Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 4(12) 2010

Back to issue

Гіперурикемія, подагра та артеріальна гіпертензія — клініко-експериментальні паралелі, важливі в діяльності лікаря загальної практики (сімейної медицини)

Authors: Рудіченко В.М., Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

У статті проаналізовано дані літератури щодо можливого взаємозв’язку сечової кислоти, гіперурикемії, подагри з артеріальною гіпертензією. Різні клінічні епідеміологічні дослідження повідомили про можливий зв’язок між сироватковими рівнями сечової кислоти та широким колом кардіоваскулярних розладів, що включає гіпертензію, метаболічний синдром, коронарне захворювання, цереброваскулярну хворобу, судинну деменцію, прееклампсію та захворювання нирок. Однак інші дослідження не підтвердили однозначність таких результатів. Обговорюються можливі механізми впливу сироваткової сечової кислоти (ССК). Наводяться кардіоваскулярні розлади та ризик-фактори, пов’язані з підвищеною ССК, та сформульовані докази, що пов’язують сечову кислоту та гіпертензію. Для широкої діяльності лікарів загальної практики (сімейної медицини) відносна важливість наведених взаємозв’язків залишається неоднозначною, суперечливою. Хоча докази накопичуються, повнота даних все ще не дає підстав для загального лікування асимптоматичної гіперурикемії з метою зниження ризику кардіоваскулярного розладу. Однак зроблені в дослідженнях висновки підтверджують необхідність продовження наукового з’ясування того, чи зниження рівня ССК має значимий позитивний клінічний ефект у профілактиці та особливо лікуванні кардіоваскулярних захворювань.


Keywords

Артеріальна гіпертензія, сечова кислота, гіперурикемія, подагра, ураження нирок.

Взаємозв’язок подагри з гіпертензією, діабетом, нирковими та кардіоваскулярними захворюваннями спостерігався клініцистами починаючи з другої половини XIX сторіччя. Початкові дослідження Frederick Mahomed, Alexander Haig та Nathan Smith Davis (Фредерік Махомед, Александр Хейг та Натан Сміт Девіс) дали можливість висунути гіпотезу, що сечова кислота може бути причиною гіпертензії або ренального захворювання. У 1897 році у своїй президентській промові для Американської медичної асоціації доктор Девіс писав: «Високий артеріальний тиск при подагрі обумовлений частково сечовою кислотою або іншими токсичними речовинами в крові, які підвищують тонус [ренальних] артеріол» [28]. Оскільки препарати, які знижують рівні сечової кислоти, не були доступними раніше, у період професійної діяльності Девіса та інших віддалених від нас значним часом клінічних лікарів та експериментальних дослідників, не могло бути й досліджень, які вказували б, що сечова кислота відігравала причинну роль при названих патологічних станах. Окрім цього, новітні методи значно поширили арсенал доступних методів дослідження для усвідомлення клініко­експериментальних паралелей, важливих у діяльності лікаря загальної практики (сімейної медицини) [122, 136].

Сечова кислота являє собою заключне катаболічне гетероциклічне пуринове похідне, що утворюється окисленням пуринів у людей. Унаслідок втрати активності ферменту печінкової урикази під час еволюції людини сечова кислота екскретується як така та надалі не метаболізується до діоксиду вуглецю та амонію. Основний механізм, що лежить в основі гіпер­урикемії, — це порушена ниркова екскреція уратів [54, 83, 148]. Сечова кислота причинно залучена до патогенезу подагричного артриту, стану, що становить результат відкладення мононатрійових уратних кристалів в суглобах [133] та маніфестування якого обумовлює помітний аспект клінічної діяльності лікаря загальної практики (сімейної медицини) [152]. Підвищені концентрації сечової кислоти визнавалися упродовж більше ніж п’яти десятиріч як такі, що беруть участь у розвитку кардіоваскулярних захворювань [79]. Крім того, підвищену концентрацію уратів крові пов’язують з ожирінням, підвищеним кров’яним тиском та інсулінорезистентністю, а також із метаболічним синдромом та діабетом 2­го типу [56, 79]. З іншого боку, сечова кислота відіграє позитивну роль як антиоксидант та корелює з довголіттям у ссавців [27]. Таким чином, фізіологія людини має бути особливо чутливою до чіткого діапазону рівнів сечової кислоти [80].

Окрім факторів зовнішнього середовища, доведений значний генетичний вплив щодо сироваткових концентрацій сечової кислоти (зі спадковістю, що оцінюється до 73 % [147]. Нещодавно дослідження геномних асоціацій ідентифікували однонуклеотидні поліморфізми в гені SLC2A9. Тобто це ген: член 9, родина переносників розчинної субстанції 2, ймовірний глюкозний переносник, який значною мірою пов’язаний із сироватковими концентраціями сечової кислоти та подагрою [33, 86, 140, 141]. Цей досліджуваний новий генний локус стосується високопотужного уратного переносника в людей [17, 140]. А новітні методи дослідження геномних асоціацій можуть значно поширити наше розуміння на молекулярному рівні механізмів можливого взаємозв’язку гіперурикемії, подагри та підвищеного артеріального тиску та сприяти направленому пошуку інноваційних терапевтичних стратегій, прийнятних у діяльності лікаря загальної практики (сімейної медицини).

Взаємозв’язок між сечовою кислотою та кардіоваскулярними захворюваннями був поза увагою приблизно до середини 1950­х та до початку 1960­х років, коли така можливість знову почала обговорюватися [15, 50]. З того часу різні клінічні епідеміологічні дослідження повідомили про зв’язок між сироватковими рівнями сечової кислоти та широким колом кардіо­васкулярних розладів, що включає гіпертензію [15], метаболічний синдром [43], коронарне захворювання [137], цереброваскулярну хворобу [85], судинну деменцію [119], прееклампсію [112] та захворювання нирок [51, 127, 130]. Зв’язок між сечовою кислотою та кардіоваскулярними захворюваннями спостерігається не тільки при явній гіперурикемії (яка визначається при концентрації понад 360 мкмоль/л, або  6 мг/дл, у жінок та понад 420 мкмоль/л, або 7 мг/дл, у чоловіків), але й при рівнях сечової кислоти, які розглядаються як такі, що знаходяться в нормальному або незначно підвищеному діапазоні (від 310 до  330 мкмоль/л, або 5,2 до 5,5 мг/дл) [38, 99, 104]. (Множинник для переводу значень сироваткової сечової кислоти (ССК) в мг/дл до мкмоль/л становить 59,48.)

