Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 4(12) 2010

Back to issue

Влияние высокой и низкой дозы лозартана на результаты лечения у пациентов с сердечной недостаточностью: двойное слепое рандомизированное исследование HEAAL

Authors: Marvin A. Konstam, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA, James D. Neaton, University of Minnesota, School of Public Health, Minneapolis, MN, USA, Kenneth Dickstein, Stavanger University Hospital, Stavanger, Norway, Helmut Drexler, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany, Michel Komajda, Pierre et Marie Curie, Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France, Felipe A. Martinez, Cordoba National University, Rusculleda Foundation for Clinical, Research, Cordoba, Argentina, Gunter A.J. Riegger, University Hospital Regensburg, Regensburg, Germany William Malbecq, Brussels, Belgium, Ronald D. Smith, Soneil Guptha, Whitehouse Station, NJ, USA, Philip A. Poole-Wilson, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, UK

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРБ) являются эффективными средствами лечения для пациентов с сердечной недостаточностью, однако взаимоотношение между дозой и клиническими исходами исследовано не было. Поэтому мы оценили влияние высокой и низкой дозы лозартана на результат лечения у пациентов с сердечной недостаточностью. Методы. Двойное слепое исследование HEAAL было выполнено на базе 255 центров, расположенных на территории 30 стран. В общей сложности 3846 пациентов со II–IV функциональным классом сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, фракцией выброса левого желудочка 40 % или менее и непереносимостью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) было случайным образом распределено в группу лечения лозартаном в дозе 150 мг/день (n = 1927) или 50 мг/день (n = 1919). При этом использовали блоковую рандомизацию, стратифицированную по центру исследования и наличию/отсутствию лечения β-адреноблокаторами. Все пациенты и исследователи не были осведомлены о результатах рандомизации. Первичная конечная точка исследования включала общую смертность и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. При проведении статистического анализа ориентировались на то лечение, которое было назначено пациенту на момент включения в исследование. Настоящее исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov, номер NCT00090259. Результаты. По 6 пациентов в каждой группе было исключено из анализа вследствие плохого качества данных. Средняя длительность исследования в каждой группе составила 4,7 года (для лозартана в дозе 150 мг/день межквартильный размах составил 3,7–5,5; для лозартана в дозе 50 мг/день — 3,4–5,5). В общей сложности 828 (43 %) пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг/день и 889 (46 %) пациентов в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день достигли первичной конечной точки — умерли или были госпитализированы по поводу сердечной недостаточности (относительный риск (ОР) 0,90; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82–0,99; р = 0,027). Если говорить о каждом из компонентов первичной конечной точки в отдельности, то 635 пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг/день и 665 пациентов в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день умерло (ОР 0,94; 95% ДИ 0,84–1,04; р = 0,24), 450 и 503 пациента из тех же групп соответственно были госпитализированы по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–0,98; р = 0,025). В группе с лозартаном в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в низкой дозе более часто наблюдались почечная недостаточность (соответственно n = 454 и n = 317), гипотензия (203 и 145) и гиперкалиемия (195 и 131). Однако развитие этих побочных эффектов не приводило к достоверно большей частоте прекращения лечения в группе с использованием 150 мг препарата. Выводы. Лозартан в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день снижал общую смертность и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с сердечной недостаточностью, сниженной фракцией выброса левого желудочка и непереносимостью иАПФ. Полученные данные указывают на важность повышения дозы АРБ для увеличения эффективности лечения.

Введение

В результате проведения клинических исследований было обнаружено, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРБ), назначаемые в виде монотерапии или совместно с ингибиторами ­ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), снижают заболеваемость и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) [1–6]. В этих исследованиях изучали влияние только одной высокой дозы АРБ, поэтому они не предоставляют информацию об оптимальных дозах и соотношении между достигаемыми выгодами и рисками при использовании различных дозовых режимов.

Назначение АРБ в дозах, превышающих таковые при лечении артериальной гипертензии, может улучшить результат лечения у пациентов с сердечной недостаточностью. Так, в исследованиях, подтвердивших этот факт, использовали вальсартан в дозе 320 мг/день
или кандесартан в дозе 32 мг/день [1–3]. Однако лозартан в дозе 50 мг/день не улучшал результат лечения по сравнению с каптоприлом в дозе 150 мг/день [7]. Постепенное увеличение дозы лозартана вплоть до 150 мг/день приводило к прогрессивному увеличению активности ренина в плазме и концентрации циркулирующего ангиотензина II [8]. Таким образом, при совместном рассмотрении эти исследования свидетельствуют в пользу того, что высокие дозы АРБ могут улучшать результат лечения при сердечной недостаточности путем либо более полной блокады ангиотензиновых эффектов на АТ1­рецепторах, либо увеличения стимуляции АТ2­рецепторов [9].

В рамках исследования HEAAL (Оценка влияния блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана на результат лечения при сердечной недостаточности) оценили исход лечения у пациентов с сердечной недостаточностью, сниженной ФВЛЖ и непереносимостью иАПФ, которые были случайным образом распределены к лечению высокой (150 мг/день) или низкой (50 мг/день) дозой лозартана. За основу была взята гипотеза о том, что постепенное увеличение дозы лозартана приведет к снижению риска развития первичной комбинированной конечной точки исследования — общей смертности или госпитализации вследствие развития сердечной недостаточности.

