Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 4(12) 2010

Back to issue

Метаболічний синдром у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічні ефекти різних антигіпертензивних препаратів

Authors: Сіренко Ю.М., Рековець О.Л., Савицький С.Ю., Павлюк Є.А., ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска», м. Київ

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Мета. Порівняння впливу терапії різними класами антигіпертензивних препаратів (бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ та блокаторами АТII рецепторів) протягом 6 місяців на стан інсулінорезистентності, показники ліпідного обміну та рівень АТ у хворих із м’якою та помірною артеріальною гіпертензію (АГ) та метаболічним синдромом (МС).

Методи. Обстежені 223 пацієнти з м’якою та помірною АГ та МС згідно з критеріями ATP III без цукрового діабету, із них 105 (47,1 %) чоловіків та 118 (52,9 %) жінок. Усім пацієнтам проводили біохімічний аналіз крові, пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) із визначенням рівнів глюкози та інсуліну в плазмі крові, інсуліночутливість визначали за допомогою індексу НОМА, вимірювали офісний артеріальний тиск, проводили добове моніторування АТ (ДМАТ) на початку та в кінці періоду спостереження. Після початкового обстеження пацієнти були поділені на 6 груп: 1-ша група — пацієнтам призначався атенолол у дозі 50–100 мг/добу; 2-га група — пацієнтам призначався фозиноприл 20–40 мг мг/добу; 3-тя група — телмісартан 40–80 мг/добу; 4-та група — карведилол 25–50 мг/добу; 5-та група — бісопролол 5–10 мг/добу; 6-та група — пацієнтам призначався небіволол у дозі 5–10 мг/добу. При недосягненні протягом першого місяця лікування цільових цифр офісного АТ (< 140/90 мм рт.ст.) додавався гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг/добу. Середній вік пацієнтів становив 50,29 ± 0,96 року. Середня тривалість АГ — 5,01 ± 0,26 року. Середній індекс маси тіла — 32,92 ± 0,38 кг/м2. Середні цифри офісного САТ та ДАТ становили 157,03 ± 0,79 мм рт.ст. та 92,17 ± 0,32 мм рт.ст. відповідно. Середня ЧСС — 75,02 ± 0,69 уд/хв. Середні цифри АТ при добовому моніторуванні артеріального тиску: для САТ — 135,90 ± 1,13 мм рт.ст., для ДАТ — 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,49 ± 0,89 уд/хв. Результати. Наприкінці дослідження рівень зниження АТ за даними як офісного вимірювання, так і ДМАТ був однаковим у всіх групах, однак метаболічні показники значно відрізнялися. Атенолол погіршував ІР, НОМА зріс на 78,18 % (р < 0,05). Фозиноприл зменшував ІР, НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,05). Телмісартан зменшував ІР найбільше — НОМА зменшився на 31,64 % (р < 0,05). Карведилол зменшував НОМА на 21,7 % (р < 0,05). На фоні лікування бісопрололом НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,05), у групі небівололу НОМА зменшився на 23 % (р < 0,05). На фоні лікування атенололом достовірно збільшився вміст у сироватці крові тригліцеридів — із 1,79 ± 0,13 ммоль/л до 1,95 ± 0,20 ммоль/л (р < 0,05). У групі телмісартану зниження вмісту ТГ на 23,43 % та ЛПДНЩ на 23,08 % було достовірно більш вираженим порівняно з групою фозиноприлу, у якій їх зменшення становило 15,64 та 15,0 % відповідно (р < 0,05 для обох значень між групами). Рівень ТГ зменшився: на фоні лікування карведилолом на 21,0 % (із 1,8 ± 0,1 ммоль/л до 1,3 ± 0,1 ммоль/л (р < 0,05)); бісопрололом — на 5,9 % (із 1,7 ± 0,1 ммоль/л до 1,6 ± 0,2 ммоль/л (р > 0,05)); небівололом — на 29,4 % (із 1,74 ± 0,1 ммоль/л до 1,2 ± 0,1 ммоль/л (р < 0,05)).

Висновки. Усі шість препаратів були однаково ефективними щодо зниження АТ. Призначення атенололу небажане в пацієнтів з АГ та МС без цукрового діабету, незалежно від наявності або відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки це сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету. Фозиноприл, карведилол та бісопролол можуть бути використані як метаболічно нейтральні препарати в пацієнтів із проявами ІР. Призначення телмісартану та небівололу як монотерапії може бути раціональним у пацієнтів з інсулінорезистентністю.


Keywords

Артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром, інсулінорезистентність, HOMA.

У 1923 році Е. Kylin уперше описав синдром, що отримав назву «гіпертензія — гіперглікемія — гіперурикемія», а в 1960 році Sinith у своїй монографії «Інсулін та атерома» висунув гіпотезу про роль інсуліну в розвитку атеросклерозу та пов’язаних із ним захворювань [50]. У 1940 році в роботі «Спорные вопросы в учении о гипертонии» М.Д. Стражеско вказував на часте поєднання артеріальної гіпертензії (АГ) та порушень обміну ліпідів, глюкози: «…процент содержания глюкозы в крови натощак у большинства больных повышен... а нагрузка сахаром дает диабетоподобный тип сахарной кривой». Наприкінці 80­х років минулого століття завершилися найбільш великі епідеміологічні дослідження, які проводилися з метою визначення факторів ризику серцево­судинних захворювань (ССЗ) та їх ускладнень, — Фремінгемське дослідження та Паризьке проспективне дослідження [10, 13, 21, 23]. Результати цих досліджень показали, що гіперінсулінемія прогнозує розвиток артеріальної гіпертензії, цукрового діабету (ЦД) 2­го типу та ішемічної хвороби серця (ІХС), а також є незалежним фактором розвитку атеросклерозу. Узагальнюючи ці дані, G. Reaven у 1988 році висунув гіпотезу щодо синдрому Х, в основу якого лягло поєднання АГ, гіпертригліцеридемії, що супроводжується зниженням рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), гіперінсулінемією, порушенням толерантності до вуглеводів або ЦД 2­го типу [50]. Reaven не відніс абдомінальне ожиріння до числа обов’язкових критеріїв синдрому, але вже в 1989 році N. Kaplan описав «смертельний квартет», включивши в нього абдомінальне ожиріння [31].

Уперше припущення про наявність взаємозв’язку між підвищенням артеріального тиску (АТ) і порушенням метаболізму глюкози було висловлено S.G. Major у 1929 р. Ця ідея знайшла своє підтвердження в дослідах 40–50­х років минулого століття. Harris et. аl. (1949) документально підтвердили високу поширеність порушень толерантності до глюкози серед хворих на АГ, а також те, що для хворих з есенціальною гіпертензією разом із порушенням толерантності до глюкози характерна резистентність до інсуліну, яка проявляється сповільненням утилізації глюкози при введенні інсуліну.

Комплекс метаболічних, гормональних та клінічних порушень, що є факторами ризику розвитку серцево­судинних захворювань, в основі яких лежить інсулінорезистентність, у літературі описаний різними термінами: «поліметаболічний синдром» (G. Grepaldi, 1965); «синдром «изобилия» (H. Mehnert, 1968); «синдром Х»  (G. Reaven, 1988); «смертельний квартет» (N. Kaplan, 1989); «гормональний метаболічний синдром» (Bjorntorp, 1991); «синдром інсулінорезистентності» (M. Haffner, 1992); «смертельний секстет» (G. Enzi, 1994); «метаболічний судинний синдром» (M. Hanefeld, 1997); «метаболічна петля» (Е.Г. Волкова, 1998). Частіше за інші використовуються назви «метаболічний синдром» (МС) та «синдром інсулінорезистентності».

За даними ВООЗ, чисельність хворих на цукровий діабет у всьому світі в 1990 році становила 80 млн осіб, у 2000 р. — 160 млн, а за прогнозами, до 2025 року їх число зросте до 300 млн осіб. Приблизно 90 % від усієї популяції хворих на ЦД становлять хворі з ЦД 2­го типу, 70–80 % яких мають артеріальну гіпертензію. Поєднання цих двох взаємопов’язаних патологій несе в собі загрозу передчасної інвалідизації та смерті хворих від серцево­судинних ускладнень. При ЦД 2­го типу без супутньої АГ ризик розвитку ІХС та інсульту підвищується у 2–3 рази, ниркової недостатності — у 15–20 разів, повної втрати зору — у 10–20 разів, гангрени — у 20 разів [3, 4, 35]. При поєднанні АГ та ЦД ризик цих ускладнень підвищується ще у 2–3 рази навіть при задовільному контролі метаболічних показників. Поширеність АГ серед хворих із ЦД у 1,5 раза вища, ніж серед осіб того ж віку, які не страждають від ЦД [29, 44].

Частота виявлення МС за відповідними критеріями в популяції дорослих становить 25–40 % [2, 3, 39]. В індустріально розвинених країнах серед населення віком понад 30 років поширеність МС становить 10–20 % [39]. МС частіше зустрічається в чоловіків, у жінок його частота зростає в постменопаузальному періоді [2, 46, 61]. Із зовнішніх факторів, що несприятливо впливають на чутливість тканин до інсуліну, мають значення гіподинамія та надмірне вживання жирів [38]. За оцінками більшості експертів, основ­ним фактором у формуванні симптомокомплексу при МС є резистентність тканин до інсуліну, що призводить до компенсаторної гіперінсулінемії [4, 40, 45, 50].