Відносна важливість цих взаємозв’язків залишається суперечливою [1, 39]. Деякі експерти, такі як дослідники Фремінгемського дослідження серця, наполягають, що сечова кислота не є ризик­фактором щодо кардіоваскулярного захворювання, а клініцисти повинні спиратися тільки на класичні ризик­фактори при оцінці пацієнта [25]. Також сироваткова сечова кислота не розглядається як кардіоваскулярний ризик­фактор багатьма закордонними медичними професійними товариствами [20, 107].

Таким чином, дослідження, які вивчали взаємозв’язок гіперурикемії з кардіоваскулярними захворюваннями, мали суперечливі результати [101]. У той час як ряд дослідників виявили незалежний взаємозв’язок підвищених концентрацій ССК із підвищеним ризиком побічних кардіоваскулярних ускладнень [10, 36, 47, 48, 81, 88, 139], інші його не виявляли [11, 25, 96]. Біологічні механізми, які пов’язують гіперурикемію з ризиком кардіоваскулярного захворювання, існують, але прямі ефекти сечової кислоти на судинне русло залишаються контроверсійними [65, 91]. Більше того, деякі автори зазначають, що позитивний взаємозв’язок між ССК та кардіоваскулярними розладами може бути наслідком супутніх кардіоваскулярних захворювань, які спостерігаються в багатьох осіб із гіперурикемією, таких як діабет, дисліпідемія, гіпертензія та ожиріння [35, 95, 114].

З’ясування відношення ССК до ризику кардіоваскулярних захворювань має клінічне значення і є важливим щодо підтримання суспільного здоров’я заходами загальної практики (сімейної медицини). Важливі такі аспекти. По­перше, відбулося зростанння захворюваності та поширеності подагри та гіперурикемії в суспільстві [7, 142]. По­друге, асимптоматична гіперурикемія на сьогодні не є показаннням до ура­тознижуючої терапії. З іншого боку, якщо гіперурикемія насправді становить незалежний ризик­фактор кардіоваскулярних захворювань, це може мотивувати зміну традиційних лікувальних рекомендацій.

Неінвазивна оцінка преклінічних порушень, на відміну від розгорнутих клінічних захворювань, таких як артеріальна гіпертензія або інфаркт міокарда, може забезпечувати розуміння потенціальних патофізіологічних механізмів ризик­факторів. Далі, такі дослідження грунтуються на більш частих порушеннях стану людини та мають більш потужну та вірогідну статистику порівняно з дослідженнями, які використовують клінічні кінцеві точки. Наприклад, досягнення у візуалізуючій технології дали можливість оцінки маркерів преклінічного атеросклеротичного захворювання, таких як каротидні бляшки, які пов’язуються з розвинутим кардіоваскулярним захворюванням або таким, що розвивається [105]. Каротидні бляшки, виміряні за допомогою ультразвуку, можуть бути результатом атеросклерозу, що викликає інтимальне збільшення, і/або результатом васкулярної гіпертрофії та ремоделювання, що викликає збільшену товщину оболонки [31].

У той час як у ряді попередніх досліджень вивчався взаємозв’язок каротидного атеросклерозу з різними ризик­факторами кардіоваскулярної захворюваності та смертності, на сьогодні лише в небагатьох дослідженнях оцінили зв’язок гіперурикемії із преклінічним каротиднми атеросклеротичним захворюванням, причому із суперечливими результатами [24, 26, 60, 63, 74, 75, 134].

Треба зазначити, що існує багато потенційних механізмів, які пов’язують ССК з кардіоваскулярними захворюваннями. Хоча не всі особи з гіперурикемією мають клінічну подагру, незважаючи на здатність уратів сприяти запаленню, схоже, що сам прозапальний стан пов’язаний із гіперурикемією [73, 125]. Далі, на додаток до підвищених рівнів у атеросклеротичних бляшках [106], урати можуть сприяти проліферативним та прозапальним відповідям у культурованих васкулярних гладком’язових клітинах [70, 71]. Існує наукове спостереження, що сечова кислота може відігравати патогенетичну роль через васкулярні ефекти. У двох щурячих моделях гіпертензії уратознижуюча терапія регулювала васкулярне ремоделювання, на той час як пряме лікування гіпертензії — ні [91, 149]. З іншого боку, прямі ефекти розчинного урату на судинне русло («васкулатура» в англомовній літературі) беззастережно не встановлені. Наприклад, інфузія уратів в кровотік людини in vivo не супроводжувалася порушенням кардіоваскулярної функції [144], що, можливо, обумовлено антиоксидантними ефектами розчинних уратів. Однак урати можуть також демонструвати за певних умов прооксидантні властивості. І, таким чином, маніфестації остаточного сумарного ефекту та в деяких випадках конкуруючих функцій сечової кислоти є невідомими, хоча вони забезпечують значну підтримку самої можливості прямих біологічних ефектів на судинне русло сечової кислоти [101].

Головні труднощі у визначенні того, чи сама по собі сечова кислота повинна розглядатися як кардіоваскулярний ризик­фактор, полягають у тому, що підвищені рівні сечової кислоти часто пов’язані з доведеними кардіоваскулярними ризик­факторами.

Кардіоваскулярні розлади та ризик­фактори, по­в’язані з підвищеною ССК [39]:
— Гіпертензія та прегіпертензія.
— Ренальне захворювання (включно зі зниженою швидкістю гломерулярної фільтрації та мікроальбумінурією).
— Метаболічний синдром (включно з абдомінальним ожирінням, гіпертригліцеридемією, низьким рівнем холестерину ліпопротеїдів високої щільності, інсулінорезистентністю, порушеною толерантністю до глюкози, підвищеним рівнем лептину).
Обструктивне апное під час сну.
Васкулярне захворювання (каротидної, периферичної, вінцевої артерії).
Інсульт та судинна деменція.
Прееклампсія.
Маркери запалення (С­реактивний протеїн, інгібітор активатора плазміногену першого типу, розчинна молекула міжклітинної адгезії першого типу).
Ендотеліальна дисфункція.
Оксидативний стрес.
Стать та раса (жінки в постменопаузі, чорно­шкірі).
Демографічні фактори (перехід від сільських до міських умов проживання, «вестернізація» суспільства, імміграція до західних країн).

Наприклад, рівні ССК вище в багатьох групах із підвищеним кардіоваскулярним ризиком, таких як постменопаузальні жінки, чорношкірі та особи з гіпертензією, метаболічним синдромом або ренальним захворюванням. Підвищений ризик кардіоваскулярного захворювання, що спостерігається при залученні місцевого населення до «західного» стилю життя, імміграції до західних країн, а також при переході від сільських до міських умов, також корелює з підвищеними рівнями ССК [67]. Більше того, гостре наростання поширеності гіпертензії, ожиріння, діабету та ниркових захворювань у Сполучених Штатах Америки за минулі 100 років також було пов’язане з прогресуючим наростанням рівнів ССК [67]. А саме: середні рівні ССК у чоловіків підвищились поступово з менш ніж 210 мкмоль/л (3,5 мг/дл) в 1920­х до 360– 390 мкмоль/л (6,0–6,5 мг/дл) у 1970­х роках [42, 48, 52, 64]. Жінки мають тенденцію до більш низьких рівнів (нижче приблизно на 30–60 мкмоль/л, тобто від 0,5 до 1,0 мг/дл), ніж чоловіки, вірогідно, внаслідок урикозуричного ефекту естрогенів [3].