Методы

Дизайн исследования и пациенты

Дизайн исследования HEAAL уже был описан ранее [10]. Оно было выполнено как международное многоцентровое двойное слепое исследование, в рамках которого сравнивали влияние двух доз лозартана (Merck, Whitehouse Station, Нью­Джерси, США) — 150 мг/день и 50 мг/день — на общую смертность и частоту госпитализации вследствие развития сердечной недостаточности. Пациентов включали в исследование с ноября 2001 г. по март 2005 г. в 255 центрах, расположенных на территории 30 стран.

Были использованы следующие критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше; симптоматическая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации Нью­Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)); ФВЛЖ 40 % или меньше; сведения о непереносимости иАПФ. Непереносимость была определена как прекращение приема иАПФ вследствие развития одного или нескольких следующих побочных эффектов: кашель, симптоматическая гипотензия, азотемия, гиперкалиемия, нарушения вкуса, диспептические явления или появление сыпи. Исследователей поощряли к инициированию терапии b­блокаторами и подбору их максимальных доз во всех случаях, когда это было возможно. Критерии исключения были следующими: беременность или лактация; данные о непереносимости АРБ; систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.; гемодинамически значимые стенотические поражения клапанов сердца; активный миокардит; активный перикардит; запланированная трансплантация сердца в течение ближайших 6 месяцев; коронарная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 12 недель; подтвержденный или предполагаемый стеноз почечной артерии; наличие противопоказаний к использованию вазодилататоров; наличие каких­либо других, помимо сердечной недостаточности, заболеваний, ограничивающих длительность жизни; психическое или правовое ограничение дееспособности; злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение предшествующих 2 лет; участие в любом клиническом исследовании, связанном с изучением лекарственных веществ, в течение 4 предшествующих недель; повышение концентрации креатинина в плазме более 220 мкмоль/л; концентрация калия в плазме менее 3,5 ммоль/л или более 5,7 ммоль/л; увеличение содержания печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с нормой; снижение содержания гемоглобина менее 6,2 ммоль/л.

Рандомизация и маскирование

Перед рандомизацией пациентам, не получавшим до этого АРБ, был назначен лозартан в дозе 12,5–25 мг/день в течение 2 недель. Если пациенты уже получали АРБ, то они прекращали назначенный им ранее курс терапии. Исследователи либо назначали им лозартан в дозе 25 мг/день в течение 1 недели, либо сразу подвергали рандомизации.

Рандомизация была стратифицирована по клиническому центру и наличию или отсутствию терапии b­блокаторами. В каждой из выделенных групп больные получали лозартан в дозе 150 мг/день (дозу постепенно увеличивали, начиная с 50 мг/день, в течение 3 недель) либо 50 мг/день. Рандомизацию выполнили в соотношении 1 : 1 с помощью блокового метода (размер блока равен четырем). Во время и после увеличения (или «ложного» увеличения) дозы каждый пациент в течение дня получал две таблетки: одна содержала лозартан в дозе 50 мг/день, другая — лозартан (что позволяло в конечном итоге достичь целевой дозы 150 мг/день) или плацебо. Все пациенты и исследователи были «слепы» к проводимому лечению. Пациентов обследовали во время увеличения дозы (0, 1, 2 и 3­я неделя после рандомизации) и после стабилизации дозы (1, 2, 4, 6, 9 и 12­й месяц). В последующем их обследовали каждые 6 месяцев вплоть до завершения исследования. Концентрацию электролитов и креатинина в плазме крови оценивали на 1, 4, 9 и 12­м месяце, а затем во время визитов через каждые 6 месяцев. Все лекарственные средства, используемые в исследовании, были пронумерованы и распределены по центрам исследования. Исследователи знали, в какой последовательности таблетки должны назначаться больным, однако они не были осведомлены об их внутреннем содержании.

За ходом исследования следил специальный наблюдательный комитет, члены которого были «слепы» к проводимому лечению. За безопасностью и проведением исследования также следил Независимый комитет по наблюдению за сбором данных и безопасностью (НКДБ). Статистик (был нанят спонсором исследования и входил только лишь в состав НКДБ) и члены НКДБ не были «слепы» к проводимому исследованию.

