Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 4(12) 2010

Back to issue

Результаты открытого исследования по оценке антигиПЕРтензивной эффективноСти и ПЕреносимости Би-Престариума у пациентов с АГ, вновь диагностированной или не КонТролИроВАнной предыдущей терапией (Первичные результаты исследования ПЕРСПЕКТИВА)

Authors: Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д., Дзяк Г.В., Целуйко В.И., Багрий А.Э., Андриевская С.А., Иванив Ю.А., от имени участников исследования1

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Данная статья посвящена первичной оценке результатов украинского открытого исследования антигипертензивной эффективности и Переносимости Би-Престариума у пациентов с АГ, вновь диагностированной или не КонТролИроВАнной предыдущей терапией, — ПЕРСПЕКТИВА.

В исследование было включено 732 пациента с эссенциальной АГ в возрасте от 40 до 75 лет, которые ранее не принимали антигипертензивную терапию, с уровнем АД > 160/100 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст., или которые ранее принимали монотерапию (кроме периндоприла), с уровнем АД > 140/90 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст., или которые принимали два антигипертензивных препарата (исключая периндоприл). Если пациенты имели нелеченую АГ, то им назначался начально Би-Престариум 5/5 мг 1 таблетка в сутки. Если же пациент до этого принимал антигипертензивную терапию и уровень АД у него был ниже 180/110 мм рт.ст., то назначали Би-Престариум 10/5 мг 1 таблетка в сутки. Если же уровень АД у такого пациента превышал 180/110 мм рт.ст., то тогда назначался Би-Престариум 10/10 мг 1 таблетка в сутки. В дальнейшем на этапах 7, 15, 30 дней лечения лечащие врачи имели возможность сами решать, какую дозовую комбинацию Би-Престариума необходимо назначить.

Назначение Би-Престариума на протяжении 2 месяцев пациентам с нелеченой или плохо контролируемой преды­дущим лечением АГ приводило к достоверному снижению САД и ДАД на 38,8 и 20,5 мм рт.ст. соответственно и достижению у 70,9 % из них целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.). Кроме того, достоверно снижалась частота сердечных сокращений. Доля пациентов с тяжелой АГ, у которых удалось достигнуть целевого уровня АД на фоне терапии Би-Престариумом, составила 56 %, а степень снижения САД и ДАД у них — 48,2 и 25,3 мм рт.ст. Доля пациентов, у которых САД снизилось на ≥ 10 мм рт.ст., составила 98,3 %, ДАД снизилось на ≥ 5 мм рт.ст. — 96,4 %. Доля ответивших снижением САД на 20 мм рт.ст. и ДАД на 10 мм рт.ст. составила 89,6 %, что дополнительно говорит о высокой эффективности применяемой комбинации у широкого круга пациентов с впервые диагностированной или неконтролируемой предыдущей терапией АГ. Лечение Би-Престариумом сопровождалось достоверным увеличением приверженности пациентов к лечению: доля пациентов с высокой приверженностью увеличилась с 13,8 до 54,8 %. Терапия Би-Престариумом хорошо переносилась больными, приводя к развитию побочныx реакций лишь у 6 % пациентов. Наиболее часто регистрировались: покраснение лица — 1,2 %, сердцебиения — 1,1 %, периферическая отечность нижних конечностей — 1,0 %, сухой кашель — 0,5 %. Не отмечено серьезных побочных действий и побочных действий, требующих отмены антигипертензивной терапии, до конца наблюдения.

Таким образом, украинское многоцентровое исследование подтвердило преимущества назначения фиксированной комбинации Би-Престариума, а именно его высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость, что сопровождалось улучшением приверженности пациентов к лечению.


Keywords

Артериальная гипертензия, фиксированная комбинация, контроль артериального давления, Би-Престариум.

В Украине в 2008 году зарегистрировано 11,3 млн пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [2]. При этом, по данным эпидемиологических исследований, из них лечатся лишь 41 % и только у 19 % достигается целевой уровень артериального давления (АД) [1]. Проблема контроля АД не является только проблемой Украины. По данным Wolf — Maier с соавторами, не контролируется АД у 60 % пациентов в Англии, у 70 % — в Германии, у 72 % — в Италии, у 79 % — в Швеции и у 81 % — в Испании [24]. Отсутствие контроля АД влечет за собой высокую частоту развития сердечно­сосудистых осложнений и смерти среди пациентов с АГ. Поэтому поиск путей повышения эффективности антигипертензивной терапии является актуальной проблемой современной медицины. Один из таких путей — внедрение новых лекарственных препаратов. Однако этот путь требует больших финансовых затрат, и проходит очень много лет от момента синтеза молекулы до момента появления ее на рынке. Более простым является путь комбинации тех препаратов, которые уже есть. По данным исследования НОТ, чем низкого уровня АД нужно достигнуть, тем чаще необходимо использовать два и более антигипертензивных препарата [12]. Если использовать монотерапию, то она оказывается эффективной в 30–50 % случаев. При отсутствии снижения АД можно поменять антигипертензивный препарат, но поиски подходящего могут занять достаточно много времени. Если же как стартовую назначать комбинацию, то эффективность увеличится до 70–80 %. То есть у двух третей больных после первого посещения врача удается достигнуть целевого уровня АД. При этом, как показало исследование VALUE, чем раньше удается снизить АД, тем лучше это сказывается на прогнозе: достоверно на 10, 12 и 17 % соответственно снижалась частота развития общей смертности, фатальных и нефатальных кардиальных событий, фатальных и нефатальных инсультов у больных, у которых в течение первого месяца уровень САД снизился на 10 мм рт.ст. и более по сравнению с теми, у кого это снижение было меньшим [22].

Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертензии (2007), все пациенты высокого риска с уровнем АД более 160/100 мм рт.ст. должны получать комбинированную терапию как стартовую [3]. При этом в 2009 году был опубликован пересмотр этих рекомендаций, в котором переработано положение касательно возможных комбинаций антигипертензивных препаратов [17]. Если раньше рациональными (действующими на различные звенья патогенеза АГ + имеющими доказательную базу эффективности) комбинациями считали тиазидные диуретики + ингибиторы АПФ; тиазидные диуретики + сартаны; тиазидные диуретики + антагонисты кальция; антагонисты кальция + бета­адреноблокаторы, сартаны + антагонисты кальция; ингибиторы АПФ + антагонисты кальция, то теперь остались лишь сартаны + антагонисты кальция; ингибиторы АПФ + антагонисты кальция; диуретики + ингибиторы АПФ; тиазидные диуретики + сартаны. В рекомендациях также указывается, что предпочтение необходимо отдавать фиксированным комбинациям, так как они более просты (прежде всего для пациента) в использовании; однократный прием одной таблетки обеспечивает большую приверженность к лечению [5]; даже оригинальная фиксированная комбинация чаще более дешевая, чем свободная комбинация; фиксированные комбинации создают на основе рациональных сочетаний, что снижает риск назначения нерекомендованных к комбинированию препаратов. Пожалуй, единственным недостатком такой комбинации является меньшая гибкость в назначении (ограниченные возможности в варьировании дозы), однако этот недостаток преодолевается созданием широкого ряда доз фиксированных комбинаций.

В свете результатов последних двух исследований ASCOT и ACOMPLISH в настоящее время перспективной считается комбинация «дигидропиридиновые антагонисты кальция + ингибиторы АПФ» [14, 21]. В этих исследованиях такая комбинация оказалась более эффективной в плане снижения частоты осложнений, чем комбинации «диуретик + бета­блокатор» и «диуретик + ингибитор АПФ». На рынке Украины такая фиксированная комбинация (периндоприл + амлодипин) представлена компанией «Сервье» (Франция) и носит название Би­Престариум. Для обоих компонентов такой комбинации доказана возможность значимо снижать как АД на плечевой артерии, так и центральное АД; оба препарата действуют более 24 часов, что дает возможность назначать Би­Престариум один раз в сутки. В ряде исследований доказана способность обоих компонентов уменьшать гипертрофию левого желудочка, толщину комплекса интима­медиа, жесткость сосудов. Кроме того, в исследовании EUROPA периндоприл уменьшал частоту развития осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [10]. Амлодипин же является эффективным препаратом для лечения вазоспастической стенокардии, что дает возможность назначать данную комбинацию пациентам с АГ и сопутствующей ИБС. В том же исследовании EUROPA при отдаленном поданализе (post hoc) у пациентов со стабильной стенокардией применение комбинации «периндоприл + антагонист кальция» сопровождалось снижением общей смертности на 46 %, частоты развития сердечно­сосудистой смертности + инфаркта миокарда + остановки сердца — на 35 % по сравнению с комбинацией «плацебо + антагонист кальция» [6].

Особенностью данной рациональной фиксированной комбинации является не только то, что она доказала свою эффективность в исследованиях, но и то, что Би­Престариум представлен на рынке в различных дозировках: 5/5; 10/5; 5/10 и 10/10 мг. Таким образом, практический врач имеет возможность более гибко подходить к решению вопроса, с какой дозы начинать и дозу какого компонента увеличивать. Кроме того, как показал ряд исследований, использование комбинации сопровождается гораздо меньшей частотой побочных действий, связанных с тем или иным компонентом этой комбинации, чем при проведении монотерапии этими препаратами. В частотности, частота возникновения отеков на фоне использования амлодипина может достигать при монотерапии от 10 до 20 % [7, 9, 19, 23]. При назначении Би­Престариума доля пациентов с периферическими отеками составила 0,2 % в исследовании V. Bahl с соавторами и 5,4 % в исследовании R. Hatala с соавторами [4, 13]. В исследовании M. Drambyan с соавторами добавление периндоприла приводило к уменьшению влияния амлодипина на активность симпато­адреналовой системы [16]. Это значит, что добавление ингибитора АПФ нивелирует негативное влияние дигидропиридинового антагониста кальция.