Для дослідження ролі сечової кислоти при захворюванні клінічні епідеміологи часто застосовували мультиваріантний аналіз [113], з’ясовуючи, чи є підвищений рівень сечової кислоти незалежним кардіоваскулярним ризик­фактором. Використовуючи такий підхід, ряд дослідників пропонували не розглядати сечову кислоту як ризик­фактор, незалежний від інших визначених (особливо гіпертензії), розвитку кардіоваскулярних захворювань [25, 96, 143, 146]. Також деякі групи експертів зауважувати: дослідження, які вказували на сечову кислоту як на незалежний ризик­фактор, не мали достатнього контролю щодо інших відомих ризик­факторів. Більше того, висувалася теза: якщо сечова кислота була б ризик­фактором, тоді механізм, завдяки якому сечова кислота могла б бути причиною кардіоваскулярного захворювання, повинен бути очевидним та наявним [39]. Інші дослідники акцентували, що одна з основних функцій сечової кислоти обумовлена її роллю як антиоксиданту, що може мати позитивне значення для осіб із кардіоваскулярним захворюванням [6, 102]. І на додаток, підвищення рівнів сечової кислоти в пацієнтів із кардіоваскулярною хворобою могло просто бути результатом дії загальних факторів, таких як знижена швидкість гломерулярної фільтрації, гіперінсулінемія, ренальна вазоконстрикція або застосування діуретиків (які всі знижують результуючу ренальну екскрецію сечової кислоти), споживання алкоголю, тканинна ішемія або оксидативний стрес (який може підвищувати утворення сечової кислоти) [16, 94, 109].

Подібні підходи та аргументи можуть бути використані й щодо взаємозв’язку підвищених рівнів ССК із хронічним нирковим захворюванням. Перед тим як препарати, що знижують рівень сечової кислоти, стали доступними, понад 50 % пацієнтів із подагрою мали певну ниркову недостатність і близько 100 % мали ниркову хворобу при автопсії [22, 131]. Ураження нирки в пацієнтів із подагрою характеризуються прогресуючим артеріолосклерозом, гломерулосклерозом та інтерстиціальним фіброзом, часто з присутністю сечових кристалів у тканинах [131]. Присутність таких уратних відкладень дала можливість найменувати цей стан подагричною нефропатією. Однак гіпотеза, що ренальне ураження було викликаним відкладенням уратних кристалів, схожа на поверхову або неповну, оскільки відкладення кристалів було фокальним і, таким чином, недостатнім для пояснення дифузного характеру процесу, а також через те, що кристали можуть бути виявленими в неураженій нирці за відсутності запалення. Більше того, найбільш характерні знахідки при цьому стані, якими є значний артеріолосклероз та гломерулосклероз, неможливо відрізнити від таких, що спостерігаються при тривалій гіпертензії або вікозалежному гломерулосклерозі, і вони можуть просто відображати той факт, що більшість пацієнтів із подагрою мають гіпертензію та є старшими за віком особами [151]. І як наслідок, за минулі 30 років значно поширилося переконання, що сечова кислота, скоріше за все не є ризик­фактором щодо ренального захворювання [150].

Ряд ключових робіт привели до нового усвідомлення ролі сечової кислоти в патогенезі кардіоваскулярних хвороб, що триває й досі [39]. Деякі дослідження, які мали контроль щодо множинних ризик­факторів, запропонували гіпотезу, що сечова кислота може бути незалежним ризик­фактором як кардіоваскулярного [4, 36, 103, 104], так і ниркового захворювання [61, 62, 135]. Інші дослідження виявили, що підвищений рівень сечової кислоти передбачає розвиток гіпертензії [5, 34, 44, 58, 59, 68, 82, 89, 92, 97, 100, 108, 123, 124, 128, 132], ожиріння [89], ниркового захворювання [61, 62, 135] та діабету [30, 100]. Дослідження, що використовували тваринні моделі та клітинні культури, ідентифікували механізми, за якими сечова кислота могла б викликати кардіоваскулярне та ренальне захворювання [72, 90, 98]. Також були повідомлення про позитивний ефект зниження рівнів сечової кислоти в деяких попередніх клінічних випробуваннях [41, 69, 127, 130].

Теоретичні та підсумкові роботи ставили запитання: чи повинні ми прийняти положення, що фактор, який визначається як причинний, повинен бути незалежним від інших ризик­факторів? Однак таке положення саме підтримує дискусію, яка ініційована повідомленнями, що підвищені рівні сечової кислоти повинні бути як прямою, так і непрямою причиною ренальних та кардіоваскулярних захворювань. Наприклад, Yu та колеги повідомили, що ренальне захворювання розвинулось у 40 % пацієнтів із подагрою, але вони самі ж дискутували стосовно того, що сечова кислота була, ймовірно, не причиною хвороби, оскільки гіпертензія — набагато більш ймовірна причина ренального захворювання — також розвинулась у більшості цих пацієнтів [151]. Фремінгемське дослідження серця повідомило, що сечова кислота не була причинним ризик­фактором для кардіоваскулярних несприятливих подій, тому що сечова кислота не була незалежною від гіпертензії [25]. Однак якщо сечова кислота викликала гіпертензію, а гіпертензія була причиною ниркового та серцевого захворювання, тоді сечова кислота могла б і не бути незалежною від гіпертензії, коли розцінювати її як ризик­фактор щодо ниркового або серцевого захворювання.

Нещодавні експериментальні та клінічні докази свідчать на користь того, що підвищений рівень сечової кислоти може приводити до гіпертензії.