Результат лечения

Первичная конечная точка исследования была композитной и включала общую смертность и частоту госпитализаций вследствие сердечной недостаточности. Госпитализация по поводу сердечной недостаточности была определена как пребывание больного минимум 24 ч в условиях стационара или в течение ночи при поддержке какого­либо из медицинских аппаратов. При этом основная причина лечения должна была быть связана с ухудшением сердечной недостаточности, а во время помощи дополнительно к основному лечению должен был быть назначен диуретик, внутривенный или пероральный нитрат или внутривенное инотропное средство. Основная гипотеза сводилась к тому, что лозартан в дозе 150 мг/день будет эффективнее по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день в отношении снижения частоты достижения первичной конечной точки. Основной вторичной композитной конечной точкой исследования была общая смертность и частота госпитализаций по поводу сердечно­сосудистых причин. Среди дополнительных исходов лечения рассматривали общую смертность, общую смертность и частоту госпитализации по поводу всех причин, смертность от сердечно­сосудистых причин, общую частоту госпитализаций, частоту госпитализации по поводу сердечно­сосудистых причин, частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности, изменение в тяжести течения болезни (изменение функционального класса по классификации NYHA). Причину смерти (сердечно­сосудистая или иная) и основную причину госпитализации определял комитет по классификации конечных точек, члены которого были «слепы» к проводимому лечению. Сбор
информации о побочных эффектах осуществлялся в течение всего времени лечения и в течение 14 дней после его окончания. Зарегистрированные побочные эффекты получали названия в соответствии с терминологией Медицинского словаря для регуляторной деятельности (12­й пересмотр).

Статистический анализ

Было подсчитано, что для выявления снижения риска на 16,3 % (относительный риск (ОР) 0,837) при мощности анализа около 95 % и уровне значимости 4,3 % (двусторонняя альтернатива, с поправкой на промежуточный анализ) необходимо, чтобы 1710 пациентов достигли первичной конечной точки. Исходный размер выборки и период наблюдения, необходимые для получения этих 1710 пациентов, были рассчитаны исходя из предположения, что ежегодная общая смертность и частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день будет сходна с той, которая была обнаружена в исследовании ELITE II (18 %) [7]. Однако в нашем исследовании этот показатель составил 12 % (ниже, чем ожидалось), поэтому в апреле 2004 г. исходный размер выборки был увеличен с 3240 до 3656 пациентов.

В сентябре 2008 г. исходя из общего количества пациентов, достигших первичной конечной точки, и спрогнозированной динамики развития этого процесса для двух выделенных нами групп больных наблюдательный комитет сообщил, что необходимое количество первичных конечных точек будет набрано к 31 марта 2009 г., и именно эта дата была определена как дата окончания исследования.

НКДБ проверял промежуточные анализы по крайней мере один раз в год и выполнял формальные промежуточные анализы эффективности лечения после того, как примерно 50 и 75 % пациентов от требуемых 1710 достигали первичных конечных точек. Для промежуточных анализов эффективности была использована граница О’Брайена — Флеминга.

Анализ первичных и вторичных конечных точек выполняли исходя из того лечения, которое было назначено в самом начале исследования. Для того чтобы сравнить группы больных, получавших лозартан в дозах 150 и 50 мг/день, по основным конечным точкам исследования, использовали методы, основанные на анализе времени, прошедшего до наступления событий (кривые Каплана — Мейера и модели пропорционального риска Кокса) [11].

Относительные риски для лозартана в дозе 150 мг по сравнению с 50 мг были рассчитаны с помощью моделей Кокса, с индикаторными переменными для использования b­блокаторов, региона проведения исследования и группы лечения. Географические области, в которых проводилось исследование, были разделены следующим образом: Европа, Средний Восток и Африка; Азия и Тихоокеанский регион; Латинская Америка. Мы проверяли допущение о пропорциональных рисках путем включения эффекта взаимодействия между индикатором лечения и лог­трансформированным временем наблюдения. Мы использовали модели Кокса для того, чтобы сравнить общее количество госпитализаций по поводу многократных случаев сердечной недостаточности в двух группах больных [11].

Далее первичная конечная точка была оценена для каждой из подгрупп, выделенных на основе демографических и исходных характеристик. Гетерогенность оценок ОР в подгруппах оценили путем включения эффекта взаимодействия между лечением и подгруппой в расширенных моделях Кокса. Результаты подгруппового анализа должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку достоверные взаимодействия могут быть всего лишь случайностью, так как мы не делали каких­либо поправок на ошибку I типа для количества исследуемых подгрупп.
Изменения в артериальном давлении, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), измеренной после модификации диеты с помощью уравнения для почечных заболеваний [12], и содержании калия в плазме были оценены с помощью ковариационного анализа, с исходными ковариатами, соответствующими интересующему нас показателю, региону проведения исследования и использованию b­адреноблокаторов. Количество пациентов к 12­му месяцу лечения с концентрацией калия в плазме выше 6,0 ммоль/л и концентрацией креатинина в плазме, превышающей исходную минимум в два раза, сравнили с помощью c2­критерия Мантеля — Ханзеля и стратифицировали по региону проведения исследований и использованию b­адреноблокаторов. Изменения функционального класса NYHA на отрезке между началом и окончанием лечения сравнили с помощью рангового критерия Вилкоксона.

Соотношение развития побочных эффектов и отказа от продолжения лечения (общие и стратифицированные по отдельным причинам) мы сравнили с помощью методов, основанных на анализе времени, прошедшего до наступления событий (см. выше). С целью выявления показателей, которые в исходных условиях хорошо предсказывали развитие побочных эффектов, использовали модели Кокса. При выполнении всех этих оценок прерывание лечения, произошедшее за 14 дней до смерти, учитывали лишь в том случае, если его причиной было развитие побочного эффекта. При анализе побочных эффектов период наблюдения был расширен до 14 дней после прекращения лечения. Статистический анализ был выполнен с помощью пакета SAS (версия 9.1).