Существуют результаты нескольких исследований, в которых доказана эффективность использования Би­Престариума врачами общей практики у широкого круга пациентов с АГ [4, 13, 16]. Однако отечественного опыта в проведении таких исследований до настоящего времени не было. Данная статья посвящена первичной оценке результатов украинского открытого исследования антигиПЕРтензивной эффективноСти и ПЕреносимости Би­Престариума у пациентов с АГ, вновь диагностированной или не КонТролИроВАнной предыдущей терапией, — ПЕРСПЕКТИВА.

Материалы и методы

Пациенты. В исследование было включено 732 пациента с эссенциальной АГ в возрасте от 40 до 75 лет, которые ранее не принимали антигипертензивную терапию, с уровнем АД > 160/100 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст., или которые ранее принимали монотерапию (кроме периндоприла), с уровнем АД > 140/90 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст., или которые принимали два антигипертензивных препарата (исключая периндоприл) и могли безопасно быть переведены на комбинацию «ингибитор АПФ + антагонист кальция», с уровнем
АД > 140/90 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст. Все включенные в исследование пациенты давали письменное согласие на участие. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами.

В исследование не включались пациенты, которые перенесли сосудисто­мозговые события в течение последних 3 месяцев, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, принимали антиангинальную терапию по поводу стенокардии и не могли от нее отказаться, имевшие клапанные пороки сердца, неконтролируемые тахи­ или брадиаритмии, сердечную недостаточность II ФК NYHA и более, страдающие хроническими неспецифическими заболеваниями легких, сахарным диабетом в стадии декомпенсации, почечной (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин) или печеночной недостаточностью, заболеваниями щитовидной железы и других эндокринных органов, стенозом почечных артерий, онкологическими и психическими заболеваниями, беременные и лактирующие. Не включались также пациенты с уровнем АД выше 200/120 мм рт.ст. и не подписавшие информированное согласие. Те пациенты, которые раньше имели побочные действия, связанные с использованием антагонистов кальция и ингибиторов АПФ и потребовавшие отмены этих препаратов, также не включались в исследование. Пациент исключался в ходе исследования, если у него развивались побочные действия, требующие отмены Би­Престариума, или отмечалось значительное ухудшение общего состояния, не связанное с назначенной терапией, но требовавшее дополнительного обследования или назначения препаратов.

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Как показано на рис. 1, всем пациентам, имеющим соответствующие критерии включения и не имеющим критериев исключения, сразу же без периода «отмывания» назначался Би­Престариум согласно обычной клинической практике. Если пациенты имели нелеченую АГ, то им назначался начально Би­Престариум 5/5 мг 1 таблетка в сутки. Если же пациент до этого принимал антигипертензивную терапию и уровень АД у него был ниже 180/110 мм рт.ст., то назначали Би­Престариум 10/5 мг 1 таблетка в сутки. Если же уровень АД у такого пациента превышал 180/110 мм рт.ст., то тогда назначался Би­Престариум 10/10 мг 1 таблетка в сутки. В дальнейшем на этапах 7, 15, 30 дней лечения лечащие врачи имели возможность сами решать, какую дозовую комбинацию Би­Престариума необходимо назначить.

На протяжении всего исследования пациентам не разрешалось принимать другие антигипертензивные препараты, за исключением небольшого количества пациентов, перенесших инфаркт миокарда (n = 44), которым разрешалось принимать короткодействующие нитраты и бета­адреноблокаторы в случае необходимости (стенокардия). Если же частота приступов была достаточно большой, что требовало ежедневного назначения антиангинальных препаратов, то такой пациент исключался из исследования. Если в ходе исследования пациенту необходимо было назначать дополнительно антигипертензивные препараты (при гипертензивном кризе), то такой пациент исключался из исследования и на его место набирался новый пациент.

Методы обследования. Протокол исследования представлен в табл. 1. Как следует из табл. 1, всем пациентам после определения соответствия критериям включения и исключения проводили сбор анамнеза, который включал наличие не только сопутствующих заболеваний, но и вредных привычек (курение, употребление алкоголя), оценку терапии, в том числе антигипертензивной, которую пациент получал на момент включения в исследование. Физикальное обследование наряду с общепринятым обследованием органов и систем включало измерение роста, массы тела и окружности талии. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле:

ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м2).

Также на первом визите оценивались данные лабораторных исследований (если у пациента они имелись): уровни креатинина, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов и глюкозы сыворотки крови; наличие протеин­урии или микроальбуминурии.

Офисное измерение АД осуществлялось врачами перед приемом следующей дозы антигипертензивного препарата между 8:00–10:00. АД измерялось в положении сидя три раза с интервалом 2 минуты. В протокол заносились показатели среднего АД. Частота сердечных сокращений (ЧСС) определялась после второго измерения АД. Контроль АД и ЧСС осуществлялся на всех этапах наблюдения (исходно, на 7, 15, 30 и 60­е сутки терапии).