Докази, які пов’язують сечову кислоту та гіпертензію [39]:
Підвищений рівень сечової кислоти постійно передбачає розвиток гіпертензії.
Підвищений рівень сечової кислоти спостерігається у 25–60 % пацієнтів із нелікованою первинною гіпертензією і у близько 90 % підлітків із первинною гіпертензією, що розпочалася нещодавно.
Підвищення рівня сечової кислоти у гризунів має результатом гіпертензію з клінічними, гемодинамічними та гістологічними характеристиками гіпертензії.
Зниження рівня сечової кислоти інгібіторами ксантиноксидази знижує кров’яний тиск у підлітків із гіпертензією, що розпочалася нещодавно.
Численні дослідження повідомили, що гіперурикемія несе підвищений відносний ризик (незалежний від інших ризик­факторів) гіпертензії, яка розвинулась протягом 5 наступних років [5, 34, 44, 58, 59, 68, 82, 89, 92, 97, 100, 108, 123, 124, 128, 132]. Наводимо перелік найбільш відомих та масових досліджень проблеми:
— Kaiser Permanente, 1990: 2062 дорослих особи [123];
— University of Utah, 1991: 1482 дорослих особи [58];
— Olivetti Heart, 1994: 619 осіб [68];
— CARDIA (Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults — Розвиток ризику захворювання коронарних артерій у (молодих) дорослих), 1999: 5115 осіб [34];
— Osaka Health Survey, 2001: 6356 осіб [132];
— Hawaii — Los Angeles — Hiroshima, 2001: 140 осіб [59];
— Osaka Factory, 2003: 433 особи [89];
— Osaka Health Survey, 2003: 2310 осіб [100];
— Okinawa, 2004: 4489 дорослих [97];
— Bogalusa Heart, 2005: 679 дітей [5];
— Framingham Heart, 2005: 3329 дорослих [128];
— Normative Aging, 2006: 2062 особи [108];
— ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities — Ризик атеросклерозу в суспільстві), 2006: 9104 дорослих [92];
— Beaver Dam Health Survey, 2006: 2520 дорослих [124];
— Health Professionals’ Follow­up (Контроль стану у працівників сфери охорони здров’я), 2006: 750 осіб [44];
— MRFIT (Multiple Risk Factors Intervention Trial — Дослідження множинних ризик­факторів), 2007: 3073 особи [82].

Дослідження взаємозалежності рівнів сечової кислоти та розвитку гіпертензії були порівняно постійними, тривалими та демонстрували подібну величину значень. Гіперурикемія є також поширеною серед дорослих із прегіпертензією [129], особливо коли присутня мікроальбумінурія [84]. Спостереження, що гіперурикемія передує розвитку гіпертензії, вказує, що це не просто результат гіпертензії per se (самої по собі). Тільки одне дослідження показало, що сечова кислота не передбачала розвитку гіпертензії, і воно включало осіб, у яких гіпертензія розвинулась після віку 60 років [44].

Гіперурикемія є більше поширеною при первинній гіпертензії, ніж при вторинній, принаймні у підлітків [38]. В одному дослідженні підвищений рівень ССК (понад 330 мкмоль/л, або 5,5 мг/дл) спостерігався у близько 90 % підлітків із первинною гіпертензією, у той час як рівні сечової кислоти були значно нижчими в осіб із групи контролю та підлітків із ятрогенною або вторинною гіпертензією [38]. Спостереження, що рівні сечової кислоти не були підвищеними при вторинній гіпертензії, також знижує вірогідність того, що гіперурикемія є результатом гіпертензії. Цікаво, що зв’язок рівнів ССК із гіпертензією в осіб з усталеною гіпертензією варіює. У деяких дослідженнях гіперурикемія присутня у 40– 60 % осіб із нелікованою гіпертензією [14, 15, 78], у той час як інші дослідження повідомили про іншу частоту [15, 26]. Деяка варіабельність може бути наслідком включення пацієнтів із вторинною гіпертензією в різні повідомлення. Більше того, сила зв’язок рівня сечової кислоти та гіпертензії знижується зі збільшенням віку пацієнта та тривалістю гіпертензії [11], обгрунтовуючи можливість того, що сечова кислота може бути найбільш важливим фактором у молодих суб’єктів із гіпертензією раннього початку.

Розробка моделі м’якої гіперурикемії у тварин забезпечила перший прямий доказ того, що підйом рівня сечової кислоти може приводити до підйому артеріального тиску. У цьому аспекті треба відмітити, що люди та примати мають більш високі рівні сечової кислоти, ніж більшість інших ссавців, оскільки у них відсутній печінковий фермент уриказа, який розкладає сечову кислоту до алантоїну. Для приведення щурів до стану гіперурикемічних (що необхідно для використання їх як тваринної моделі) їм призначається уриказний інгібітор. У названій моделі за декілька тижнів після підвищення рівня сечової кислоти розвивається гіпертензія. У таких тварин артеріальний тиск корелював напряму з рівнями ССК та знижувався, коли рівень сечової кислоти знижувався або інгібітором ксантиноксидази, або урикозуричним препаратом [90]. У цій моделі було показано, що гіпертензія розвивалася внаслідок ренальної вазоконстрикції (опосередкованої сечовою кислотою), яка була результатом зниження ендотеліальних рівнів оксиду азоту з активацією ренін­ангіотензинової системи [77, 91, 118]. Із зазначеними спостереженнями узгоджується те, що підвищені рівні сечової кислоти у людей також корелюють з ендотеліальною дисфункцією та підвищеннями активності реніну плазми [32, 37, 93, 116], що підтверджує множинність та комплексність різних регуляторних впливів у формуванні артеріальної гіпертензії наряду з іншими досліджуваними механізмами [2, 9, 57, 115].

З часом мікроваскулярне ниркове ураження — з гістологічною картиною, що подібна до артеріолосклерозу, класичного ураження первинної гіпертензії — розвивається у щурів із гіперурикемією [91, 145]. Спостереження, що мікроваскулярні зміни продовжують розвиватися (навіть коли артеріальний тиск був контрольованим діуретиком), пов’язане з демонстрацією прямих ефектів сечової кислоти на ендотеліальні клітини та васкулярні гладком’язові клітини і може означати, що сечова кислота здатна викликати мікроваскулярне ураження незалежно від гіпертензії [40, 73]. Наприклад, в експериментах з культурованими васкулярними гладком’язовими клітинами сечова кислота індукує клітинну проліферацію, запалення, оксидативний стрес та активацію локальної ренін­ангіотензинової системи [23, 73, 77, 90, 111].

Розвиток ренальних мікроваскулярних порушень може забезпечувати додатковий механізм, за яким сечова кислота індукує гіпертензію. Наприклад, подібні мікроваскулярні порушення можуть бути викликані у щурів із нормальними рівнями ССК інфузією ангіотензину ІІ або блокуванням синтезу оксиду азоту. Коли ці порушення вже викликані, солечутлива гіпертензія розвивається та триває, навіть коли інфузія ангіотензину ІІ зупинена або блокада синтезу оксиду азоту скасована [46, 110]. В іншому дослідженні щурів із гіперурикемією, у якому застосування уриказного інгібітору було зупинено після того, як ниркове мікроваскулярне ураження та інтерстиціальне запалення стали вираженими, кров’яний тиск нормалізовувався, тільки якщо щури знаходилися на низькосольовій дієті [145]. Отже, як експериментальні, так і дослідження на людях забезпечують можливе пояснення того, яким чином сечова кислота здатна викликати гіпертензію в людей. Більше того, експериментальні дослідження забезпечують обгрунтування того, чому сечова кислота була пов’язаною із новодіагностованою гіпертензією або такою, яка нещодавно розпочалася, оскільки особи з довготривалою гіпертензією можуть вже мати ренальне мікроваскулярне ураження, що може бути первинно відповідальним за їх поточний гіпертензивний стан.