Настоящее исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov, номер NCT00090259.

Результаты

На рис. 1 представлена схема исследования. Видно, что 1927 пациентов были случайным образом распределены к лечению лозартаном в дозе 150 мг/день, а 1919 пациентов — в дозе 50 мг/день. По 6 пациентов в каждой группе было исключено из последующего анализа вследствие плохого качества данных. Из табл. 1 видно, что в исходных условиях обе группы пациентов были хорошо сбалансированы. Во время скрининга оказалось, что среди тех больных, которые были распределены в группу с высокой дозой лозартана, в исходных условиях АРБ получали 1483 (77 %) участника, в группе с малой дозой лозартана — 1457 (76 %) участников. На момент рандомизации большое количество пациентов получало стандартную терапию сердечной недостаточности, включая диуретики, b­адреноблокаторы и антагонисты альдостерона (исключение составили только иАПФ; табл. 1).

Среди причин непереносимости иАПФ были кашель (n = 3294, 86 %), симптоматическая гипотензия (n = 269, 7 %), диспептические явления (n = 193, 5 %), сыпь (n = 97, 3 %), нарушения вкуса (n = 86, 2 %), гиперкалиемия (n = 56, 1 %) и азотемия (n = 39, 1 %). Причем некоторые пациенты имели более одного из перечисленных осложнений.

Средний период наблюдения составил 4,7 года для обеих групп лечения (межквартильный размах 3,7–5,5 для лозартана в дозе 150 мг; 3,4–5,5 для лозартана в дозе 50 мг). По состоянию на 31 марта 2009 г. информация о том, была ли достигнута первичная конечная точка, была неизвестна у 41 (2 %) пациента из группы с лозартаном в дозе 150 мг и 54 (3 %) пациентов из группы с лозартаном в дозе 50 мг. Информация о том, жив человек или нет, была неизвестна в отношении 48 (2 %) и 62 (3 %) пациентов соответственно.

После рандомизации у 1808 (94 %) пациентов из группы лечения высокой (150 мг/день) и 1823 (95 %) — из группы лечения низкой (50 мг/день) дозой лозартана произвели увеличение дозы соответственно до 150 мг/день лозартана (как и было запланировано, в первой группе доза стала высокой) или до «ложных» 150 мг/день лозартана (т.е. сохранили 50 мг/день лозартана + добавили плацебо: как и было запланировано, во второй группе доза осталась низкой). Причем эти дозы удерживали в течение минимум 30 дней. С начала исследования и до момента достижения первичной конечной точки или конца исследования средняя дневная доза лозартана составила 129 мг (стандартное отклонение 39) в группе больных с высокой дозой лозартана и 46 мг (стандартное отклонение 11) — для группы больных с низкой дозой лозартана.

В табл. 2 суммированы результаты, касающиеся первичной и вторичной конечных точек исследования, а также их компонентов. Видно, что лозартан в дозе 150 мг/день достоверно снижал частоту достижения первичной конечной точки по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день: 828 (43 %) пациентов в группе с высокой дозой лозартана умерло или было госпитализировано по поводу сердечной недостаточности по сравнению с 889 (46 %) пациентами из группы с низкой дозой лозартана (относительный риск (ОР) 0,90; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82–0,99; р = 0,027). Относительный риск практически не варьировал во время исследования (р = 0,93 для пропорциональных рисков). Оценки Каплана — Мейера для кумулятивного процента достижения этой конечной точки составили 11,7 % спустя 12 месяцев, 21,4 % — 24, 28,9 % — 36 и 35,7 % — спустя 48 месяцев в группе с лозартаном в дозе 150 мг/день. В группе больных, получавших лозартан в дозе 50 мг/день, эти оценки составили соответственно 13,3; 24,4; 31,5 и 38,9 % пациентов (рис. 2). С использованием все тех же оценок Каплана — Мейера, рассчитанных для 4 лет исследования, было выявлено, что лечение пациентов лозартаном в дозе 150 мг/день вместо 50 мг/день
приводило к появлению 1 дополнительного пациента, у которого в течение 4 лет лечения не развивалась первичная конечная точка, в расчете на 31 пролеченного пациента.

Каждый из компонентов первичной композитной конечной точки вносил свой вклад в общий результат (табл. 2). Наиболее частыми причинами смерти были внезапная сердечная смерть, составляющая 37,0 % (n = 481) от общего количества смертей (234 (37 %) в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 247 (37 %) в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день), и смерть вследствие прогрессирования сердечной недостаточности, составляющая 24,2 % (n = 314) от общего количества смертей (151 (24 %) и 163 (25 %)). У 450 пациентов из группы с лозартаном в дозе 150 мг наблюдалось 884 госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с 503 пациентами из группы с лозартаном в дозе 50 мг, у которых наблюдалось 966 госпитализаций по этой же причине (р = 0,026 для различий в общем количестве госпитализаций по поводу сердечной недостаточности между группами).