Приверженность к назначенной антигипертензивной терапии определялась с помощью специальной анкеты на основе балльной системы [11]. Пациент исходно и через 2 месяца лечения отвечал на 6 вопросов, которые касались приема препаратов. Если пациент отвечал положительно на 3 и более вопросов, то считалось, что приверженность к лечению такого пациента очень низкая (менее 50 % назначенных лекарств принимается). Если он набирал 1–2 балла, то приверженность оценивалась как умеренная (50–79 % назначенных препаратов принимается). Если пациент не набирал баллов вообще, то приверженность расценивалась как очень высокая (80 % и более препаратов принимается).

В ходе исследования обязательно регистрировались жалобы больных и наличие побочных действий на фоне терапии Би­Престариумом. На каждое побочное действие заполнялась стандартная форма, разработанная Фармакологическим центром Украины. Все формы направлялись в украинский офис спонсора исследования — компании «Сервье» (Франция). В случае возникновения серьезного побочного действия компания информировала Центр побочного действия лекарств Фармакологического комитета МЗ Украины.

Оценка эффективности лечения. Первичной конечной точкой исследования было снижение АД у включенных в исследование пациентов. Вторичной конечной точкой исследования было определение доли пациентов, у которых систолическое АД (САД) снизилось на 10 мм рт.ст. и более; у которых диастолическое АД (ДАД) снизилось на 5 мм рт.ст. и более; доли пациентов, которые достигли целевого уровня (< 140/90 мм рт.ст.) артериального давления; доли пациентов, которые ответили на назначение Би­Престариума снижением САД на 20 мм рт.ст. и более и ДАД на 10 мм рт.ст. и более; доли пациентов с тяжелой АГ, которые достигли целевого уровня АД.

Статистическая обработка. Статистическую обработку проводили после создания базы данных в системе Microsoft Excel. Средние показатели обследованных пациентов определяли с помощью пакета анализа в системе Microsoft Excel. Все другие статистические расчеты проводили с помощью программы SPSS 13.0. Достоверность разницы для средних между группами определяли с помощью независимого t­теста для средних с помощью программы SPSS 13.0. Сравнение динамики показателей в одной и той же группе на этапах лечения проводили с помощью парного двухвыборочного t­теста. Сравнение достоверности различий между группами по показателям с непараметрическим распределением проводили с помощью теста Mann — Whitney.

Результаты

Исходная клинико­демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 2. Как следует из табл. 2, в исследование было включено практически одинаковое количество мужчин и женщин, почти половина (46,2 %) из которых характеризовались наличием ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м2) и у большинства (60,7 %) окружность талии превышала норму, соответствующую полу; 74,3 % пациентов имели повышенный уровень общего холестерина, 76,3 % — повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, 39,8 % — низкое содержание холестерина липопротеидов высокой плотности, 48,4 % — повышенный уровень триглицеридов, 18,4 % — курили, 7,8 % — регулярно употребляли алкоголь. У 8,7 % обследованных уровень глюкозы сыворотки крови превышал 6,1 ммоль/л. 4,2 % включенных в исследование перенесли инсульт, 6 % — инфаркт миокарда, 6,1 % страдали сахарным диабетом, 3,3 % имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, 27,3 % — сопутствующие несердечно­сосудистые заболевания. Признаки нарушения функции почек, определяемые по уровню креатинина, имели 11,5 % больных и у 9,2 % отмечалась протеинурия или микроальбуминурия. У большинства пациентов отмечалась гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии. Отягощенный анамнез по сердечно­сосудистым заболеваниям был у 59 % больных.

Распределение пациентов в зависимости от терапии, которую они получали на момент включения в исследование, представлено в табл. 3. Как следует из табл. 3, только 17 % пациентов имели нелеченую АГ. Остальные находились на антигипертензивной терапии, при этом средний уровень АД при первичном осмотре у них составил 169,5 ± 0,6/101,3 ± 0,3 мм рт.ст., что значительно превышает необходимый целевой уровень. Иными словами, включенные в исследования пациенты получали до этого неэффективную антигипертензивную терапию.

Монотерапия проводилась 30,3 % пациентов, включенных в исследование. При этом самой часто назначаемой группой были ингибиторы АПФ (65,6 %). На втором месте по частоте назначения монотерапии были бета­адреноблокаторы. Комбинированную антигипертензивную терапию из двух препаратов получали 40,3 % больных и 12,4 % — комбинацию из трех антигипертензивных препаратов. Наиболее распространенными комбинациями были ингибиторы АПФ + диуретики (44,7 %) и ингибиторы АПФ + бета­адреноблокаторы (21,7 %). Последняя комбинация считается нерациональной и не рекомендованной к использованию, но тем не менее она часто используется отечественными врачами. Комбинация «ингибитор АПФ + антагонист» кальция назначалась 15,3 % пациентов.