Дані попередніх клінічних випробувань також підтверджують роль сечової кислоти в розвитку гіпертензії, яка розпочалася в молодому віці. Після відкритого пілотного дослідження у 5 пацієнтів­підлітків із гіпертензією, яке показало, що алопуринол знижував кров’яний тиск [111], подвійне сліпе плацебо­контрольоване перехресне дослідження було виконано у 30 підлітків із гіперурикемією та гіпертензією [41]. У цьому дослідженні лікування алопуринолом було пов’язане із вірогідним значним зниженням як при звичайному (виміряному в лікарському кабінеті), так і при амбулаторному вимірюванні кров’яного тиску, причому величина зниження було подібна до такої, що досягалася з використанням більшості антигіпертензивних препаратів (-6,9 ± 4,4 мм рт.ст. та -5,1 ±  ± 2,4 мм рт.ст. порівняно з -2,0 ± 0,4 мм рт.ст. та  -2,4 ± 0,7 мм рт.ст. для плацебо при звичайному вимірюванні систолічного та діастолічного кров’яного тиску відповідно, відмінності достовірні (P = 0,007 тa P = 0,03) [41]. У пацієнтів, у яких рівні сечової кислоти знижувались до менш ніж 300 мкмоль/л (5 мг/дл) під час терапії алопуринолом, кров’яний тиск нормалізувався у 86 % (19 з 22 пацієнтів) порівняно з 3 % (1 з 30) під час фази плацебо дослідження [41].

Констатовано значне зростання поширеності гіпертензії у всьому світі, є також докази, що рівні сечової кислоти підвищуються [42, 48, 52, 64]. Чи можуть бути пов’язаними ці два спостереження? [110] Поширена думка, що зростаюча поширеність ожиріння зробила внесок у поширеність гіпертензії, яка також зросла [29]. Протягом минулих 200 років відбулося значне зростання споживання фруктози в розвинутому світі — зростання, що корелює станом на сьогодні з наростаннями гіпертензії та ожиріння [55, 66]. Фруктоза є унікальною серед цукрів тим, що вона швидко викликає виснаження АТФ та підвищує як утворення, так і вивільнення сечової кислоти [53]. Експериментальні дані демонструють зв’язок між споживанням фруктози, гіперурикемією та підвищенням кров’яного тиску. Наприклад, розвиток гіперурикемії, гіпертензії та метаболічноподібного синдрому з ренальними гемодинамічними та гістологічними змінами, дуже подібними до тих, що спостерігаються при гіпер­урикемії, відзначався у щурів, годованих фруктозою. Призначення цим щурам ксантиноксидазних інгібіторів, включно з алопуринолом або фебуксостатом, знижувало рівні сечової кислоти та частково запобігало названим змінам [98, 117]. Клінічні епідеміологічні дослідження також пов’язали споживання фруктози з підвищеним ризиком гіперурикемії [21, 49] та метаболічного синдрому [87, 120]. Більше того, хоча деяка неоднозначність існує стосовно того, чи може фруктоза викликати гіпертензію у щурів, призначення високофруктозних дієт людям може викликати багато рис метаболічного синдрому, включно з гострим зростанням кров’яного тиску [13, 121]. Таким чином, можлива точка зору, що фруктозовикликана гіперурикемія могла б відігравати роль у зростанні поширеності гіпертензії у всьому світі [66, 98]. Споживання інших харчів (таких як багаті пуринами жирні види м’яса) та напоїв (таких як пиво) або дія токсинів (таких як свинець у кількостях, достатніх для того, щоб викликати низькорівневе свинцеве отруєння), що порушує рівні сечової кислоти, може робити внесок у підвищення рівнів сечової кислоти та розвиток «гіперурикемічної» форми гіпертензії.

На додаток до впливу дієти є докази того, що низька вага при народженні підвищує ризик гіпертензії та ожиріння пізніше у житті [8]. Серед механізмів, за якими низька вага при народженні могла би приводити до підвищеного ризику гіпертензії, є вроджене зниження числа нефронів [12]. Хоча це може розглядатися як дуже слабкий доказ названого гіпотетичного механізму в людей, в одному повідомленні Keller et al. спостерігали, що 10 білошкірих осіб з первинною гіпертензією, які загинули в дорожніх аваріях, мали менше нефронів, ніж 10 підібраних за віком конт­рольних осіб, які загинули подібним чином [76]. Відомо, що матері, які народжують немовлят із низькою вагою або немовлят із малим гестаційним віком, часто мають стани, пов’язані з гіперурикемією, такі як прееклампсія, первинна гіпертензія та ожиріння [40]. Сечова кислота переходить вільно від материнського до фетального кровообігу, і високі рівні материнської і фетальної ССК корелюють зі зниженою вагою при народженні серед немовлят [18, 112]. Беручи до уваги антиангіогенні ефекти підвищень сечової кислоти [73], можна висловлювати гіпотезу, що такі підвищення могли б бути одним із факторів, який визначає низьку вагу при народженні та знижену кількість нефронів, що могло б надавати дитині схильність до розвитку гіпертензії пізніше в житті [40].

Якщо один з батьків дитини має ожиріння або гіпертензію, дуже ймовірно, що подібні стани розів’ються у дитини внаслідок генетичних або середовищних (зокрема, дієтичних) впливів. В одному дослідженні Franco et al. повідомили, що діти у віці між 8 та 13 роками, які мали низьку вагу при народженні, мали відносно високі рівні сечової кислоти та ознаку ендотеліальної дисфункції, хоча ніхто не мав гіпертензії [45]. Ще одне дослідження повідомило, що у дітей, чиї батьки мають в анамнезі гіпертензію, визначаються підвищені рівні сечової кислоти, більший індекс маси тіла та підвищені рівні тригліцеридів незалежно від наявності гіпертензії [138]. Спостерігалося, що діти батьків з гіпертензією, як худі, так і з ожирінням, мають низьку фракційну екскрецію сечової кислоти, ознаку підвищеної активності реніну плазми та підвищену проксимальну реабсорбцію натрію [126]. Також раніше повідомлялося, що підлітки з первинною гіпертензією мають відносно високі рівні сечової кислоти, які корелювали у зворотному порядку з їх масою тіла при народженні [38].