Серцево­судинні захворювання є безпосередньою причиною смерті 65–75 % хворих на ЦД 2­го типу [4, 39, 40]. На сьогодні не викликає сумнівів, що МС є одним з основних факторів ризику розвитку ССЗ: інсульту, ІХС, інфаркту міокарда (ІМ), серцевої недостатності (СН) [39, 40, 48, 50, 51]. Збільшеня рівня глюкози натще на 10 % у віці 50 років асоціюється зі збільшенням ризику інфаркту міокарда на 21,7 % після 60 років [39, 40].

З огляду на поширеність МС у популяції, а також його прогностичне значення для спрощення діагностики у 2001 році експертами Національного інституту здоров’я США (Adult Treatment Panel III — АТР III) були запропоновані досить прості критерії, на основі яких можна діагностувати МС [44]. Відповідно до цих рекомендацій, діагноз МС можна встановлювати при наявності трьох із п’яти перерахованих факторів: 1) абдомінальне ожиріння (окружність талії (ОТ) у чоловіків > 102 см, у жінок > 88 см); 2) рівень тригліцеридів (ТГ) плазми крові ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л); 3) рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності для чоловіків < 40 мг/дл (< 1,04 ммоль/л), для жінок  < 50 мг/дл (< 1,29 ммоль/л); 4) рівень офісного артеріального тиску ≥ 130/85 мм рт.ст.; 5) рівень глюкози натще  ≥ 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).

При метааналізі багатьох проспективних досліджень було виявлено, що частота всіх п’яти компонентів МС, що зустрічаються в популяції, становила 2,4 % у чоловіків та 3,1 % у жінок. Комбінація трьох компонентів зустрічалася набагато частіше — 10,6 % у чоловіків та 10,5 % у жінок. Два компоненти зустрічалися у 22 % чоловіків та жінок. ССЗ є безпосередньою причиною смерті у 65–75 % хворих на цукровий діабет 2­го типу. Результати 9­річного спостереження пацієнтів із ЦД 2­го типу показали, що випадки смерті від серцево­судинних катастроф спостерігались у 70 разів частіше, ніж від діабетичної мікроангіопатії (Turner et al., 1996). У дослідженні Botnia Study оцінювали поширеність та ризик розвитку ССЗ у пацієнтів із МС (за критеріями ВООЗ). Ризик розвитку ІХС та інсульту був підвищеним у 3 рази серед пацієнтів із МС. Значно підвищена смертність від ССЗ серед пацієнтів із МС — 12 %, без МС — 2,2 % (B. Isomaa et al., 2001; D. Tripathy et al., 2003). У дослідженні Verona Diabetes Complications Study показник ІР­НОМА виявився незалежним предиктором розвитку ССЗ у пацієнтів із ЦД 2­го типу. Підвищення показника ІР­НОМА на 1 одиницю асоціювалося з підвищенням ризику розвитку ССЗ у 1,56 раза [9, 38].

У дослідженні Bruneck Study оцінювали зміни сонних артерій та ризик розвитку ССЗ у пацієнтів із МС (303 пацієнти за критеріями ВООЗ та 158 пацієнтів за критеріями АТР III) через 5 років. У пацієнтів із МС (за критеріями ВООЗ) підвищений 5­річний ризик розвитку та прогресування атеросклерозу (51 проти 35 % розвитку нових випадків ССЗ; 34 проти 19 % розвитку коронарного стенозу понад 40 %) [10, 27, 28]. У дослідженні San Antonio Heart Study вивчали зв’язок між рівнем інсуліну та ризиком розвитку ССЗ у 2569 пацієнтів. Проведений регресійний аналіз засвідчив, що ризик розвитку ССЗ підвищувався при збільшенні показника НОМА. Однак не було значного зв’язку між НОМА та статтю, АГ чи ожирінням [36].

N. Pannacciullini зі співавт. (2003) оцінювали вплив обтяженої спадковості за ЦД 2­го типу на товщину інтими­медії загальної сонної артерії у 188 пацієнтів віком 18–45 років із порушеною толерантністю до вуглеводів. Товщина інтими­медії та рівень глюкози крові через 1 та 2 години після перорального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) були значно вищими в пацієнтів з обтяженою спадковістю. Після проведення багатофакторного аналізу виявлений значний зв’язок товщини інтими­медії з обтяженою спадковістю за ЦД 2­го типу, індексом маси тіла (ІМТ), відношенням «окружність талії/окружність стегон» (ОТ/ОС), діастолічним АТ (ДАТ) та рівнем глюкози натще [45]. Таким чином, спадкова схильність до ЦД 2­го типу в поєднанні з підвищеним рівнем глюкози крові можуть спричинювати розвиток атеросклерозу та підвищувати ризик розвитку ССЗ.

Метою дослідження Strong Heart Study було вивчення ролі інсулінорезистентності (ІР) та МС як незалежних факторів ризику розвитку ССЗ (2283 американських індіанці без ЦД 2­го типу та ІХС). Автори роблять висновок, що ІР та МС в американських індіанців виступають у ролі предикторів ССЗ, але не є незалежними від ЦД та інших факторів ризику ССЗ [27, 36, 37].

Таким чином, ІР та гіперінсулінемія при МС самостійно чи опосередковано через супутні метаболічні порушення прискорюють розвиток атеросклеротичних судинних захворювань. Отже, впливаючи на ІР та гіперінсулінемію при МС можна сповільнити розвиток атеросклеротичних уражень судин та їх наслідки.

Наявність АГ у хворих із МС обумовлює певні особливості застосування антигіпертензивної терапії, що забезпечує не тільки корекцію артеріального тиску, але й впливає на вуглеводний та ліпідний обмін, що сприятиме поліпшенню перебігу АГ і прогнозу захворювання.
Різні антигіпертензивні препарати (АГ­препарати) можуть по­різному впливати на ризик розвитку ССЗ та ускладнень. Доведено, що на фоні терапії різними АГ­препаратами частота розвитку ЦД може суттєво відрізнятися. В останні роки з’явилися дані, що ставлять під сумнів прямий антидіабетогенний ефект інгібіторів АПФ (ІАПФ) (результати дослідження DREAM). Метааналіз досліджень із використанням блокаторів рецепторів АТII показав, що частота розвитку нових випадків ЦД порівняно з використанням інших АГ­препаратів була в середньому на 20 % нижчою [18, 19]. У дослідженні VALUE використання блокатора АТII порівняно з антагоністом кальцію зменшувало розвиток ЦД на 23 % (W.G. Elliott, 2007). Вважається, що крім блокади ренін­ангіотензинової системи (РАС) додаткову роль у попередженні розвитку ЦД може відігравати часткова активація РРАR­гамма­рецепторів деякими блокаторами рецепторів АТII. Експериментальні дані доводять, що найбільший ступінь активації рецептора виявлено в телмісартану (S.C. Benson et al., 2004) [7, 8].

Маючи високу спорідненість до рецептора АТII (тип АТ1), через який реалізується дія телмісартану, препарат витісняє АТII із зв’язку з рецептором. Зв’язування носить тривалий характер. Сприяючи зниженню рівня альдостерону в крові, телмісартан, однак, не впливає на рівень реніну та іонні канали, не пригнічує АПФ, що інактивує брадикінін [12, 15]. У пацієнтів з АГ телмісартан знижує систолічний (САТ) та діастолічний АТ, не впливаючи на частоту серцевих скорочень (ЧСС) [16]. З іншого боку, внаслідок активації PPAR­g препарат знижує рівень інсулінорезистентності, дисліпідемії, системного запалення, проліферації клітин, а можливо, і оксидативного стресу. Реалізацією зазначених шляхів впливу телмісартану є гальмування процесу атерогенезу [5, 14, 26]. Отже, використання такого лікарського препарату з подвійним механізмом дії, як у телмісартану, з позицій теорії буде особливо ефективним у хворих із високим ризиком серцево­судинних захворювань і метаболічних порушень [22, 53, 54].

Численні клінічні дослідження доводять позитивні метаболічні ефекти телмісартану. Так, телмісартан 80 мг мав позитивний ефект на інсулінову чутливість порівняно з валсартаном 160 мг у пацієнтів з ожирінням, АГ та порушеною толерантністю до глюкози протягом 19 тижнів спостереження, при цьому маса тіла та показники ліпідного спектра не змінилися на кінець спостереження [32]. Однорічне дослідження в пацієнтів із цукровим діабетом 2­го типу, які лікувалися телмісартаном або епросартаном, показало, що телмісартан поліпшував ліпідний профіль крові, не впливаючи на рівень глікемії та інсулінову чутливість [33]. В указаному дослідженні використовувалася доза телмісартану 40 мг на добу, тому телмісартан як частковий агоніст PPAR­гамма­рецепторів не виявив повної дії на показники інсулінової чутливості. Телмісартан позитивно впливав на рівень загального холестерину та ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) порівняно з ніфедипіном ГІТС у пацієнтів із цукровим діабетом 2­го типу та м’якою артеріальною гіпертензією протягом 12 місяців лікування [43]. Крім того, в німецькому дослідженні у пацієнтів з АГ та ЦД 2­го типу під дією телмісартану зменшилася концентрація глюкози та тригліцеридів плазми крові після 6 місяців лікування [52].

Такі дані сприяють формуванню нової основи у виборі лікування інсулінорезистентності та артеріальної гіпертензії та можуть вплинути на початок нових досліджень терапевтичного ефекту телмісартану в пацієнтів з інсулінорезистентністю та пов’язаними метаболічними й серцево­судинними захворюваннями.

