтез провоспалительных цитокинов (TNF- a , IL-6, IL-12, IL-18), хемокинов (RANTES); 4) усиливает продукцию противовоспалительного IL-10. Показано, что у больных с ЛАГ наблюдается снижение продукции VIP , а мутации в интронах 1, 2, 3 и 4 (g.448G>A g.501C>T g.764T>C g.2267A>T g.2390C>T g.3144T>C g.3912A>G g.4857A>G) гена VIP могут привести как к повышению давления в легочных сосудах, так и к облитерации сосудов [90, 221].

Эндотелиально-мезенхимальный клеточный переход

Под влиянием разрешающих патогенетически значимых медиаторов — TGF - b , FGF 2 происходит модуляция экспрессии генов некоторых эндотелиоцитов, которая постепенно изменяет их фенотип. Первоначально в эндотелиоцитах ингибируется синтез E -кадгерина, b -катенина, Tie -2, тирозинкиназный рецептор III типа/Flk-1, других эндотелий-специфических протеинов и активируется синтез экстрацеллюлярных матриксных металлопротеиназ, что приводит к потере контакта данных клеток с окружающими эндотелиоцитами и их миграции в субэндотелиальное пространство. Последующая активация экспрессии ассоциированных с транслокацией протеинов Notch1 или Notch4 обусловливает переход эндотелиоцита в фибробласт или в гладкомышечно-подобную клетку, экспрессирующую a -актин [14].

Заключение

Современные представления о молекулярных механизмах развития легочной артериальной гипертензии позволяют не только верифицировать данную патологию как заболевание, которое обусловлено мутациями или приобретенными нарушениями функционирования генов BMPR2, ALK-1, эндоглина, SERT, VIP , а также, возможно, и других генов, участвующих в поддержании сосудистого тонуса, ангиогенезе, формировании экстрацеллюлярного матрикса, но и отнести ЛАГ к группе ангиопролиферативных болезней. По всей вероятности, назрела необходимость смены стратегии лечения ЛАГ с парадигмы «вазодилатация» на «вазодилатация и ингибиция пролиферации». Разработка новых целевых лекарственных средств, которые будут ингибировать основные патогенетические молекулярные структуры, вызывающие вазоконстрикцию, пролиферацию, миграцию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, синтез белков экстрацеллюлярного матрикса, и которые будут способствовать восстановлению микроциркуляторного кровотока в легочной ткани, позволит надеяться, что в недалеком будущем медицина достигнет реальных успехов в лечении ЛАГ у детей, которые будут измеряться не пятилетней выживаемостью, а качеством жизни.


Bibliography

Список литературы находится в редакции


Back to issue