Можливо, що генетичні поліморфізми переносників ензимів, що залучені в метаболізм сечової кислоти, впливають на кров’яний тиск, особливо у молодших осіб. Наприклад, гіпертензія була пов’язана з поліморфізмами ксантиноксидоредуктази [19]. Переносник розчинних речовин сімейства 2, член 9 (SLC2A9) являє собою наново ідентифікований переносник фруктози та сечової кислоти, у якому були виявлені декілька генетичних поліморфізмів, які пов’язані з підвищеним ризиком подагри [33, 140]. Тим не менше не спостерігалися зв’язку цих поліморфізмів із гіпертензією [140]. Зазначені дані можуть вказувати, що сечова кислота не є прямим причинним ризик­фактором гіпертензії або можуть відображати факт, що поліморфізми SLC2A9 стосуються тільки малої фракції варіабельності ССК, позначаючи тяжкість виявлення ефекту [33, 140].

Отже, для широкої діяльності лікарів загальної практики (сімейної медицини) відносна важливість наведених взаємозв’язків залишається неоднозначною, суперечливою. Хоча докази накопичуються, повнота даних все ще не дає підстав для загального лікування асимптоматичної гіперурикемії з метою зниження ризику кардіоваскулярного розладу [39].Однак зроблені в дослідженнях висновки підтверджують необхідність продовження наукового з’ясування того, чи зниження рівня ССК має значимий позитивний клінічний ефект у профілактиці та особливо в лікуванні кардіоваскулярних захворювань.