Самой назначаемой группой антигипертензивных препаратов и в составе комбинации, и в виде монотерапии были ингибиторы АПФ — 73,3 %. Самыми распространенными из этой группы были эналаприл и лизиноприл. При этом данные препараты назначались в средней, значительно меньшей дозе (табл. 3), чем рекомендованная производителем, — 20–40 мг в сутки. Диуретики были вторыми (36,7 %) по популярности препаратами. Среди них наиболее часто назначались гидрохлортиазид и индапамид в своих обычных дозировках. Бета­адреноблокаторы заняли третье место по частоте назначения (29,9 %). Самым популярным из этой группы был бисопролол. Обращало на себя внимание то, что метопролол, который получали 16,7 %, назначался в средней дозировке 45,3 ± 4,9 мг, значимо меньшей, чем рекомендованная производителем для лечения АГ — 100–200 мг. Антагонисты кальция на момент включения в исследование получали 20,6 % больных, в большинстве случаев (72,8 %) это был амлодипин. Блокаторы рецепторов ангиотензина II принимали лишь 7,2 % пациентов.
Липидоснижающую терапию получали 31,3 % обследованных, несмотря на то, что 74,3 % имели уровень общего холестерина, превышающий 5,0 ммоль/л. Антитромбоцитарные препараты назначались 36,6 % пациентов.

Оценка эффективности лечения. Динамика уровня САД, ДАД и ЧСС представлена на рис. 2 и в табл. 4. Как следует из представленных данных, уже на 7­й день приема Би­Престариума наблюдалось достоверное снижение САД и ДАД и к этому сроку целевой уровень АД уже был достигнут у 14,1 % пациентов в целом по группе и у 14,5 % пациентов, которые исходно имели тяжелую АГ. В дальнейшем наблюдалось последующее достоверное как по сравнению с исходным, так и по сравнению с предыдущим этапом лечения снижение уровня АД. К концу наблюдения среднее снижение САД составило 38,8 ± 0,6 мм рт.ст., ДАД — 20,5 ± 0,34 мм рт.ст.

Целевой уровень АД был достигнут у 36,1; 56,5 и 70,9 % пациентов соответственно на этапах 15, 30 и 60­й день лечения. Среди пациентов с тяжелой АГ целевого уровня удалось достигнуть у 56 % к концу наблюдения. Среднее снижение САД/ДАД в этой подгруппе составило 48,2 ± 0,9/25,3 ± 0,5 мм рт.ст.

Доля пациентов, у которых САД снизилось на ≥ 10 мм рт.ст. составила 98,3 %, а тех, у кого снизилось ДАД на ≥ 5 мм рт.ст., — 96,4 %.

Доля пациентов, которые к концу наблюдения ответили снижением САД на 20 мм рт.ст. и ДАД на 10 мм рт.ст. составила 89,6 %, что дополнительно свидетельствует о высокой эффективности применяемой комбинации у широкого круга пациентов с впервые диагностированной или неконтролируемой ранее АГ.

Как уже отмечалось, согласно данным исследования VALUE, более раннее (на протяжении первого месяца) снижение АД на 10 мм рт.ст. сопровождается улучшением прогноза [22]. В нашем наблюдении под влиянием Би­Престариума на этапе 30 дней лечения больше половины всех пациентов, включенных в исследование, уже достигли целевого уровня АД, при этом САД снизилось на 10 мм рт.ст. и более у 701 (97,8 %), что позволяет предполагать снижение частоты развития осложнений у этих пациентов при дальнейшем сохранении такого уровня АД.

Таким образом, лечение препаратом Би­Престариум приводило к достоверному снижению уровня офисного САД/ДАД на 38,8/20,5 мм рт.ст., достижению целевого уровня АД у 70,9 % пациентов, включенных в исследование, и у 56 % пациентов, которые имели уровень АД ≥ 180/110 мм рт.ст.

На фоне приема Би­Престариума наблюдалось достоверное снижение ЧСС на этапах 15, 30 и 60­й дни приема, что представляет определенный интерес, так как известно, что на фоне лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция из­за их прежде всего периферического сосудорасширяющего действия наблюдается компенсаторная активация симпатоадреналовой системы и сердцебиения являются частым побочным действием. Ингибиторы же АПФ, наоборот, обладают антиадренергическим эффектом. При комбинации дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ периндоприла (Би­Престариум) происходит нивелирование активации симпато­адреналовой системы под действием первого [16].