Починаючи з середини 80­х pp. минулого століття проведено велику кількість досліджень метаболічних ефектів ІАПФ у пацієнтів з АГ. У більшості з них не встановлено негативних впливів монотерапії каптоприлом, еналаприлом, периндоприлом, лізиноприлом і фозиноприлом на метаболізм глюкози на відміну від діуретиків і бета­адреноблокаторів. Після лікування ІАПФ у пацієнтів з АГ і ЦД спостерігали підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну. Проведено велику кількість досліджень впливу ІАПФ на співвідношення рівнів інсуліну та глюкози в крові в пацієнтів із м’якою та помірною АГ. У 9 з 20 досліджень продемонстровано значне збільшення індексу інсуліночутливості (11–61 %), тоді як в інших 9 дослідженнях не виявлено такого значного поліпшення. І лише в 2 дослідженнях показано незначне погіршення згаданого показника на 6–11 % [52].

У дослідженні PHYLLIS був показаний гальмівний ефект терапії фозиноприлом на прогресування атеросклерозу сонних артерій у хворих з АГ за рахунок зменшення товщини комплексу інтими­медії сонних артерій. Таким чином, показано, що фозиноприл має антиатерогенний ефект у хворих з АГ [41]. У дослідженні PREVEND­IT доведено, що терапія фозиноприлом у хворих з АГ та мікроальбумінурією попереджує її прогресування, а також розвиток серцево­судинних ускладнень [41]. Нефропротекторний ефект був показаний у прямому порівняльному дослідженні ефективності з ніфедипіном ГІТС. У дослідженні брав участь 241 пацієнт із первинним прогресуючим ураженням нирок та АГ. Тривалість спостереження становила 3 роки. Первинною кінцевою точкою було подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові або необхідність проведення гемодіалізу. Частота розвитку кінцевих точок була на 53 % нижчою в групі фозиноприлу, також меншою була кількість летальних випадків. Зменшення протеїнурії спостерігалось у 57 % пацієнтів при лікуванні фозиноприлом та в 7 % — ніфедипіном ГІТС [41, 57].
У дослідженнях CAPPP, ALLHAT, INVEST частота развитку нових випадків цукрового діабету була достовірно нижчою, ніж у групах порівняння [58]. У ряді досліджень відзначено поліпшення показників ліпідного профілю під впливом тривалої терапії ІАПФ [53,57]. За даними Р.І. Стрюк зі співавт. [4], у хворих з АГ та метаболічними порушеннями фозиноприл виявляв не тільки позитивний антигіпертензивний ефект, але і сприяв зниженню інсулінорезистентності.

Тимчасове або постійне використання ІАПФ асоціюється зі збільшенням інсуліночутливості. Гемодинамічні ефекти ІАПФ сприяють поліпшенню метаболічного контролю шляхом зменшення впливу ангіотензину II на судинну резистентність, що збільшує перфузію в скелетних м’язах і бета­клітинах підшлункової залози [14].

Протягом тривалого часу застосування бета­адрено­блокаторів у хворих із МС було обмеженим (В.И. Ма­колкин, 2005) [1]. Це було пов’язано з негативним впливом неселективних бета­адреноблокаторів на вуглеводний та ліпідний обмін. Деякі селективні b1­адреноблокатори, які застосовувалися раніше, також втрачали свою селективність при застосуванні клінічно ефективних доз. У деяких дослідженнях було показано, що бета­адреноблокатори можуть викликати або посилювати інсулінорезистентність. Крім того, при застосуванні бета­адреноблокаторів частіше, ніж при використанні інших антигіпертензивних препаратів, спостерігається збільшення маси тіла пацієнтів, що також несприятливо впливає на стан метаболізму (О.І. Мітченко, 2006) [2].

Крім того, у деяких дослідженнях було показано, що бета­адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності можуть підвищувати рівень тригліцеридів та знижувати рівень ліпопротеїдів високої щільності.

Проте було доведено, що призначення бета­адрено­блокаторів у пацієнтів із цукровим діабетом зменшує ризик виникнення серцево­судинних ускладнень та смерті (результати дослідження UKPDS) [29].

Розвиток нових препаратів групи бета­адрено­блокаторів (препарати ІІІ покоління) привів до створення неселективного бета­адреноблокатора карведилолу, що має вазодилатуючі ефекти, можливо, у зв’язку з цим цей препарат по­іншому впливає на метаболізм глюкози та ліпідів. У деяких роботах показано, що карведилол збільшує чутливість тканин до інсуліну, тобто знижує інсулінорезистентність. Цю здатність карведилолу пов’язують із його a1­адреноблокуючою активністю, що може бути особливо вираженим в поєднанні з блокадою b2­адренорецепторів.

Показано, що всі несприятливі метаболічні ефекти в основному були пов’язані із застосуванням неселективних та низькоселективных бета­адреноблокаторів. Протягом останніх років створені селективні бета­адреноблокатори, які практично повинні бути позбавлені цих несприятливих ефектів. Так, показано, що високоселективний бета­адреноблокатор бісопролол може позитивно впливати на чутливість тканин до інсуліну та знижувати інсулінорезистентність.

Одним із нових високоселективних бета­адрено­блокаторів є небіволол, його селективність виражена майже на порядок більше порівняно з іншими засобами (1 : 293). Крім того, цей бета­адреноблокатор має вазодилатуючі властивості завдяки впливу на продукцію NO — одного з основних ендогенних вазодилататорів, вироблення якого може бути знижене в даної категорії пацієнтів. Ці властивості забезпечують принципово нові можливості впливу на метаболічні показники.

Poirier et al. порівнювали ефективність терапії атенололом та небівололом протягом 16 тижнів на стан інсуліночутливості за допомогою клемп­тесту у 25 пацієнтів з АГ. АТ знижувався еквівалентно в обох групах. Стан інсуліночутливості практично не змінився на фоні прийому небівололу та значно знизився (на 20 %) при застосуванні атенололу [47].

Fogari et al. не виявили негативного впливу на стан інсуліночутливості, глюкозний та ліпідний метаболізм як небівололу, так і атенололу протягом 6 місяців у пацієнтів із ЦД 2­го типу [19, 20].

У дослідженні GEMINI була поставлена мета провести пряме порівняння двох бета­блокаторів у лікуванні артеріальної гіпертензії у хворих на ЦД 2­го типу: метопрололу — b1­селективного бета­блокатора та карведилолу — неселективного бета­блокатора, що має додаткову властивість блокувати a1­адренорецептори. При цьому всі хворі продовжували отримувати раніше призначену терапію. При порівнянні показників контролю глікемії було зареєстровано, що протягом лікування у групі карведилолу середнє значення HbA1c не змінилося, а в групі метопрололу збільшилося на 0,15 %; чутливість до інсуліну (яка визначалась за індексом НОМА) покращилася на фоні прийому карведилолу, але не метопрололу (індекс НОМА знизився на 9,1 та 2,0 % відповідно). Ризик розвитку мікроальбумінурії був значно нижчим при прийомі карведилолу, ніж метопрололу (6,4 та 10,3 % відповідно). Таким чином, дане дослідження розвіяло міф про шкідливість застосування бета­адреноблокаторів при ЦД та довело, що карведилол не тільки не погіршує метаболічний контроль при ЦД 2­го типу, але навіть покращує чутливість тканин до інсуліну [6].

Вплив бісопрололу на рівень глюкози крові у хворих із цукровим діабетом 2­го типу досліджено в роботі H.U. Janka та співавт. Після 2 тижнів терапії бісопрололом оцінювали концентрацію глюкози крові через 2 години після прийому препарату або плацебо, при цьому достовірної різниці у зміні рівня глюкози в групі бісопрололу та плацебо не відзначено. Отримані дані дозволили авторам зробити висновок про те, що на фоні лікування бісопрололом у хворих із ЦД не спостерігається гіпоглікемії та не потрібна корекція дози пероральних антидіабетичних препаратів [17].

Бета­адреноблокатори як представники одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різний вплив на метаболічні показники, що особливо важливо в пацієнтів із метаболічним синдромом. Телмісартан серед усіх представників АГ­препаратів має подвійний механізм дії. У той же час можливості його використання для попередження нових випадків ЦД не вивчені. Невідома ефективність антигіпертензивної терапії залежно від ступеня метаболічних порушень. У зв’язку з цим є актуальним порівняльне дослідження впливу різних класів антигіпертензивних препаратів на стан інсулінорезистентності з метою вдосконалення лікування даного клінічного контингенту хворих.

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження

Робота базується на результатах обстеження 223 пацієнтів із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом згідно з критеріями ATP III, які знаходилися на лікуванні у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» у 2003–2007 рр., із них 105 (47,1 %) чоловіків та 118 (52,9 %) жінок. Середній вік пацієнтів — 50,29 ± 0,96 року. Середня тривалість АГ — 5,01 ± ± 0,26 року. Середній індекс маси тіла становив 32,92 ±  ± 0,38 кг/м2. Відношення ОТ/ОС — 0,93 ± 0,01 ум.од.  70,16 % пацієнтів мали обтяжену спадковість за АГ,  24,19 % — за ЦД. Надмірна маса тіла відзначена в усіх пацієнтів, у тому числі власне надмірна маса тіла — у 21,77 % обстежених, ожиріння I ступеня — у 58,06 %, ожиріння II ступеня — у 12,90 %, ожиріння III ступеня — у 7,26 %. Середні цифри офісного САТ та ДАТ: 157,03 ± 0,79 мм рт.ст. та  92,17 ± 0,32 мм рт.ст. відповідно. Середня ЧСС —  75,02 ± 0,69 уд/хв. Середні цифри АТ при добовому моніторуванні артеріального тиску: для САТ — 135,90 ±  ± 1,13 мм рт.ст., для ДАТ — 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,49 ± 0,89 уд/хв.