Bibliography

1. Рудіченко В.М. Гіперурикемія, подагра та метаболічний синдром — значимі фактори в діяльності лікаря загальної практики (сімейної медицини) // Науковий вісник Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. — 2009. — № 2. — С. 180­187.
2. Славнов В.Н., Марков В.В., Рудиченко В.М. Вазопрессин и артериальное давление // Кардиология. — 1990. — № 9. — С. 96­100.
3. Adamopoulos D., Vlassopoulos C., Seitanides B. et al. The relationship of sex steroids to uric acid levels in plasma and urine // Acta Endocrinol. (Copenh.) — 1977. — 85. — 198­208.
4. Alderman M.H., Cohen H., Madhavan S., Kivlighn S. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients // Hypertension. — 1999. — 34. — 144­150.
5. Alper A.B. Jr, Chen W., Yau L. et al. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: the Bogalusa Heart Study // Hypertension. — 2005. — 45. — 34­38.
6. Ames B.N., Cathcart R., Schwiers E., Hochstein P. Uric acid provides an anti­oxidant defense in humans against oxidant­ and radical­caused aging and cancer: a hypothesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1981. — 78. — 6858­6862.
7. Arromdee E., Michet C.J., Crowson C.S. et al. Epidemiology of gout: is the incidence rising? // J. Rheumatol. — 2002. — 29. — 2403­2406.
8. Barker D.J., Osmond C., Golding J. et al. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease // BMJ. — 1989. — 298. — 564­567.
9. Bond M.G., Purvis C., Mercuri M. Antiatherogenic properties of calcium antagonists // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1991. — 17 (Suppl. 4). — S87­ S92.
10. Bos M.J., Koudstaal P.J., Hofman A. et al. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study // Stroke. — 2006. — 37. — 1503­1507.
11. Brand F.N., McGee D.L., Kannel W.B. et al. Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: The Framingham Study // Am. J. Epidemiol. — 1985. — 121. — 11­18.
12. Brenner B.M., Garcia D.L., Anderson S. Glomeruli and blood pressure: less of one, more the other? // Am. J. Hypertens. — 1988. — 1. — 335­347.
13. Brown C.M., Dulloo A.G., Yepuri G., Montani J.P. Fructose ingestion acutely elevates blood pressure in healthy young humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2008. — 294. — R730­R737.
14. Bulpitt C.J. Serum uric acid in hypertensive patients // Br. Heart J. — 1975. — 37. — 1210­1215.
15. Cannon P.J., Stason W.B., Demartini F.E. et al. Hyperuricemia in primary and renal hypertension // N. Engl. J. Med. — 1966. — 275. — 457­464.
16. Cappuccio F.P., Strazzullo P., Farinaro E., Trevisan M. Uric acid metabolism and tubular sodium handling: results from a population­based study // JAMA. — 1993. — 270. — 354­359.
17. Caulfield M.J., Munroe P.B., O’Neill D. et al. SLC2A9 is a high­capacity urate transporter in humans // PLoS Med. — 2008. — 5. — e197.
18. Chang F.M., Chow S.N., Huang H.C. et al. The placental transfer and concentration difference in maternal and neonatal serum uric acid at parturition: comparison of normal pregnancies and gestosis // Biol. Res. Pregnancy Perinatol. — 1987. — 8. — 35­39.
19. Chaves F.J., Corella D., Blesa S. et al. Xanthine oxidoreductase polymorphisms: influence in blood pressure and oxidative stress levels // Pharmacogenet.Genomics. — 2007. — 17. — 589­596.
20. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. — 2003. — 289. — 2560­2572. [Erratum // JAMA. — 2003. — 290. — 197.]
21. Choi J.W., Ford E.S., Gao X., Choi H.K. Sugar­sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Arthritis Rheum. — 2008. — 59. — 109­116.
22. Coombs F.S., Pecora L.J., Thorogood E. et al. Renal function in patients with gout // J. Clin. Invest. — 1940. — 19. — 525­535.
23. Corry D.B., Eslami P., Yamamoto K. et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin­angiotensin system // J. Hypertens. — 2008. — 26. — 269­275.
24. Crouse J.R., Toole J.F., McKinney W.M. et al. Risk factors for extracranial carotid artery atherosclerosis // Stroke. — 1987. — 18. — 990­996.
25. Culleton B.F., Larson M.G., Kannel W.B., Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: Тhe Framingham Heart Study // Ann. Intern. Med. — 1999. — 131. — 7­13.
26. Cuspidi C., Valerio C., Sala C. et al. Lack of association between serum uric acid and organ damage in a never­treated essential hypertensive population at low prevalence of hyperuricemia // Am. J. Hypertens. — 2007. — 20. — 678­685.
27. Cutler R.G. Urate and ascorbate: their possible roles as antioxidants in determining longevity of mammalian species // Arch. Gerontol. Geriatr. — 1984. — 3. — 321­348.
28. Davis N. The cardiovascular and renal relations and manifestations of gout // JAMA. — 1897. — 29. — 261­262.
29. Davy K.P., Hall J.E. Obesity and hypertension: two epidemics or one? // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2004. — 286. — R803­R813.
30. Dehghan A., van Hoek M., Sijbrands E.J. et al. High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2008. — 31. — 361­362.
31. Devine P.J., Carlson D.W., Taylor A.J. Clinical value of carotid intima­media thickness testing // J. Nucl. Cardiol. — 2006. — 13. — 710­718.
32. Doehner W., Schoene N., Rauchhaus M.et al. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure: results from 2 placebo­controlled studies // Circulation. — 2002. — 105. — 2619­2624.
33. Doring A., Gieger C., Mehta D. et al. SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex­specific effects // Nat. Genet. — 2008. — 40. — 430­436.
34. Dyer A.R., Liu K., Walsh M. et al. Ten­year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA study // J. Hum. Hypertens. — 1999. — 13. — 13­21.
35. Emmerson B. Hyperlipidaemia in hyperuricaemia and gout // Ann. Rheum. Dis. — 1998. — 57. — 509­510.
36. Fang J., Alderman M.H. Serum uric acid and cardiovascular mortality: Тhe NHANES I Epidemiologic Follow­up Study, 1971–1992. National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. — 2000. — 283. — 2404­2410.
37. Farquharson C.A., Butler R., Hill A. et al. Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronic heart failure // Circulation. — 2002. — 106. — 221­226.
38. Feig D.I., Johnson R.J. Hyperuricemia in childhood primary hypertension // Hypertension. — 2003. — 42. — 247­252.
39. Feig D.I., Kang D.­H., Johnson R.J. Uric acid and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. — 2008. — 359. — 1811­1821.
40. Feig D.I., Nakagawa T., Karumanchi S.A. et al. Uric acid, nephron number, and the pathogenesis of essential hypertension // Kidney Int. — 2004. — 66. — 281­287.
41. Feig D.I., Soletsky B., Johnson R.J. Effect of allopurinol on the blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension // JAMA. — 2008. — 300. — 924­932.
42. Fishberg A.M. The interpretation of increased blood uric acid in hypertension // Arch. Intern. Med. — 1924. — 34. — 503­507.
43. Ford E.S., Li C., Cook S., Choi H.K. Serum concentrations of uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents // Circulation. — 2007. — 115. — 2526­2532.
44. Forman J.P., Choi H., Curhan G.C. Plasma uric acid level and risk for incident hypertension among men // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — 18. — 287­292.
45. Franco M.C., Christofalo D.M., Sawaya A.L. et al. Effects of low birth weight in 8­ to 13­year­old children: implications in endothelial function and uric acid levels // Hypertension. — 2006. — 48. — 45­50.
46. Franco M., Tapia E., Santamaria J. et al. Renal cortical vasoconstriction contributes to development of salt­sensitive hypertension after angiotensin II exposure // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — 12. — 2263­2271.
47. Franse L.V., Pahor M., DiBari M. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J. Hypertens. — 2000. — 18. — 1149­1154.
48. Freedman D.S., Williamson D.F., Gunter E.W., Byers T. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: Тhe NHANES I Epidemiologic Follow­up Study // Am. J. Epidemiol. — 1995. — 141. — 637­644.
49. Gao X., Qi L., Qiao N.et al. Intake of added sugar and sugar­sweetened drink and serum uric acid concentration in US men and wo­men // Hypertension. — 2007. — 50. — 306­312.
50. Gertler M.M., Garn S.M., Levine S.A. Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease // Ann. Intern. Med. — 1951. — 34. — 1421­1431.
51. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization // N. Engl. J. Med. — 2004. — 351. — 1296­1305.
52. Hall A.P., Barry P.E., Dawber T.R., McNamara P.M. Epidemiology of gout and hyperuricemia: a longterm population study // Am.J.Med. — 1967. — 42. — 27­37.
53. Hallfrisch J. Metabolic effects of dietary fructose // FASEB J. — 1990. — 4. — 2652­2660.
54. Harris M.D., Siegel L.B., Alloway J.A. Gout and hyperuricemia // Am. Fam. Physician. — 1999. — 59. — 925­934.
55. Havel P.J. Dietary fructose: implications for dysregulation of energy homeostasis and lipid/carbohydrate metabolism // Nutr. Rev. — 2005. — 63. — 133­157.
56. Hayden M.R., Tyagi S.C. Uric acid: A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: The urate redox shuttle // Nutr. Metab. (Lond.) — 2004. — 1. — 10.