Распределение пациентов в зависимости от принимаемой дозовой комбинации Би­Престариума представлено на рис. 3. Как показано на рис. 3, приблизительно треть больных принимали Би­Престариум в дозе 5/5 мг, треть — в дозе 10/5 мг и еще треть — в дозе 10/10 мг. Динамика САД, ДАД и ЧСС на фоне лечения в группах зависимости от принимаемой дозовой комбинации представлена в табл. 5. Согласно результатам табл. 5, во всех группах наблюдалось достоверное снижение уровней САД и ДАД на этапах лечения. Наибольшее число пациентов, которые достигли целевого уровня АД — 86,3 и 74,2 %, отмечалось в группах Би­Престариума 5/5 и 10/5 мг соответственно. В группе Би­Престариума 10/10 мг только 53,6 % пациентов достигли целевого уровня АД. Однако в эту группу исходно были включены пациенты с достоверно более высоким уровнем АД. И несмотря на тяжесть АГ, у более половины из них на фоне Би­Престариума 10/10 мг удалось достигнуть АД < 140/90 мм рт.ст., при том что предыдущая антигипертензивная терапия у них была малоэффективна.

Достоверное снижение ЧСС было отмечено в группах, которые в конце наблюдения принимали соответственно Би­Престариум 5/5 и 10/5 мг. В группе 10/10 мг она достоверно не изменялась, что также свидетельствует о положительном влиянии ингибитора АПФ периндоприла, который нивелировал негативное действие амлодипина на активность симпатоадреналовой системы.

Оценка приверженности к лечению. Как указывалось в «Материалах и методах», приверженность к лечению в нашем исследовании оценивалась с помощью специальной cтандартизированной анкеты [11]. Исходно большинство пациентов, включенных в исследование, характеризовались очень низкой приверженностью к лечению — 470 (64,2 %). 151 (20,6 %) пациент принимал 50–79 % назначенных препаратов, и только 101 (13,8 %) имел высокую приверженность к лечению. Изменение приверженности к лечению на фоне приема Би­Престариума представлено на рис. 4. Как показано на рис. 4, под влиянием назначенной терапии наблюдалось достоверное (Р < 0,001) и значительное уменьшение доли пациентов с низкой приверженностью к лечению за счет достоверного (Р < 0,001) и значительного увеличения доли пациентов с высокой и умеренной (Р < 0,001) приверженностью к лечению.

Таким образом, терапия Би­Престариумом увеличивала приверженность больных с АГ к лечению. Это, вероятнее всего, было связано, во­первых, с удобным режимом приема (одна таблетка 1 раз в сутки); во­вторых, с эффективностью назначенного лечения. Ведь при достаточно быстрой нормализации АД увеличивается вера пациента в назначенную терапию и вероятность того, что он останется на этом лечении, будет высока [5].

Оценка безопасности лечения. Исследование полностью закончил 701 пациент. 31 был исключен из­за того, что по личным причинам не пришли на повторные визиты. Частота развития побочных реакций, о которых сообщили врачи, на фоне терапии Би­Престариумом представлена на рис. 5. Как показано на рис. 5, всего побочные реакции возникли у 42 (6 %) пациентов. Наиболее часто регистрировались: покраснение лица — 1,2 %, сердцебиения — 1,1 % и периферическая отечность нижних конечностей — 1,0 %, то есть побочные действия, характерные для амлодипина. Частота возникновения сухого кашля составила всего 0,5 %. Не отмечено серьезных побочных действий и побочных действий, требующих отмены антигипертензивной терапии до конца наблюдения.

Обсуждение

Наше исследование подтвердило высокую антигипертензивную эффективность Би­Престариума (фиксированной комбинации «периндоприл + амлодипин»), которая ранее была продемонстрирована в ряде других исследований [4, 6, 13, 15, 21]. Так, в похожем по дизайну наблюдении, проведенном в Индии с участием 1250 пациентов с ранее неэффективно леченной или нелеченой АГ, целевого уровня АД удалось достигнуть у 66,1 % в целом по группе и у 62,1 % в группе с тяжелой АГ [4]. В среднем уровень САД/ДАД снизился на 41,9/23,2 мм рт.ст. у всех пациентов и на 63,2/29 мм рт.ст. в подгруппе пациентов с тяжелой АГ. В исследовании R. Hatala с соавторами снижение САД/ДАД составило 25,9/13 мм рт.ст., целевой уровень АД был достигнут у 74 % пациентов, в том числе у 52 % с тяжелой АГ [13]. Эти данные близки к нашим результатам — 70,9 и 56 %, 38,8/20,5 и 48,2/25,3 мм рт.ст. соответственно. Несколько меньшая абсолютная величина снижения АД у пациентов с тяжелой АГ в нашем исследовании может быть объяснена тем, что исходно больные этой подгруппы имели более низкое, чем в исследовании V. Bahl с соавторами, АД — 181,8 ± 0,7/107,8 ± 0,4 мм рт.ст. против 195,2 ± 10,7/109,7 ± 11,3 (М ± d) мм рт.ст. А ведь известно, что чем выше исходное АД, тем больше степень его снижения на фоне лечения.