У дослідження не включалися хворі з цукровим діабетом 1­го та 2­го типів, верифікованою симптоматичною артеріальною гіпертензією, клінічними ознаками ішемічної хвороби серця, серцевою недостатністю, рівнем офісного АТ ≥ 180/110 мм рт.ст., декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АЛТ, АСТ вищий за норму у 3 рази), гострою або хронічною нирковою недостатністю (рівень креатиніну крові ≥ 133 мкмоль/л для чоловіків і 124 мкмоль/л для жінок), інфарктом міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, вагітні та жінки в період лактації.

Першу контрольну групу становили 10 практично здорових осіб. Другу контрольну групу — 24 пацієнти з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією без ознак метаболічного синдрому. Середній вік у другій кон­т­рольній групі — 49,88 ± 1,52 року. Середній ІМТ — 25,56 ±  ±  0,31 кг/м2. Відношення ОТ/ОС — 0,86 ± 0,01 ум.од. Середні цифри офісного САТ та ДАТ становили 155,96 ± 1,91 мм рт.ст. та 92,13 ± 0,51 мм рт.ст. відповідно. Середня ЧСС —  74,92 ± 1,46 уд/хв. Середні цифри АТ при добовому моніторуванні артеріального тиску (ДМАТ): для САТ —  135,67 ± 2,40 мм рт.ст., для ДАТ — 79,54 ± 1,88 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,92 ± 1,67 уд/хв. Таким чином, пацієнти з АГ і МС та без нього були порівнянними за основними клініко­демографічними характеристиками.

Усім пацієнтам проводились анкетування, антропометричне вимірювання, загально­клінічні обстеження (біохімічний аналіз крові, пероральний глюкозотолерантний тест із визначення рівнів глюкози та інсуліну в плазмі крові, вимірювання офісного артеріального тиску, добове моніторування артеріального тиску на початку та наприкінці періоду спостереження). 

Усім пацієнтам проводилося визначення росту та маси тіла, розраховувався індекс маси тіла (ІМТ = вага(кг)/зріст(м2)). Діагноз надмірної маси тіла або ожиріння встановлювали відповідно до критеріїв ВООЗ (1997): надмірну масу тіла визначали при ІМТ від 25 до 29,9 кг/м2, ожиріння I ступеня — при ІМТ від 30 до 34,9 кг/м2, ожиріння II ступеня — при ІМТ від 35 до 39,9 кг/м2, ожиріння III ступеня — при ІМТ ≥ 40,0 кг/м2.
Визначення вуглеводного обміну проводили із застосуванням перорального глюкозотолерантного тесту за стандартною методикою, рекомендованою ВООЗ та National Diabetes Data Group (1979), із визначенням вмісту глюкози та інсуліну у венозній крові. Нормальну глюкозну толерантність (НГТ) визначали при рівні глюкози натще < 6,1 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення вмісту глюкози натще — при рівні натще > 6,1 але  < 7,0 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози — при рівні натще < 7,0 ммоль/л та через 2 години > 7,8 ммоль/л але < 11,1 ммоль/л. Критеріями діагнозу цукрового діабету були: рівень глюкози натще < 7,0 ммоль/л та/або через 2 години > 11,1 ммоль/л.

Для визначення інсуліну використані ІРМА­набори фірми Immunotech (Чехія). Уміст інсуліну в пробах вимірювали в мкОД/мл. Інсулінорезистентність визначали за величиною індексу НОМА, що обчислювали за формулою:

Глюкоза натще (ммоль/л) х інсулін  натще (мкОд/мл) / 22,5.

Наявність інсулінорезистентності визначали при рівні НОМА > 3,0 [25]. Показник НОМА визначався в умовних одиницях, розраховували площу під кривою глюкози та інсуліну.

Дослідження ліпідного обміну включало визначення вмісту загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів високої щільності, холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), індексу атерогенності (ІА). Рівні загального ХС, ТГ, ЛПВЩ визначали на апараті Bayer (Німеччина) з використанням реактивів Pliva–Lachema (Хорватія) за стандартною методикою. Уміст загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ визначали в ммоль/л, ІА — в умовних одиницях. Фракції ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та ІА розраховували за формулами W. Friedwald:

ХС ЛПНЩ = ЗХ – (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,2), ммоль/л;
ХС ЛПДНЩ = ТГ/2,2, ммоль/л;
ІА = (ЗХ – ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ, ум.од.

Для ДМАТ використовували апарати АВРМ­04М (фірма «Медітек», Угорщина). Моніторування проводили в такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, уночі (з 22.00 до 6.00) — кожні 30 хвилин. Хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні і психоемоційні навантаження. При цьому вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний САТ, середньодобовий, денний, нічний ДАТ, ЧСС. При комп’ютерному аналізі даних ДМАТ розраховували індекс часу для САТ і ДАТ відповідно до чинних рекомендацій (Ж.Д. Кобалава, 1999). Також визначали індекс навантаження тиском, індекс варіабельності, добовий індекс (ДІ). Ступінь нічного зниження САТ та ДАТ або добовий індекс розраховували за формулою (окремо для САТ та ДАТ):

ДІ = (АТсер.д – АТсер.н) х 100%/АТсер.д,

де АТсер.д — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ), АТ сер.н — середньонічний АТ (САТ чи ДАТ).

Після семиденного періоду відміни антигіпертензивних засобів та початкового обстеження методом конвертів пацієнти були поділені на 6 груп залежно від призначеної антигіпертензивної терапії:
1­ша група — пацієнтам призначався атенолол у дозі 50–100 мг/день на два прийоми;
2­га група — фозиноприл 20–40 мг один раз на добу;
3­тя група — телмісартан 40–80 мг один раз на добу;
4­та група — карведилол 25–50 мг/день за два прийоми;
5­та група — бісопролол 5–10 мг один раз на добу;
6­та група — пацієнтам призначався небіволол в дозі 5–10 мг один раз на добу.

При недосягненні протягом першого місяця лікування цільових цифр офісного АТ (< 140/90 мм рт.ст.) додавався гідрохлортіазид (ГХТ) (виробництва Борщагівського ХФЗ, Україна) 12,5 мг один раз на добу.

На основі отриманої інформації була створена база даних у системі Microsoft Exсel. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакета аналізу в системі Microsoft Exсel та пакета комп’ютерних програм Statistіca for Windows 5.0 (Stat Soft, США) з обчисленням таких показників: середньої арифметичної величини (М); стандартного відхилення від середньої арифметичної величини (m); коефіцієнта достовірності (р). Відмінність вважали достовірною при р < 0,05. Достовірність отриманих даних вираховували методом парного двовибіркового тесту з використанням t­критерію Стьюдента. Для оцінки кореляційних зв’язків кількісних показників використовувалися методи рангової кореляції Спірмена, Кендалл — Тау.

Результати дослідження

Частота виявлення компонентів МС у нашому дослідженні становила: 3 компоненти (артеріальна гіпертензія та окружність талії > 88 см у жінок та 102 см у чоловіків —  2 обов’язкові критерії та інший будь­який із п’яти) — 100 %, 4 компоненти — 61 %, 5 компонентів — 22 % пацієнтів. На першому етапі дослідження ми порівняли групи пацієнтів з АГ та клінічними проявами МС та з АГ без МС. Пацієнти з АГ та клінічними проявами МС достовірно частіше мали порушення глюкози натще — 25 проти 8,3 % хворих з АГ без МС, порушення толерантності до глюкози — 22 проти 8,3 % пацієнтів з АГ без МС, показник НОМА також був вищим (2,31 ± 0,14 ум.од.) порівняно з групою пацієнтів з АГ без МС (1,57 ± 0,16 ум.од.), які частіше мали нормальну глюкозну толерантність та в них не було виявлено випадків цукрового діабету. У пацієнтів з АГ та МС більш вираженою була гіперінсулінемія як натще, так і на всіх етапах ПГТТ. Так, рівень інсуліну натще, вищий за 11 мкОд/мл, був виявлений у 35,5 % хворих з АГ та МС та лише у 12,5 % пацієнтів з АГ без МС (р < 0,05). Інсулінорезистентність за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пацієнтів із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету.

Таким чином, в нашому дослідженні порушення глюкози натще, порушення толерантності до глюкози та вперше виявлений цукровий діабет у пацієнтів з АГ та МС зустрічалися в 51,61 % пацієнтів, що набагато частіше порівняно з пацієнтами без МС (16,66 %) (р = 0,002), що може свідчити про наявність у них додаткового ризику розвитку серцево­судинних захворювань. Факт більш глибоких метаболічних порушень у пацієнтв з АГ та МС, можливо, пов’язаний із тим, що в дослідження ми включали хворих на АГ, тоді як в інших дослідженнях ризик серцево­судинних захворювань розраховували у хворих із МС з АГ та без неї.