Вторичная композитная конечная точка — общая смертность или госпитализация по поводу сердечно­сосудистых причин — наблюдалась у 1037 пациентов (54 %) из группы с лозартаном в дозе 150 мг и у 1085 пациентов (57 %) из группы с лозартаном в дозе 50 мг (ОР 0,92; 95% ДИ 0,85–1,01; р = 0,068). В табл. 3 приведены результаты оценки остальных предопределенных конечных точек исследования. Относительные риски, рассчитанные для каждого исхода, во всех случаях свидетельствовали о преимуществе лозартана в дозе 150 мг; однако достоверные отличия были получены для смерти от сердечно­сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечно­сосудистых причин, а также смерти от сердечно­сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (табл. 3). Лозартан в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день улучшал распределение изменений по классам NYHA, о чем свидетельствуют измерения, выполненные в конце исследования, по сравнению с исходными данными. Причем различия были достоверными как в том случае, когда смерть не рассматривали как ухудшение функционального класса (р = 0,015), так и тогда, когда делали такое допущение (р = 0,013) (рис. 3).

За одним исключением, сравнение в различных выделенных подгруппах показало те же самые результаты, что и общий анализ (рис. 4). Мы обнаружили достоверное взаимодействие между лечением и подгруппой в отношении первичной конечной точки исследования в той подгруппе, у которой в анамнезе присутствовала гипертензия (р = 0,01; рис. 4). У тех пациентов, у которых в анамнезе отсутствовала гипертензия, эффективность лечения лозартаном в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день была больше, чем у тех пациентов, у которых в анамнезе была гипертензия (рис. 4).

Спустя 6 месяцев систолическое и диастолическое артериальное давление снижалось в обеих группах лечения по сравнению с исходным уровнем 126/76 мм рт.ст. Средние изменения составили –2,2 мм рт.ст. (стандартная ошибка 0,40) для систолического и –2,1 мм рт.ст. (0,24) для диастолического давления в группе с лозартаном в дозе 150 мг/день и –0,8 мм рт.ст. (0,39) и –0,9 мм рт.ст. (0,24) соответственно в группе с лозартаном в дозе 50 мг/день (р = 0,008 и p < 0,0001 для межгрупповой разницы в систолическом и диастолическом давлении между обеими группами лечения). Частота сердечных сокращений достоверно не менялась ни в одной из групп лечения относительно среднего исходного уровня 73 уд/мин. Среднее изменение составило –0,11 уд/мин (0,25) в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 0,02 уд/мин (0,25) в группе с лозартаном в дозе 50 мг (р = 0,68 для межгрупповых различий).

К 12­му месяцу концентрация калия в крови увеличивалась в среднем на 0,02 ммоль/л (стандартная ошибка 0,01) в группе с лозартаном в дозе 150 мг и снижалась на 0,01 ммоль/л (0,01) во второй группе (р = 0,03 между группами). Концентрация калия в плазме 6,0 ммоль/л или выше наблюдалась у 20 (1 %) пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг и у 14 (1 %) пациентов в группе с лозартаном в дозе 50 мг (р = 0,32). СКФ оказалась на 6,1 мл/мин/1,73 м2 (стандартная ошибка 0,55) ниже на 12­м месяце относительно исходных условий для группы с лозартаном в дозе 150 мг и на 1,9 мл/мин/1,73 м2 (0,55) — в дозе 50 мг (p < 0,0001 для сравнения между группами). К 12­му месяцу концентрация креатинина в плазме увеличивалась не менее чем в два раза по сравнению с исходным уровнем у 19 (1 %) пациентов в группе с большей дозой лозартана и у 9 (< 1 %) — с меньшей (p = 0,06).

В общей сложности 544 (28 %) пациента в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 522 (27 %) — в группе с лозартаном в дозе 50 мг прервали «слепое» лечение (р = 0,67). Менее 10 % пациентов в каждой группе прекратили лечение к 12­му месяцу. Кумулятивный процент Каплана — Мейера, отражающий количество пациентов, продолжающих лечение на 48­м месяце исследования, составил 76,6 для группы с лозартаном в дозе 150 мг и 75,7 — для группы с лозартаном в дозе 50 мг. В совокупности 429 (22 %) пациентов в первой из названных групп и 409 (21 %) пациентов во второй группе прекратили лечение до первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (р = 0,76). 148 пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг и 133 пациента в группе с лозартаном в дозе 50 мг прервали «слепое» лечение вследствие развития побочных эффектов (р = 0,44; табл. 4).