Для отдельных компонентов Би­Престариума существует большая доказательная база их антигипертензивной эффективности [7–9]. Рациональность такой комбинации основана на синергическом действии отдельных компонентов: действие на гладкомышечные клетки — амлодипин вызывает вазодилатацию, влияя на поступление кальция снаружи внутрь клетки, в то время как периндоприл снижает активность вазоконстрикторного пептида ангиотензина II и обеспечивает вазодилатацию путем снижения высвобождения кальция внутри клетки и увеличения высвобождения оксида азота. Оба компонента имеют длительность действия как минимум 24 часа. Как указывалось выше, для широкого использования такой комбинации существуют предпосылки в виде результатов исследований ASCOT и EUROPA, в которых продемонстрировано снижение частоты развития сердечно­сосудистых событий и общей смертности именно при использовании данной комбинации [10, 21].

В нашем исследовании показана очень хорошая переносимость Би­Престариума. Частота развития побочных действий составила всего 6 %, что было несколько выше, чем в исследовании V. Bahl с соавторами — 2,76 %. В исследовании R. Hatala с соавторами только отечность нижних конечностей возникла у 5,4 % больных, но это менше, чем в исследованиях, где применялся амлодипин в виде монотерапии [7–9, 19, 20]. Одним из объяснений данного феномена является то, что отдельные компоненты нивелируют негативное действие друг друга. Так, периферические отеки, возникающие на фоне приема амлодипина, связаны с его выраженным периферическим вазодилатирующим эффектом. Точкой приложения при этом являются прекапиллярные сосуды. Кровенаполнение увеличивается, а отток не изменяется. При приеме ингибиторов АПФ происходит дополнительное расширение посткапиллярных сосудов, таким образом, внутрикапилярное давление снижается [4, 6, 8] и вероятность возникновения отеков уменьшается.

Частота возникновения кашля в нашем исследовании составила 0,5 %, что значительно меньше, чем в исследовании V. Bahl с соавторами (1,5 %) и на фоне монотерапии периндоприлом в исследовании EUROPA (2,7 %). С одной стороны, это могло быть связано с тем, что исходно в исследование не включались пациенты, которые имели выраженные побочные действия (в том числе и кашель), связанные с приемом ингибиторов АПФ. С другой стороны, возможно, именно амлодипин способствовал уменьшению вероятности возникновения кашля.
Таким образом, украинское многоцентровое исследование подтвердило преимущества назначения фиксированной комбинации Би­Престариума, а именно его высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость, которые сопровождались улучшением приверженности пациентов к лечению. При этом обращает на себя внимание то, что данный препарат назначался обычными практическими врачами, что говорит о возможности его безопасного и эффективного использования у широкого круга пациентов с АГ.

Ограничениями нашего исследования стало прежде всего то, что исследование было открытым, с отсутствием препаратов сравнения, относительно коротким, что не позволяет говорить о долговременных преимуществах данной комбинации. Однако, принимая во внимание результаты исследования ASCOT, можно предположить, что более длительное использование Би­Престариума будет способствовать уменьшению частоты возникновения сердечно­сосудистых осложнений у пациентов с АГ.

Выводы

1. Назначение Би­Престариума на протяжении 2 месяцев пациентам с нелеченой или плохо контролируемой предыдущим лечением АГ приводило к достоверному снижению САД и ДАД на 38,8 и 20,5 мм рт.ст. соответственно и достижению у 70,9 % из них целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.). Кроме того, достоверно снижалась ЧСС.

2. Доля пациентов с тяжелой АГ, у которых удалось достигнуть целевого уровня АД на фоне терапии Би­Престариумом, составила 56 %; степень снижения САД и ДАД у них — 48,2 и 25,3 мм рт.ст. Доля пациентов, у которых САД снизилось на ≥ 10 мм рт.ст., составила 98,3 %, ДАД снизилось на ≥ 5 мм рт.ст. — 96,4 %. Доля ответивших снижением САД на 20 мм рт.ст. и ДАД на 10 мм  рт.ст. составила 89,6 %, что дополнительно свидетельствует о высокой эффективности применяемой комбинации у широкого круга пациентов с впервые диагностированной или неконтролируемой предыдущей терапией АГ.

3. Лечение Би­Престариумом сопровождалось достоверным увеличением приверженности пациентов к лечению: доля пациентов с высокой приверженностью увеличилась с 13,8 до 54,8 %.

4. Терапия Би­Престариумом хорошо переносилась больными, приводя к развитию побочныx реакций лишь у 6 % пациентов. Наиболее часто регистрировались: покраснение лица — 1,2 %, сердцебиения — 1,1 %, периферическая отечность нижних конечностей — 1,0 %, сухой кашель — 0,5 %. Не отмечено серьезных побочных действий и побочных действий, требующих отмены антигипертензивной терапии до конца наблюдения.