Дані порівняння показників глюкози та інсуліну крові при проведенні ПГТТ у пацієнтів з АГ у поєднанні з МС та без МС подані в табл. 1. Як видно із табл. 1, усі показники, що аналізувалися, достовірно відрізнялися між групами як натще, так і через 1 та 2 години після ПГТТ. Достовірно вищою був рівень глюкози на всіх точках перорального глюкозотолерантного тесту у пацієнтів з АГ у поєднанні з МС. Значно вищим був рівень інсуліну, особливо через 1 та 2 години після глюкозотолерантного тесту, що позначилося на вираженій різниці в площі під кривою інсуліну:  92,99 ± 5,48 мкОд/мл/год у пацієнтів з АГ та МС проти 61,62 ± 9,48 мкОд/мл/год у пацієнтів з АГ без МС  (р < 0,001). Значно вищим був показник НОМА в групі пацієнтів з АГ та МС порівняно з пацієнтами без МС  2,31 ± 0,14 ум.од. проти 1,57 ± 0,16 ум.од. (р < 0,001).

При аналізі ліпідного спектра в досліджуваних ми виявили достовірно вищі показники загального холестерину, рівнів тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та індексу атерогенності, а також достовірно нижчий рівень ХС ЛПВЩ у групі пацієнтів з АГ та клінічними ознаками МС порівняно з групою пацієнтів з АГ без МС та з конт­рольною групою практично здорових осіб. Дані подані в табл. 2.

При аналізі ДМАТ ми виявили, що пацієнти з АГ та МС мали вищу варіабельність САТ, ДАТ, пульсового АТ (ПАТ) (р < 0,05 для всіх значень). ДІ як САТ, так і ДАТ залишався в межах нормальних значень, але був достовірно нижчим порівняно з групою пацієнтів з АГ без ознак МС (р < 0,05).

При проведенні кореляційного аналізу встановлено, що в групі пацієнтів з АГ та МС величина НОМА достовірно корелювала з ІМТ (r = 0,205; p=0,022), з окружністю талії (r = 0,18; p < 0,05), із рівнем ТГ (r = 0,414; p < 0,0001) та ХС ЛПДНЩ (r = 0,401; p < 0,0001). Можна припустити, що збільшення цих показників є непрямим маркером наявності ІР, що може визначати тактику лікування таких пацієнтів. Ми не відзначили кореляційного зв’язку НОМА як з рівнями офісного АТ та ЧСС, так і АТ та ЧСС при ДМАТ. При проведенні багатофакторного регресійного аналізу показано, що при ОТ > 110 см при стандартизації за сімейним анамнезом, статтю та віком, у пацієнтів з величиною НОМА > 3, був критичною величиною в 2,74 раза (р = 0,025) (CI 1,13–6,66) та частіше виявлялася ІР. Рівень ТГ > 1,3 ммоль/л зустрічався в 3,19 раза частіше (р < 0,05) (CI 1,00–10,32). 

Із дослідження виключені 17 пацієнтів (7,6 %); із них 3 хворих (1,3 %) — унаслідок розвитку побічних реакцій (у 2 (1,0 %) виникли головний біль та брадикардія на фоні прийому атенололу, в 1 (0,5 %) — сухий кашель при прийомі фозиноприлу). У 6 пацієнтів (3 %) при початковому обстеженні вперше виявлений цукровий діабет, один пацієнт  (0,5 %) помер від гострого порушення мозкового кровообігу, 7 пацієнтів (3,1 %) відмовилися через особисті причини. Середня доза атенололу в дослідженні становила 77,8 ±  ± 4,2 мг, фозиноприлу — 31,0 ± 1,4 мг, телмісартану — 73,3 ±  ± 2,5 мг, карведилолу — 43,0 ± 2,02 мг, бісопрололу — 8,6 ± 0,4 мг, небівололу — 8,14 ± 0,4 мг. Монотерапію атенололом, фозиноприлом, телмісартаном, карведилолом, бісопрололом та небівололом отримували 63,9; 68,42; 66,7; 67; 69 та 72 % пацієнтів відповідно (р > 0,05 між групами). Додавання гідрохлортіазиду знадобилося 36,1 % пацієнтів у групі атенололу, 31,6 % — у групі фозиноприлу, 33,3 % — у групі телмісартану, 33 % — у групі карведилолу, 31 % — у групі бісопрололу та 28 % хворих у групі небівололу (р > 0,05 між групами). Таким чином, частка пацієнтів, які отримували моно­ або комбіновану терапію, у групах спостереження була однаковою.

Вплив атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники офісного АТ та ЧСС. Зниження як САТ, так і ДАТ було еквівалентним в усіх групах спостереження (табл. 3). Так, САТ знизився на 21,25; 21,21; 21,28; 19,5; 21,3 та 25,8 мм рт.ст. у групах відповідно (р < 0,05 порівняно з початком в усіх групах). ДАТ знизився на 10,94; 10,13; 10,5; 9,4; 9,3 та 9,57 мм рт.ст. відповідно у групах (р < 0,05 для всіх значень порівняно з початком). У групі атенололу спостерігалося найбільше достовірне зменшення ЧСС на 10 %, що становило  8,89 уд/хв. У групах карведилолу, бісопрололу та небівололу зниження ЧСС було меншим — 3,5; 6,6 та 6,26 уд/хв, що становило 4,8; 9,2 та 8,7 % відповідно, (р < 0,05 для всіх значень). У групах фозиноприлу та телмісартану зниження ЧСС було значно меншим — 2,22 та 2,03 уд/хв. Таким чином, можна зробити висновок, що антигіпертензивний ефект усіх препаратів був однаковим протягом періоду спостереження.

Вплив атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники АТ та ЧСС при добовому моніторуванні. На фоні лікування зниження АТ при добовому моніторуванні наприкінці періоду спостереження було достовірним і не відрізнялося в групах: зменшення середньодобового САТ становило 13,52; 12,25; 13,77; 13,9; 13,4 та 13,1 мм рт.ст. відповідно  (р < 0,05 для всіх значень). Середньодобовий ДАТ знизився на 8,58; 7,75; 7,84; 9,8; 9,9 та 9,7 мм рт.ст. відповідно  (р < 0,05 для всіх значень). На фоні лікування атенололом достовірно зменшилася середньодобова ЧСС на 5,1 уд/хв. Зменшення середньодобової ЧСС на фоні лікування карведилолом, бісопрололом та небівололом становило 3,3; 2,7 та 3,53 уд/хв. Таким чином, можна зробити висновок, що всі препарати за даними ДМАТ однаково ефективно знижували АТ.

Порівняльна характеристика впливу атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на стан ліпідного обміну у пацієнтів з АГ та МС. На фоні лікування атенололом достовірно збільшився вміст у сироватці крові тригліцеридів з 1,79 ± 0,13 ммоль/л до 1,95 ± 0,20 ммоль/л (р < 0,0001), ХС ЛПДНЩ з 0,78 ± ± 0,06 ммоль/л до 0,88 ± 0,09 ммоль/л (р < 0,0001), меншою мірою — ХС ЛПВЩ з 1,18 ± 0,04 ммоль/л до  1,20 ± 0,03 ммоль/л (р = 0,02). Однонаправлені позитивні зміни ліпідів крові спостерігалися на фоні лікування фозиноприлом та телмісартаном (табл. 5). Слід зазначити, що в групі телмісартану зниження вмісту ТГ на 23,43 % та ЛПДНЩ на 23,08 % було достовірно більш вираженим порівняно з групою фозиноприлу, у якій їх зменшення становило 15,64 та 15,0 % відповідно (р < 0,001 для обох значень між групами). Достовірна різниця виявлена в підвищенні рівня ХС ЛПВЩ у групі телмісартану на 6,78 % порівняно з групою фозиноприлу, у якій підвищення становило 3,42 % (р < 0,001). Таким чином, більш виражені позитивні зміни показників ліпідів крові, особливо тригліцеридів та ХС ЛПВЩ, були відзначені в групі телмісартану. На фоні лікування карведилолом зменшилися рівні загального холестерину, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, не змінився рівень ХС ЛПВЩ. Рівень тригліцеридів зменшився з 1,8 ± 0,1 ммоль/л до 1,3 ± 0,1 ммоль/л, а рівень загального ХС — з 6,3 ± 0,1 ммоль/л до 5,9 ± 0,3 ммоль/л  (р < 0,001 для обох значень). На фоні лікування бісопрололом рівень тригліцеридів зменшився з 1,7 ± 0,1 ммоль/л до 1,6 ± 0,2 ммоль/л, а рівень загального ХС — з 6,3 ±  ± 0,2 ммоль/л до 5,8 ± 0,2 ммоль/л (р < 0,001 для обох значень). На фоні лікування небівололом рівень тригліцеридів зменшився з 1,74 ± 0,1 ммоль/л до 1,2 ± 0,1 ммоль/л, а рівень загального ХС — з 6,12 ± 0,2 ммоль/л до 5,4 ±  ± 0,2 ммоль/л (р < 0,001 для обох значень).  Рівні ТГ та ЛПДНЩ у сироватці у групі небівололу знизилися на 29,4 та 25 % відповідно. Зниження вмісту цих показників у групі карведилолу було дещо меншим і становило 21,0 та  12,5 % відповідно. Зниження вищенаведених показників у групі бісопрололу було найменшим і становило лише 5,9 та 12,5 % відповідно. Аналіз даних наприкінці лікування між групами засвідчив достовірну різницю в зниженні тригліцеридів у групі небівололу порівняно з групами карведилолу та бісопрололу. Таким чином, найбільш виражені позитивні зміни показників ліпідів крові протягом періоду спостереження були в групі небівололу. Оскільки у пацієнтів з АГ та МС початково ми виявили прямий кореляційний зв’язок між рівнем НОМА та ТГ сироватки крові, можна очікувати, що ці зміни можуть відображати позитивний вплив терапії на чутливість тканин до інсуліну.