По сообщению исследователей, такие побочные эффекты, как гиперкалиемия, гипотензия, почечная недостаточность, наблюдались более часто в группе с лозартаном в дозе 150 мг, нежели в группе с дозой 50 мг (табл. 4). Результаты регрессионного анализа Кокса свидетельствуют о том, что эти побочные эффекты более часто развивались у тех пациентов, которые при включении в исследование называли развитие побочных эффектов в качестве причины непереносимости иАПФ, у пожилых пациентов и у тех, которые принимают антагонисты альдостерона (данные не представлены). Почечная недостаточность была тем побочным эффектом, который приводил к прекращению приема препарата наиболее часто (табл. 4). Ангиоэдема развилась у 6 пациентов в группе с лозартаном в дозе 150 мг и вовсе не наблюдалась в группе с лозартаном в дозе 50 мг. Это осложнение привело к прекращению приема тестируемого препарата у 4 из 6 больных. Ни один из побочных эффектов не увеличивал частоту госпитализации, и возникающие симптомы у всех пациентов разрешались между 1­м днем и 3­м месяцем после их появления.

Обсуждение

Наши данные свидетельствуют о том, что у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВЛЖ, не переносящих иАПФ, применение лозартана в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день более эффективно снижает частоту развития композитного неблагоприятного исхода лечения — общую смертность и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Результаты анализа вторичных исходов лечения и изменения функционального класса по классификации NYHA также свидетельствуют о большей эффективности лозартана в дозе 150 мг/день. Несмотря на то что у большего количества пациентов, принимающих лозартан в дозе 150 мг/день, развивались гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность по сравнению с принимавшими лозартан в дозе 50 мг/день, эти побочные эффекты редко приводили к прекращению приема препарата. Полученные данные свидетельствуют о том, что для достижения максимального терапевтического влияния на исход лечения и симптомы сердечной недостаточности дозы АРБ должны быть увеличены.

Наиболее определенные данные о благоприятном влиянии АРБ на сердечно­сосудистые исходы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в отсутствие сопутствующего лечения иАПФ были получены в исследовании CHARM­Alternative (Кандесартан при сердечной недостаточности: оценка влияния на заболеваемость и смертность — альтернативное исследование) [13]. В этом исследовании было обнаружено, что кандесартан в дозе 32 мг/день по сравнению с плацебо уменьшал вероятность развития смерти от сердечно­сосудистых причин и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у 23 % пациентов, которые не переносили иАПФ, имели сердечную недостаточность и сниженную ФВЛЖ. В двух других исследованиях [1, 6] был выявлен дополнительный эффект от назначения АРБ тем пациентам, которые уже получали фоновую терапию иАПФ и b­адреноблокаторами. В исследовании Val­HeFT (Использование вальсартана при сердечной недостаточности) [1] было сообщено, что добавление вальсартана в дозе 160 мг 2 раза в день (средняя доза составила 254 мг/день) снижало частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности, хотя влияния на смертность обнаружено не было. В той подгруппе, в которой не назначали иАПФ (7 % популяции), лечение вальсартаном сопровождалось 33% снижением смертности и 53% снижением частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности [4]. В исследовании CHARM­Added (Кандесартан при сердечной недостаточности: оценка влияния на заболеваемость и смертность — дополнительное исследование) было зафиксировано 32% снижение частоты развития смерти от сердечно­сосудистых причин или госпитализации вследствие сердечной недостаточности при использовании кандесартана в дозе 32 мг/день (средняя доза, достигаемая к 6­му месяцу, составила 24 мг/день) у больных, получавших иАПФ.

При изучении в рамках исследования CHARM­Added той же самой первичной комбинированной конечной точки, что и в исследовании HEАAL (общая смертность и частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности), было обнаружено, что назначение кандесартана в высокой дозе в дополнение к терапии иАПФ приводило к увеличению лечебного эффекта (ОР 0,87; 95% ДИ 0,78–0,98) подобно тому, как это наблюдалось для двух разных доз лозартана в исследовании HEAAL. Результаты, полученные в обоих исследованиях — CHARM­Added и HEАAL, убедительно свидетельствуют о ценности постепенного затормаживания активности ренин­ангиотензиновой системы. По­видимому, достижение положительного лечебного эффекта за счет увеличения дозы одного препарата является более эффективным и удачным решением, чем назначение дополнительного препарата к уже назначенному лечению. Однако для проверки этой гипотезы нужны дополнительные исследования.

Несколько обстоятельств привело к формированию гипотезы о том, что увеличение дозы АРБ может улучшать исход лечения при сердечной недостаточности. В исследование ELITE II было включено 3152 пациента в возрасте і 60 лет (средний возраст 70 лет) с II–IV функциональным классом сердечной недостаточности по классификации NYHA и ФВЛЖ Ј 40 % [7]. Результаты оценки первичной конечной точки в исследовании ELITE II не смогли подтвердить сходство терапевтической эффективности лозартана и каптоприла при их назначении в выбранных дозах. Однако вторичные конечные точки и результаты оценки тяжести симптомов сердечной недостаточности были одинаковы в обеих группах больных [14]. Использование лозартана в дозах до 100 мг/день приводило к улучшению сердечно­сосудистых и почечных исходов в крупных исследованиях гипертензии с левожелудочковой гипертрофией [15] и диабетической нефропатией [16] соответственно. Апостериорный анализ у пациентов с диабетом из этих двух исследований выявил снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [17].