Bibliography

1. Горбась І.М. Контроль артеріальної гіпертензії серед населення: стан проблеми за даними епідеміологічних досліджень // Укр. кардіол. журнал. — 2007. — № 2. — С. 21­26.
2. Cіренко Ю.М. Гіпертонічна хвороба та артеріальна гіпертензія. — К.: Здоров’я, 2009. — 220 с.
3. 2007 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105­1187.
4. Bahl V., Jadhav U., Thacker H. Management of Hypertension with the Fixed Combination of Perindopril and Amlodipine in Daily Clinical Practice // Am. J. Cardivas. Drugs. — 2009. — Vol. 9. — P. 135­142.
5. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S. et al. Fixed­dose combinations improve medication compliance: a meta­analysis// Am. J. Med. — 2007. — Vol. 120. — P. 713­719.
6. Bertrand M., Ferrari R., Remme W., Simoons M., Deckers J., on behalf of the EUROPA Investigators. Synergistic effect of perindopril and calcium channel blockers in revention of cardiac events and death in coronary artery disease patients: analysis from the EUROPA study // Am. Heart J. — 2010. — Vol. 159. — P. 795­802.
7. Fogari R., Malamani G., Zoppi A. et al. Effect on the development of ankle edema of adding delapril to manidipine in patients with mild to mode­rate essential hypertension: a three­way crossover study // Clin. Ther. — 2007. — Vol. 29. — P. 413­418.
8. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al. Effect of benazepril addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients // J. Hum. Hypertens. — 2003. — Vol. 17. — P. 207­212.
9. Fogari R., Mugellini A., Derosa G. Efficacy and tolerability of candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide and amlodipine in patients with poorly controlled mild­to­moderate essential hypertension // Journal of Renin­Angiotensin­Aldosterone System. — 2007. — Vol. 8. — P. 139­144.
10. Fox K.M. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double­blind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 782­788.
11. Girerd X., Fourcade J., Brillet G. et al. The compliance evaluation test: a validated tool for detection of nonadherence among hypertensive treated patients // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 74 S.
12. Hansson L., Zanchetti A. et al. for the HOT Study Group. Effects of intense blood pressure lowering and low­dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. — 1998. — 351. — Р. 1755­1762.
13. Hatala R., Bachanovб K., Љidlo R. SYMBIO: results of a longitudinal study of optimized blood pressure­lowering therapy with fixed combination perindopril/amlodipine // Abstracts of 20 th European hypertension society meeting. — Oslo, 2010.
14. Jamerson K.A. on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions. — Chicago, IL, 2008 March 31.
15. Julius S., Cohn J.N., Neutel J. et al. Antihypertensive utility of pe­rindopril in a large, general practice­based clinical trial // J. Clin. Hypertens. — 2004. — Vol. 6. — P. 10­17.
16. Drambyan M., Fljyan N., Makaryan Yu., Ter­Margaryan A. The influence of Prestans 10/5 (prestarium + amlodipine) on arterial hypertension and heart rate variability in elderly patients with isolated systolic hypertension // Abstracts of 20th European hypertension society. — Oslo, 2010.
17. Mancia G., Laurent S., Agabiti­Roseic E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // Journal of Hypertension. — 2009. — Vol. 27. — P. 1­38.
18. Naidu M., Usha P., Ramesh Kumar Rao T., Shobha J. Evaluation of amlodipine, lisinopril, and a combination in the treatment of essential hypertension // Postgrad. Med. J. — 2000. — Vol. 76. — P. 350­353.
19. Neutel J., Germino F., Smith D.Comparison of Monotherapy with Irbesartan 150 mg or Amlodipine 5 mg for Treatment of Mild­to­Moderate Hypertension // Journal of Renin­Angiotensin­Aldosterone System. — 2005. — Vol. 6. — P. 84­89.
20. Opie L.H., Schall R. Old antihypertensives and new diabetes // J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22. — P. 1453­1458.
21. Poulter N.R., Chang C.L., Dahlof B. et al. Evaluating the efficacy of the stepped­care anti­hypertensive strategies used in the Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial BP Lowering Arm (ASCOT) [abstract no. OS11/1] // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26, Suppl. 1. — P. S10.
22. Weber M., Julius S., Kjeldsen S. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2047­2049.
23. Weir M.R. Calcium channel blockers: their pharmacologic and therapeutic role in hypertension // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2007. — Vol. 7, Suppl. 1. — P. 5­15.
24. Wolf­Maier K., Cooper R., Kramer H. et al. Hypertension Treatment and Control in Five European Countries, Canada, and the United States // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 10­17.

Similar articles

Сравнительная эффективность небиволола   и бисопролола в плане влияния на центральное   артериальное давление и упруго-эластические   свойства артерий у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией
Authors: Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Кушнир С.Н., Михеева К.В., Доброход А.С., Торбас Е.А., ГУ «ННЦ Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
"Hypertension" 1 (27) 2013
Date: 2013.03.27
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Clinical researches
Ефективність та безпечність застосування фіксованої комбінації периндоприл + амлодипін   у гіпертензивних пацієнтів, які лікуються амбулаторно
Authors: Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д. від імені учасників дослідження* ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ
"Hypertension" 1 (27) 2013
Date: 2013.03.27
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Clinical researches

Back to issue