Результати впливу атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники вуглеводного обміну та стан інсулінорезистентності в пацієнтів з АГ та МС. Вивчення впливу препаратів на рівень глюкози показало, що на фоні прийому атенололу при повторному обстеженні спостерігалося підвищення рівня глюкози натще на 5,61 % (р < 0,001) (табл. 4). За даними ПГТТ було зафіксовано 6 (2,7 %) випадків виникнення цукрового діабету при прийомі атенололу. Площа під кривою глюкози зросла на 9,75 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався протилежною динамікою: зменшенням рівня глюкози натще на 1,44 % (р = 0,003), площі під кривою глюкози — на 5,63 % (р < 0,001). У групі фозиноприлу були 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник цукровий діабет (0,9 %). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення як рівня глюкози натще (на 2,91 %; р < 0,001), так і площі під кривою глюкози (на 7,67 %; р < 0,001). На фоні прийому карведилолу рівень глюкози натще достовірно не змінився, при прийомі бісопрололу зменшився на 9 % із 5,5 ± 0,1 ммоль/л до 5,0 ± 0,1 ммоль/л (р < 0,001), під впливом лікування небівололом зменшився на 7,4 % із 5,4 ±  ± 0,1 ммоль/л до 5,0 ± 0,1 ммоль/л (р < 0,001). У групі карведилолу були 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник цукровий діабет (0,9 %). У групі бісопрололу протягом періоду спостереження був зафіксований один випадок виникнення цукрового діабету (0,5 %). Тобто найбільший позитивний вплив на рівень глюкози мала терапія телмісартаном та небівололом.

Вивчення впливу препаратів на рівень інсуліну показало, що прийом атенололу сприяв значному підвищенню рівня інсуліну, особливо натще — на 65,43 % (р < 0,001), площа під кривою інсуліну зросла на 19,53 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався зменшенням рівня інсуліну натще на 1,44 % (р = 0,003), площі під кривою інсуліну — на 21,05 % (р < 0,001). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення рівня інсуліну. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 28,19 % (р < 0,001), площа під кривою інсуліну зменшилася на 30,09 % (р < 0,001), що було достовірно більш вираженим порівняно з групою фозиноприлу  (р < 0,05). Терапія карведилолом сприяла зниженню інсуліну натще на 22,8 % (р < 0,001), при прийомі бісопрололу інсулін натще зменшився на 10,7 % (р< 0,001), а при прийомі небівололу — на 16 % (р < 0,001). Тобто найбільш виражений позитивний вплив на рівень інсуліну справляла терапія телмісартаном.
При оцінюванні впливу препаратів на стан інсулінорезистентності було виявлено, що атенолол на відміну від фозиноприлу та телмісартану значною мірою погіршував ІР, що проявилося збільшенням показника НОМА майже у 2 рази (на 78,18 %, р < 0,001). У той же час на фоні лікування фозиноприлом ІР поліпшувалася — показник НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,001). Однак ще більш виражене покращення ІР спостерігалося при лікуванні телмісартаном, на фоні прийому якого рівень НОМА зменшився на 31,64 % (р < 0,001). Різниця між групою телмісартану та фозиноприлу достовірна (р < 0,05). Терапія карведилолом сприяла достовірному зменшенню НОМА на 21,7 % (р < 0,001). На фоні лікування бісопрололом НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,001), у групі небівололу НОМА зменшився на 23 % (р < 0,001). Таким чином, найбільший позитивний вплив на ІР мали телмісартан та небіволол.

При оцінюванні впливу гідрохлортіазиду, доданого до схеми терапії, в групах пацієнтів було виявлено, що в комбінації з атенололом відбувалося достовірно більш значне погіршення глікемічного профілю та поглиблення інсулінорезистентності порівняно з підгрупою без ГХТ. Навпаки, на фоні лікування телмісартаном додавання ГХТ не мало негативного впливу на стан інсулінорезистентності: різниця між підгрупами наприкінці лікування була недостовірною. На фоні лікування небівололом та карведилолом додавання ГХТ не мало негативного впливу не стан інсулінорезистентності, але якщо у випадку з карведилолом негативний метаболічний ефект додавання ГХТ тільки нейтралізувався позитивним впливом карведилолу (НОМА достовірно не змінився), то при призначенні небівололу як без ГХТ, так і з ним спостерігалося зменшення індексу НОМА. Монотерапія бісопрололом достовірно позитивно впливала на показники вуглеводного обміну. Комбінована терапія з ГХТ, навпаки, негативно впливала на показники вуглеводного обміну. Був виявлений один випадок розвитку ЦД на фоні терапії бісопрололом при додаванні ГХТ. Тому застосування такої комбінації можна вважати недоцільним у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому. При необхідності використання такої комбінації перевагу слід віддавати небівололу (рис. 1).

Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на стан інсулінорезистентності залежно від початкового рівня НОМА. На фоні прийому атенололу як у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3, так і в підгрупі з НОМА < 3 всі показники глікемічного профілю погіршувалися, однак більш вираженими ці зміни були в підгрупі пацієнтів з НОМА  < 3. Так, рівень інсуліну натще зріс на 124,04 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА < 3 та на 27,47 %  (р < 0,01) — у підгрупі з НОМА > 3. Рівень НОМА збільшився на 132,82 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із початковим рівнем НОМА < 3 і на 44,71 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із початковим рівнем НОМА > 3. Таким чином, при терапії атенололом погіршення ІР за показником НОМА відбувалося головним чином за рахунок збільшення рівня інсуліну крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів із початковим рівнем НОМА < 3, тобто без початкової ІР.

На фоні лікування фозиноприлом у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 зменшення інсуліну натще становило 17,84 % (р < 0,001), НОМА < 3 — 21,38 % (р < 0,001). У підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА < 3 зменшення глюкози, інсуліну натще та НОМА були недостовірними. Таким чином, поліпшення ІР за показником НОМА на фоні лікування фозиноприлом відбувалося головним чином за рахунок зменшення рівня інсуліну в крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів із початковим рівнем НОМА > 3.

На фоні лікування телмісартаном покращення всіх показників глікемічного профілю спостерігалося в обох підгрупах пацієнтів. Покращення показників глікемічного профілю було більш вираженим у підгрупі пацієнтів із НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 33,88 % (р < 0,001) у групі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 та на 22,87 % (р < 0,001) — у підгрупі з НОМА < 3. Рівень НОМА зменшився на 36,34 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 та на 26,29 % (р < 0,001) — у підгрупі з НОМА < 3. Таким чином, покращення ІР за рівнем НОМА відбувалося головним чином за рахунок зменшення вмісту інсуліну в крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів із початковим рівнем НОМА > 3. Можна зробити висновок, що на фоні лікування телмісартаном порівняно з іншими препаратами найбільше покращуються показники чутливості до інсуліну, а особливо в підгрупі пацієнтів з ІР.

На фоні лікування карведилолом рівень НОМА збільшився на 5,9 % (р < 0,05) у підгрупі з НОМА > 3 та зменшився на 25,9 % (р < 0,05) у підгрупі з НОМА < 3.

На фоні прийому бісопрололу показники глікемічного профілю поліпшилися в підгрупі пацієнтів з НОМА  > 3. Рівень НОМА зменшився на 45 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3 та збільшився на 23 %  (р < 0,001) у підгрупі з НОМА < 3 (р < 0,05). Таким чином, на фоні лікування бісопрололом відбувалося зменшення інсулінорезистентності за показником НОМА переважно в пацієнтів із наявною інсулінорезистентністю до початку лікування.

На фоні лікування небівололом відбувалося поліпшення практично всіх показників глікемічного профілю в підгрупі пацієнтів із початковим рівнем НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 50,7 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА > 3. Рівень НОМА зменшився на 79,4 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів із рівнем НОМА  > 3, та недостовірно збільшився на 1,3 % (р > 0,05) у підгрупі з НОМА < 3. Таким чином, на фоні лікування небівололом відбулося зменшення інсулінорезистентності за показником НОМА, але тільки в групі пацієнтів із наявною інсулінорезистентністю до початку лікування.

Наявність інсулінорезистентності при нормальній толерантності до глюкози можна пояснити тим, що на початкових стадіях ІР секретується достатньо інсуліну для нормальної глюкорегуляторної функції. І лише при виснаженні бета­клітин підшлункової залози порушується толерантність до глюкози з подальшим розвитком гіперглікемії натще.

Таким чином, можна зробити висновок, що на фоні лікування атенололом значно зростає ризик розвитку ЦД 2­го типу, у той час як при лікуванні телмісартаном та небівололом значно поліпшується глікемічний профіль пацієнтів на фоні лікування, що може сприяти покращенню прогнозу в таких хворих, також це дозволяє рекомендувати телмісартан, небіволол як препарати вибору в пацієнтів з АГ та МС з ознаками порушеного вуглеводного обміну.