При развитии сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда назначение высоких доз вальсартана (целевая доза 320 мг/день, достигаемая — 247 мг/день), используемого в исследовании VALIANT [3], не уступало по эффективности каптоприлу (целевая доза 150 мг/день, достигаемая — 117 мг/день). Назначение в тех же условиях лозартана (целевая доза 50 мг/день, достигаемая — 45 мг/день), используемого в рамках исследования OPTIMAAL [18], было менее эффективным по сравнению с каптоприлом, взятым с той же самой целевой дозой (целевая доза 150 мг/день, достигаемая — 132 мг/день). Данные этих исследований, а также положительные эффекты, обнаруженные в исследованиях Val­HeFT [1] и CHARM [2, 6, 13], свидетельствуют о том, что высокие дозы АРБ приводят к улучшению исходов лечения.

В исследовании ATLAS (Оценка эффективности лечения лизиноприлом и выживаемость) [19] была изучена относительная эффективность различных доз иАПФ: сравнивали применение лизиноприла в дозе 32,5–35 и 2,5–5,0 мг/день. Авторы этого исследования сообщили о том, что было обнаружено 12% снижение риска развития вторичной конечной точки (смерть или госпитализация) (р = 0,002) и 15% снижение риска развития смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (апостериорная конечная точка). Эти данные также указывают на важность постепенного угнетения активности ренин­ангиотензиновой системы, несмотря на то что разрыв между дозами был выбран очень большим и первичная конечная точка — смерть не различалась достоверно между группами. В другом исследовании, в рамках которого сравнивали две дозы эналаприла, не было обнаружено влияния различий терапии на исход лечения.

В ходе исследования HEAAL мы решили оценить эффекты лозартана в дозе 150 мг/день — как известно, эта доза имеет приемлемый уровень безопасности и переносимости [21], и в то же время она существенно выше, чем доза 50 мг/день, использованная в исследовании ELITE II. Имеются данные о том, что постепенное блокирование все большего количества АТ1­рецепторов [22] приводит к увеличению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови у пациентов с сердечной недостаточностью [8].

Полученные нами результаты подтверждают тот факт, что высокие дозы АРБ, используемые в клинических исследованиях, способствуют улучшению результатов лечения у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВЛЖ (если только их применению не препятствует развитие побочных эффектов). Несмотря на то что 10% снижение вероятности достижения первичной конечной точки, зафиксированное нами, было несколько меньшим, чем обнаруживаемое в других исследованиях сердечной недостаточности, этот лечебный эффект связан с использованием дозы лозартана, которая существенно блокирует АТ1­рецепторы по сравнению с плацебо. Лозартан в дозе 150 мг/день приводил к достоверному 13% снижению частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день. Положительный эффект от назначения лозартана в дозе 150 мг/день по сравнению с 50 мг/день наблюдался у значительно большего количества пациентов, получающих фоновое лечение b­адреноблокаторами (72 %), по сравнению с исследованиями ELITE II (22 %) [7], Val­HeFT (38 %) [1], CHARM­Alternative (55 %) [13] и CHARM­Added (55 %) [6].

Положительные эффекты лозартана в дозе 150 мг/день должны быть соотнесены с теми побочными эффектами, частота которых была увеличена в ходе нашего исследования. Вероятность развития гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности была выше при использовании лозартана в дозе 150 мг/день по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг/день. Однако общая частота и клиническая значимость этих осложнений были малыми, о чем свидетельствует редкое прекращение приема тестируемого препарата — прерывание терапии происходило с той же частотой, что и в предшествующих исследованиях АРБ [1–3, 6, 7, 18]. Эти же данные должны быть рассмотрены в контексте того, что 77 % пациентов уже получало АРБ ранее, до рандомизации, и что в исследовании был использован адаптационный период к АРБ для тех пациентов, которые в этом нуждались. Соответственно, в исследование могли быть включены пациенты, которые способны лучше переносить более высокие дозы лозартана в течение длительного периода времени. Во время увеличения дозы АРБ необходимо тщательно контролировать артериальное давление, концентрацию электролитов в плазме, функцию почек, и изменение любого из этих параметров необходимо сравнивать с потенциальными положительными эффектами, которые мы ожидаем получить от увеличения дозы АРБ. Данные предыдущих исследований демонстрировали очень низкую частоту развития ангиоэдемы [13]. Наши данные свидетельствуют о малом, но определяемом дозозависимом риске развития ангиоэдемы при использовании лозартана.

Исследование HEAAL имело ряд ограничений. Мы изучали только тех пациентов, которые не переносили иАПФ. И хотя нет данных в поддержку дифференциальных преимуществ от использования АРБ у пациентов, способных или не способных переносить ингибиторы АПФ, мы не можем быть уверены в том, что наши данные могут быть воспроизведены у пациентов, получающих лечение de novo, по сравнению с теми, у которых имеется непереносимость иАПФ. Мы обратили внимание, что у пациентов, имевших гипотензию, гиперкалиемию или азотемию во время лечения иАПФ, с большей вероятностью развивались эти же эффекты во время лечения лозартаном. Это указывает на то, что пациенты с нормальной переносимостью иАПФ могут лучше переносить повышенные дозы АРБ. Так как влияние лозартана в дозе 50 мг/день на клинические исходы, связанные с сердечной недостаточностью, не было оценено относительно плацебо, то прямо оценить абсолютное значение положительного эффекта лозартана в дозе 150 мг/день исходя из наших данных невозможно. Таким образом, наши данные согласуются с той точкой зрения, что усиление угнетения ренин­ангиотензиновой системы приводит к улучшению результатов лечения. Однако по состоянию на сегодняшний день мы не может сказать, что же будет эффективнее: комбинирование лозартана с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или же дальнейшее увеличение дозы лозартана.