Дискусія

Дане дослідження показало, що при прийомі всіх чотирьох різних бета­адреноблокаторів, інгібітора АПФ фозиноприлу та блокатора рецептора до АТII телмісартану задовільно зменшувалися середні показники САТ, ДАТ при ДМАТ, але препарати мали досить різні метаболічні ефекти: значне поглиблення інсулінорезистентності на фоні прийому атенололу, нейтральні та позитивні метаболічні ефекти при прийомі бісопрололу, карведилолу, фозиноприлу та особливо телмісартану та небівололу (покращувалась інсулінова чутливість та меншою мірою глюкозна толерантність). У нашому дослідженні зменшення ІР за показником НОМА відбувалося головним чином за рахунок зменшення рівня інсуліну крові. Поглиблення ІР теж відбувалося за рахунок інсуліну крові в групі пацієнтів, які приймали атенолол.

Стосовно механізмів, завдяки дії яких терапія атенололом призводить до підвищення вмісту глюкози натще при тривалому застосуванні, можна припустити, що це пов’язано зі значним зменшенням чутливості до інсуліну на фоні лікування атенололом у зв’язку з його меншою селективністю стосовно b2­адренорецепторів, через які відбувається регуляція вуглеводного обміну [60]. У дослідженні LIFE довготривале застосування селективного бета­блокатора атенололу (понад 4 роки) в осіб з АГ призвело до розвитку ЦД 2­го типу de novo тільки у 8 % пацієнтів, що в 3,5 раза менше, ніж у дослідженні ARIC (28 %), у якому застосовувалися неселективні бета­блокатори першої генерації (пропранолол) без судинорозширювальної активності, оскільки дослідження починалось у 80­х роках минулого століття, коли спектр селективних бета­блокаторів не був таким широким [62].

У літературі є багато даних про позитивні метаболічні ефекти карведилолу. Так, карведилол 50 мг на добу мав позитивний ефект на рівень глюкози та інсуліну натще порівняно з атенололом 100 мг на добу в пацієнтів з ожирінням, АГ та цукровим діабетом 2­го типу протягом 24 тижнів спостереження, при цьому маса тіла пацієнтів не зменшувалась. Показники ліпідного спектра, а саме тригліцериди та холестерин ліпопротеїдів дуже високої щільності, також покращувалися наприкінці спостереження [30].

Пацієнти з АГ часто мають порушення ліпідного обміну та приймають статини в комбінації з антигіпертензивною терапією. Rizos et al. оцінювали вплив на метаболічний профіль терапії атенололом та небівололом як у монотерапії, так і в комбінації їх із правастатином протягом 24 тижнів. Атенолол значно підвищував рівень тригліцеридів крові на 19 %, а ліпопротеїдів — на 30 %. Небіволол достовірно не впливав на рівень тригліцеридів. Рівень глюкози не змінився на фоні прийому небівололу, а рівень інсуліну знизився на 10 %. НОМА знизився на 20 % при прийомі небівололу та не змінився на фоні застосування атенололу [62].

Інші дослідження, у яких порівнювали атенолол з небівололом, показали нейтральний або позитивний вплив небівололу та значно негативний вплив атенололу на метаболічні параметри [55, 56]. Аналогічні результати були отримані Celik et al. при порівнянні метопрололу та небівололу [11]. Такий вплив небівололу на глюкозний та ліпідний метаболізм порівняно з іншими бета­адреноблокаторами можна пояснити впливом на оксидативний стрес небівололу. Нейтральний ефект впливу на ліпіди та інсулінорезистентність показав бісопролол у низьких дозах [24].

Пряме порівняння гемодинамічних ефектів небівололу та атенололу засвідчило, що вони однаково ефективно знижували офісний артеріальний тиск. Однак в атенололу не було такого гладкого зниження АТ, як у небівололу та показник «пік — корито» був кращим у небівололу порівняно з атенололом. Підвищена втомлюваність спостерігалася на 50 % менше при лікуванні небівололом порівняно з атенололом [34].

Otto Kamp et al. досліджували антигіпертензивний вплив небівололу 5 мг та атенололу 100 мг у 27 молодих пацієнтів із неускладненою м’якою та помірною АГ [30]. Зниження АТ через 2 тижні було однаковим в обох групах, однак ЧСС значно більше знизилася у групі атенололу, а також достовірно знизився серцевий викид (на 24 %). Резистентність периферійних судин недостовірно підвищилася на 5,8 % при лікуванні атенололом та достовірно знизилася на 13,2 % на фоні прийому небівололу.

Численні клінічні дослідження доводять позитивні метаболічні ефекти небівололу. Терапія небівололом практично не впливає на метаболізм глюкози. У плацебо­контрольованому дослідженні терапія 5 мг небівололу, який призначався протягом 4–8 тижнів, не приводила до змін рівня глюкози в плазмі у хворих на АГ та в пацієнтів без ЦД [42, 59].

У пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози небіволол (2,5 і 5 мг) не змінював чутливості до інсуліну, а атенолол (50 і 100 мг) сприяв значному її зниженню порівняно з плацебо [56]. При цьому в групі атенололу достовірно знижувалася величина кліренсу глюкози.

У 30 пацієнтів, які страждають від АГ та інсулінонезалежний цукровий діабет, протягом 24 тижнів ні небіволол (5 мг), ні атенолол (50 мг) не впливали на утилізацію глюкози та чутливість до інсуліну [30]. 

У більшості досліджень, включаючи 6­місячне спостереження за пацієнтами з інсулінонезалежним цукровим діабетом, у хворих з АГ небіволол не впливав на рівень загального холестерину, ліпопротеїдів високої та низької щільності, тригліцеридів [47]. Більше того, Y. Lacourciere із співавт. показали, що рівні загального холестерину та  ліпопротеїдів низької щільності під впливом небівололу навіть знижувалися [34].

Таким чином, небіволол має високу b1­селективність та властивість стимулювати вивільнення оксиду азоту ендотелієм, має певні переваги над іншими бета­блокаторами: він поєднує можливість ефективно контролювати артеріальний тиск із відсутністю виражених побічних ефектів.
Думка про те, що інгібітори АПФ покращують інсулінову чутливість та зменшують ризик виникнення цукрового діабету 2­го типу, пов’язана з теорією, що ренін­ангіотензинова система відіграє основну роль у патогенезі інсулінорезистентності [49]. Попередження негативних метаболічних ефектів ангіотензину II широко береться до уваги, коли йдеться про потенційний антидіабетичний ефект інгібіторів АПФ. Однак дані недавніх досліджень доводять, що позитивний метаболічний ефект інгібіторів АПФ не пов’язаний із впливом на ренін­ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ, можливо, покращують глюкозний метаболізм через кінінову систему [28]. У той же час дані дослідження DREAM показали, що самі по собі інгібітори АПФ (принаймні раміприл) не попереджують виникнення нових випадків цукрового діабету у хворих із початковими порушеннями вуглеводного обміну та низького серцево­судинного ризику. При цьому застосування специфічного агоністу PPAR­гамма­рецепторів розиглітазону достовірно зменшувало ризик розвитку цукрового діабету. Таким чином, за даними цього дослідження, саме активація PPAR­гамма­рецепторів, а не блокада ренін­ангіотензинової системи забезпечує антидіабетогенний ефект терапії [15].

Метаболічний синдром чітко пов’язаний з інсулінрезистентністю [10]. Артеріальна гіпертензія та дисліпідемія — фактори, які підвищують ризик виникнення серцево­судинних захворювань та ЦД 2­го типу. АГ зустрічається у 2 рази частіше в пацієнтів із ЦД порівняно з пацієнтами без ЦД. 75 % серцево­судинних захворювань у пацієнтів із ЦД супроводжуються АГ. Раціональний початок лікування пацієнтів з АГ та інсулінорезистентністю може попереджувати виникнення ЦД 2­го типу та серцево­судинних захворювань. Особливі властивості телмісартану як часткового агоністу PPAR­гамма­рецепторів, можуть сприяти попередженню виникнення цукрового діабету та серцево­судинних захворювань у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Аналізуючи дані нашого дослідження, можна зробити висновок, що як представники різних класів, так і антигіпертензивні препарати одного класу потенційно мають різний вплив на глікемію в пацієнтів із метаболічним синдромом. Телмісартан та небіволол мали найбільший серед досліджених препаратів позитивний вплив на інсулінорезистентність, рівень глюкози не тільки натще, а і протягом усього ПГТТ.

Висновки

1. Інсулінорезистентність за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пацієнтів із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету. Величина НОМА достовірно корелювала з індексом маси тіла, рівнями тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності. Не виявлено кореляційного зв’язку величини НОМА з рівнем офісного та добового артеріального тиску.

2. Призначення атенололу небажане в пацієнтів з АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету незалежно від наявності або відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету.

3. Карведилол та бісопролол можуть бути використані як метаболічно нейтральні препарати в пацієнтів із м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.

4. Фозиноприл може бути використаний як метаболічно нейтральний препарат у пацієнтів із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.

5. Призначення телмісартану та небівололу як монотерапії може бути раціональним у пацієнтів із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.


Bibliography

1. Маколкин В.И. Возможно ли применение бета­адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа? // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 11. — С. 1169­1172.
2. Митченко Е.И., Романов В.Ю., Беляева Т.В. и др. Метаболический синдром у женщин и мужчин: в чем различие? // Первинна та вторинна профілактика серцево­судинних та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань. — К., 2006. — С. 16.
3. Смірнова І.П., Горбась І.М., Кваша О.О. Артеріальна гіпертензія: епідеміологія та статистика // Укр. кардіол. журн. — 1998. — № 6. — С. 3­8.
4. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром. — Харьков, 2002. — С. 10­16.
5. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome proliferator­activated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development // Rev. Invest. Clin. — 2004. — Vol. 56. — P. 351­367.
6. Bakris G. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2227­2236.
7. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of tel­misartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR­g­modulating activity // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — Р. 1­10.
8. Bloch M.J., Basile J.N. Analysis of recent papers in hypertension. Tel­misartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR­g activity // The Journal of Clinical Hypertension. — 2004. — Vol. 6. — Р. 466­468.
9. Bonora E., Targher G., Alberiche M. et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57­63.
10. Bonora E. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 1643­1649.
11. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebi­volol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P­selectin levels in hypertensive patients // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 591­596.
12. Clasen R., Schupp M., Foryst­Ludwig A. et al. PPAR­g­activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponectin // Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — Р. 137.
13. Dekker J.M., Girman C., Rhodes T. at al. Metabolic Syndrome and 10­year cardiovascular disease risk in the Hoorn study // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 666­673.
14. Derosa G., Cicero A.F.G., Bertone G. et al. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood preassure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12­month, randomized, double­blind study // Clinic. Therapeutics. — 2004. — Vol. 26. — P. 1228­1236.
15. Derosa G., Ragonesi P.D., Mugellini A. et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double­blind, placebo­controlled 12­month study // Hypertension Research. — 2004. — Vol. 27. —Р. 457­464.
16. Doggrell S.A. Telmisartan — killing two birds with one stone // Expert Opinion in Pharmacotherapy. — 2004. — Vol. 5. — Р. 2397­2400.
17. Dominguez L.J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor kinase activity in essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 1997. — Vol. 10. — P. 1349.
18. DREAM Trial Investigators. Effect ramipril on the incidence of diabetes // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 1096­1105.
19. Fogari R. et al. Beta­blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterinemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33. — P. 534.
20. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P. et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes // J. Hum. Hypertens. — 1997. — Vol. 11. — P. 753­757.
21. Ford E.S., Giles W.H., Dietz V.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — P. 356­359.
22. Fujimoto M., Masuzaki H., Tanaca T. et al. An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3­L1 adipocytes // FEBS Letters. — 2004. — Vol. 576. — Р. 492­497.
23. Garcia M.J., McNamara P.M., Gordon T., Kannell W.B. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen year follow­up study // Diabetes. — 1974. — Vol. 23. — P. 105­111.
24. Haffner C.A., Horton R.C. et al. A metabolic assessment of the beta­selectivity of bisoprolol // J. Human. Hypertens. — 1992. — Vol. 6. — P. 397­400.
25. Haffner S.M., Kennedy E., Gonzales C., Stem M.P., Miettienen H. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study // Diabetes Care. — 1996. — Vol. — 19. — P. 1138­1141.
26. Honjo S., Nichi Y., Wada Y. et al. Possible beneficial effect of telmi­sartan on glycemic control in diabetic subjects // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — Р. 498.
27. Howard B.V., Welty T.K., Fabsitz R.R., Cowan L.D., Oopik A.J., Le N.A., Yeh J., Savage P.J., Lee E.T. Risk factors for coronary heart di­sease in diabetic and nondiabetic Native Americans: the Strong Heart Study // Diabetes. — 1992. — Vol. 41, Suppl. 2. — P. 4.
28. Howard G., O’Leary D.H., Zaccaro D., Haffner S., Rewers M., Hamman R., Selby J.V., Saad M.F., Savage P., Bergman R. Insulin sensitivity and atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS) Investigators // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 1809­1817.
29. Intensive blood­glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837­853.
30. Kamp O., Sieswerda G., Visser C. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 92. — P. 344­348.
31. Kaplan K.M. The deadly quartet: upper­body obesity, glucose intole­rance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. — 1989. — Vol. 149. — P. 1514­1520.
32. Kurtz T.W. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator­activated receptor­gamma activator // Acta Diabetologica. — 2005. — Vol. 42. — S9­S16.
33. Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of ACE inhibitors and AII receptor antagonists: beyond the rennin­angiotensin system // Journal of Hypertension. — 2004. — Vol. 22. — Р. 1­9.
34. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. Treatment of ambulatory hypertensives with nebivolol or hydrochlorthiazide alone and in combination. A randomized, double­blind, placebo­controlled, factorial design trial // Am. J. Hypertens. — 1994. — Vol. 7. — P. 137­145
35. Lawlor D.A., Smith G.D., Shah Ebrahim. Life course influences on insulin resistance (Findings from the British Women’s Heart and Health Study) // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 97­103.
36. Lee E.T., Howard B.V., Savage P.J. at al. Diabetes and impaired glucose tolerance in three American Indian populations aged 45–74 years: the Strong Heart Study // Diabetes Care. — 1995. — Vol. 18. — P. 599­610.
37. Lee E.T., Welty T.K., Fabsitz R. at al. The Strong Heart Study: a study of cardiovascular disease in American Indians: design and methods // Am. Epidemiol. — 1990. — Vol. 132. — P. 1141­1155.
38. Liese A.D., Mayer­Davis E.J., Chambless L.E., Folsom A.R., Sharrett A.R., Bancoti F.L., Heiss G. Elevated fasting insulin predicts incident hypertension: the ARIC study: Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17. — P. 1169­1177.
39. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. at al. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 40.
40. Mancia G., Facchetti R., Bombelli M. at al. Relationship of Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure to Blood Glucose and Lipid Variables in the PAMELA Population // Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — P. 1072.
41. Marin R., Ruilope L.M., Aljama P., Aranda P., Segura J., Diez J. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1871­1876.
42. McNeely W., Goa K.L. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review // Drugs. — 1999. — Vol. 57. — P. 633­651.
43. Michel M.C., Bohner H., Koster J. et al. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open­label observational study // Drug Safety. — 2004. — Vol. 27. — Р. 335­344.
44. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Washington, DC, US Govt. Printing Office, 2001 (NIH publ. no. 01­3670).
45. Pannacciullini N., De Pergola G., Ciccone M. еt al. Effect of family history of type 2 diabetes on the intima­media thickness of the common carotid artery in normal­weight, over­weight, and obese glucose­tolerant yung adults // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 1230­1234.
46. Pershadsingh H.A., Kurtz T.W. Insulin­sentizing effects of telmisartan: Implications for treatimg insulin­resistans hypertension and cardiovascular di­sease // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — Р. 1015.
47. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. et al. Effects nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1429­1435.
48. Raji A., Seely E.W., Bekins S.A. et al. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — Р. 172­178.
49. Reaven G. Metabolic Syndrome // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 286.
50. Reaven G.M., Hoffman B.B. A role for insulin in the aetiology and course of hypertension // Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 435­437.
51. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 374­381.
52. Rippin J., Bain S.C., Barnett A.H. Rationale and design of diabetics exposed to telmisartan and enalapril (DETAIL) study // J. Diabetes Complications. — 2002. — Vol. 16. — P. 195­200.
53. Rosano G.M., Vitale C., Castiglioni C. et al. Comparative effect of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hypertensive patients with the metabolic syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 110, Suppl. № 17. — Р. 606 (abstr. 2818).
54. Schupp M., Jance J., Clasen R. et al. Angiotensin type I receptor blockers induce proliferator­activated receptor­b activity // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — Р. 2054­2057.
55. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H., Bonelli C., Dobnig H. Comparing beta­blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol // Cardio­logy. — 2006. — Vol. 106. — P. 199­206.
56. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H., et al. Comparing beta blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol // Cardiology. — 2006. — Vol. 106. — P. 199­206.
57. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinipril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21. — P. 597­603.
58. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. // Br. Med. J. — 1998. — Vol. 317. — P. 713.
59. Unzueta Montoya A., Unzueta A. Jr., Ordonez Toquero G. at al. Comparative study between bisoprolol and metoprolol, combined with hydrochlorothiazide, as antihypertensive therapy // Arch. Inst. Cardiol. Mex. — 2000. — Vol. 70. — P. 589­595.
60. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double­blind randomized trial // J. Hum. Hypertens. — 1998. — Vol. 12. — P. 135­140.
61. Velliquette R.A., Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 1104­1111.
62. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P., Bokor D., Pirrelli A. The effects of bisoprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensive patients with non­insulin­dependent diabetes mellitus // Minerva Med. — 1991. — Vol. 82. — P. 189­193.

Similar articles

Influence of different classes of antihypertensive drugs on insulin resistance in patients with mild and moderate arterial hypertension
Authors: Рековець О.Л., Сіренко Ю.М., Савицький С.Ю., Tорбас O.O., Кушнір С.М., Пономарева Г.В., Примак Г.Ф.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна

"Hypertension" 6 (56) 2017
Date: 2018.01.23
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches
Authors: Ю.М. Сіренко, О.Л. Рековець, Є.А. Павлюк, С.Ю. Савицький, Г.Ф. Примак, А.С. Ващилко, Г.В Пономарьова, ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, м. Київ
"Hypertension" 2(2) 2008
Date: 2008.12.10
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Endocrinology, Therapy
Sections: Specialist manual
Authors: Ю.М. СІРЕНКО, Є.А. ПАВЛЮК, О.Л. РЕКОВЕЦЬ, С.Ю. САВИЦЬКИЙ, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска»
"News of medicine and pharmacy" 6(210) 2007
Date: 2007.12.27
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches

Back to issue