Перевод А.В. Савустьяненко
Получено 26.02.10


Bibliography

1. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin­receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 1667­75.
2. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM­Overall programme // Lancet. — 2003. — 362. — 759­66.
3 Pfeffer M.A., McMurray J.J.V., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both // N. Engl. J. Med. — 2003. — 349. — 1893­906.
4. Maggioni A.P., Anand I., Gottlieb S.O., Latini R., Togno­ni G., Cohn J.N. Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin­converting enzyme inhibitors // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — 40. — 1414­21.
5. Krum H., Carson P., Farsang C. et al. Effect of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val­HeFT // Eur. J. Heart Fail. — 2004. — 6. — 937­45.
6. McMurray J.J.V., Ostergren J., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left­ventricular systolic function taking angiotensin­converting­enzyme inhibitors: the CHARM­Added trial // Lancet. — 2003. — 362. — 767­71.
7. Pitt B., Poole­Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial—the losartan heart failure survival study ELITE II // Lancet. — 2000. — 355. — 1582­87.
8. Gottlieb S.S., Dickstein K., Fleck E. et al. Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure // Circulation. — 1993. — 88. — 1602­09.
9. Dzau V.J., Sasamura H., Hein L. Heterogeneity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications // J. Hypertens. — 1993. — 11. — S13­18.
10. Konstam M.A., Poole­Wilson P.A., Dickstein K. et al. Design of the Heart failure Endpoint evaluation of AII­Antagonist Losartan (HEAAL) study in patients intolerant to ACE­inhibitor // Eur. J. Heart Fail. — 2008. — 10. — 899­906.
11. Therneau T.M., Grambsch P.M. Modeling survival data: extending the Cox model. — New York: Springer­Verlag, 2000.
12. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al. A more accurate method to estimate glomerular fi ltration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modifi cation of Diet in Renal Disease Study Group // Ann. Intern. Med. — 1999. — 130. — 461­70.
13. Granger C.B., McMurray J.J.V., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left­ventricular systolic function intolerant to angiotensin­converting­enzyme inhibitors: the CHARM­Alternative trial // Lancet. — 2003. — 362. — 772­76.
14. Konstam M.A., Neaton J.D., Poole­Wilson P.A. et al. Comparison of losartan and captopril on heart failure­related outcomes and symptoms from the losartan heart failure survival study (ELITE II) // Am. Heart J. — 2005. — 150. — 123­31.
15. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. — 2002. — 359. — 995­1003.
16. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 861­69.
17. Carr A.A., Kowey P.R., Devereux R.B. et al. Hospitalizations for new heart failure among subjects with diabetes mellitus in the RENAAL and LIFE studies // Am. J. Cardiol. — 2005. — 96. — 1530­36.
18. Dickstein K., Kjekshus J., the OPTIMAAL Steering Committee, for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high­risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan // Lancet. — 2002. — 360. —752­60.
19. Packer M., Poole­Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin­converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // Circulation. — 1999. — 100. —2312­18.
20. Nanas J.N., Alexopoulos G., Anastasiou­Nana M.I. et al. Outcome of patients with congestive heart failure treated with standard versus high doses of enalapril: a multicenter study. High Enalapril Dose Study Group // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — 36. — 2090­95.
21. Weber M. Clinical safety and tolerability of losartan // Clin. Therap. — 1997. — 19. — 604­16.
22. Regitz­Zagrosek V., Neuss M., Fleck E. Effects of angiotensin receptor antagonists in heart failure: clinical and experimental aspects // Eur. Heart J. — 1995. — 16 (suppl. N). — 86­91.1

Similar articles

Authors: САВУСТЬЯНЕНКО А.В., к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Hypertension" 1(3) 2009
Date: 2009.04.08
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Authors: Л.В. Куприянова, кардиолог Луганской городской поликлиники № 10
"News of medicine and pharmacy" 13-14 (376-377) 2011
Date: 2011.08.19
Кандесартан в нефрологической практике
Authors: Домбровский Я.А. - Киевская городская больница № 18; Иванов Д.Д. - НМАПО им. П.Л. Шупика, г. Киев
"Kidneys" 1 (07) 2014
Date: 2014.03.03
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual
Клиническая и урикозурическая эффективность лозартана у больных с артериальной гипертензией. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования LAURA
Authors: Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Горбась И.М. - ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМНУ, г. Киев
"Hypertension" 5(25) 2012
Date: 2013.02.25
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Clinical researches

Back to issue