57. Higgins M., Province M., Heiss G. et al. NHLBI Family Heart Study: objectives and design // Am. J. Epidemiol. — 1996. — 143. — 1219­1228.
58. Hunt S.C., Stephenson S.H., Hopkins P.N., Williams R.R. Predictors of an increased risk of future hypertension in Utah: a screening analysis // Hypertension. — 1991. — 17. — 969­976.
59. Imazu M., Yamamoto H., Toyofuku M. et al. Hyperinsulinemia for the development of hypertension: data from the Hawaii — Los Angeles — Hiroshima Study // Hypertens. Res. — 2001. — 24. — 531­536.
60. Iribarren C., Folsom A.R., Eckfeldt J.H. et al. Correlates of uric acid and its association with asymptomatic carotid atherosclerosis: the ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Communities // Ann. Еpidemiol. — 1996. — 6. — 331­340.
61. Iseki K., Ikemiya Y., Inoue T. et al. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — 44. — 642­650.
62. Iseki K., Oshiro S., Tozawa M. et al. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects // Hypertens. Res. — 2001. — 24. — 691­697.
63. Ishizaka N., Ishizaka Y., Toda E. et al. Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japanese individuals // Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — 25. — 1038­1044.
64. Jacobson B.M. The uric acid in the serum of gouty and non­gouty individuals: its determination by Folin’s recent method and its signficance in the diagnosis of gout // Ann. Intern. Med. — 1938. — 11. — 1277­1295.
65. Johnson R.J., Kang D.H., Feig D. et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? // Hypertension. — 2003. — 41. — 1183­1190.
66. Johnson R.J., Segal M.S., Sautin Y. et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease // Am.J.Clin.Nutr. — 2007. — 86. — 899­906.
67. Johnson R.J., Titte S., Cade J.R. et al. Uric acid, evolution and primitive cultures // Semin.Nephrol. — 2005. — 25. — 3­8.
68. Jossa F., Farinaro E., Panico S. et al. Serum uric acid and hypertension: the Olivetti Heart Study // J.Hum.Hypertens. — 1994. — 8. — 677­681.
69. Kanbay M., Ozkara A., Selcoki Y. et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, creatinine clearence, and proteinuria in patients with normal renal functions // Int. Urol. Nephrol. — 2007. — 39. — 1227­1233.
70. Kanellis J., Watanabe S., Li J.H. et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein­1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen­activated protein kinase and cyclooxygenase­2 // Hypertension. — 2003. — 41. — 1287­1293.
71. Kang D.H., Han L., Ouyang X. et al. Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter // Am. J. Nephrol. — 2005. — 25. — 425­433.
72. Kang D.H., Nakagawa T., Feng L. et al. A role for uric acid in the progression of renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — 13. — 2888­2897.
73. Kang D.H., Park S.K., Lee I.K., Johnson R.J. Uric acid­induced C­reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — 16. — 3553­3562.
74. Kawamoto R., Tomita H., Oka Y., Ohtsuka N. Relationship between serum uric acid concentration, metabolic syndrome and carotid atherosclerosis // Intern.Med. — 2006. — 45. — 605­614.
75. Kawamoto R., Tomita H., Oka Y. et al. Association between uric acid and carotid atherosclerosis in elderly persons // Intern. Med. — 2005. — 44. — 787­793.
76. Keller G., Zimmer G., Mall G. et al. Nephron number in patients with primary hypertension // N. Engl. J. Med. — 2003. — 348. — 101­108.
77. Khosla U.M., Zharikov S., Finch J.L. et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction // Kidney Int. — 2005. — 67. — 1739­1742.
78. Kinsey D., Walther R., Sise H.S. et al. Incidence of hyperuricemia in 400 hypertensive patients // Circulation. — 1961. — 24. — 972­973.
79. Koenig W., Meisinger C. Uric acid, type 2 diabetes, and cardiovascular diseases: fueling the common soil hypothesis? // Clin. Chem. — 2008. — 54. — 231­233.
80. Kolz M., Johnson T., Sanna S. et al. Meta­analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations // PLoS Genet. — 2009. — 5. — e1000504.
81. Krishnan E., Baker J.F., Furst D.E., Schumacher H.R. Gout and the risk of acute myocardial infarction // Arthritis Rheum. — 2006. — 54. — 2688­2696.
82. Krishnan E., Kwoh C.K., Schumacher H.R., Kuller L. Hyper­uricemia and incidence of hypertension among men without metabolic syndrome // Hypertension. — 2007. — 49. — 298­303.
83. Kutzing M.K., Firestein B.L. Altered uric acid levels and disease states // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2008. — 324. — 1­7.
84. Lee J.E., Kim Y.G., Choi Y.H. et al. Serum uric acid is associated with microalbuminuria in prehypertension // Hypertension. — 2006. — 47. — 962­967.
85. Lehto S., Niskanen L., Ronnemaa T., Laakso M. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non­insulin­dependent diabetes mellitus // Stroke. — 1998. — 29. — 635­639.
86. Li S., Sanna S., Maschio A. et al. The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts // PLoS Genet. — 2007. — 3. — e194.
87. Ludwig D.S., Peterson K.E., Gortmaker S.L. Relation between consumption of sugar­sweetened drinks and childhood obesity: a prospective, observational analysis // Lancet. — 2001. — 357. — 505­508.
88. Madsen T.E., Muhlestein J.B., Carlquist J.F. et al. Serum uric acid independently predicts mortality in patients with significant, angiographically defined coronary disease // Am. J. Nephrol. — 2005. — 25. — 45­49.
89. Masuo K., Kawaguchi H., Mikami H. et al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation // Hypertension. — 2003. — 42. — 474­480.
90. Mazzali M., Hughes J., Kim Y.G. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal­independent mechanism // Hypertension. — 2001. — 38. — 1101­1106.
91. Mazzali M., Kanellis J., Han L. et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure­independent mechanism // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2002. — 282. — F991­F997.
92. Mellen P.B., Bleyer A.J., Erlinger T.P. et al. Serum uric acid predicts incident hypertension in a biethnic cohort: the Atherosclerosis Risk in Communities study // Hypertension. — 2006. — 48. — 1037­1042.
93. Mercuro G., Vitale C., Cerquetani E. et al. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk // Am. J. Cardiol. — 2004. — 94. — 932­935.
94. Messerli F.H., Frohlich E.D., Dreslinski G.R. et al. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement // Ann. Intern. Med. — 1980. — 93. — 817­821.
95. Mikuls T.R., Farrar J.T., Bilker W.B. et al. Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990–1999 // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — 64. — 267­272.
96. Moriarity J.T., Folsom A.R., Iribarren C. et al. Serum uric acid and risk of coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Ann. Epidemiol. — 2000. — 10. — 136­143.
97. Nagahama K., Inoue T., Iseki K. et al. Hyperuricemia as a predictor of hypertension in a screened cohort in Okinawa, Japan // Hypertens. Res. — 2004. — 27. — 835­841.
98. Nakagawa T., Hu H., Zharikov S. et al. A causal role for uric acid in fructose­induced metabolic syndrome // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2006. — 290. — F625­F631.
99. Nakagawa T., Tuttle K.R., Short R.A., Johnson R.J. Fructose­induced hyperuricemia as a casual mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome // Nat. Clin. Pract. Nephrol. — 2005. — 1. — 80­86.
100. Nakanishi N., Okamoto M., Yoshida H. et al. Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers // Eur. J. Epidemiol. — 2003. — 18. — 523­530.
101. Neogi T., Ellison R.C., Hunt S. et al. Serum uric acid is associated with carotid plaques: The National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study // J. Rheumatol. — 2009. — 36. — 378­384.
102. Nieto F.J., Iribarren C., Gross M.D. et al. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? // Atherosclerosis. — 2000. — 148. — 131­139.
103. Niskanen L., Laaksonen D.E., Lindstrцm J.et al. Serum uric acid as a harbinger of metabolic outcome in subjects with impaired glucose tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 709­711.
104. Niskanen L.K., Laaksonen D.E., Nyyssonen K. et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all­cause mortality in middle­aged men: a prospective cohort study // Arch. Intern. Med. — 2004. — 164. — 1546­1551.
105. O’Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Carotid­artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults // N. Engl. J. Med. — 1999. — 340. — 14­22.
106. Patetsios P., Rodino W., Wisselink W. et al. Identification of uric acid in aortic aneurysms and atherosclerotic artery // Ann. NY Acad. Sci. — 1996. — 800. — 243­245.
107. Pearson T.A., Blair S.N., Daniels S.R. et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Di­seases // Circulation. — 2002. — 106. — 388­391.
108. Perlstein T.S., Gumieniak O., Williams G.H. et al. Uric acid and the development of hypertension: the Normative Aging Study // Hypertension. — 2006. — 48. — 1031­1036.
109. Quiсones Galvan A., Natali A., Baldi S. et al. Effect of insulin on uric acid excretion in humans // Am. J. Physiol. — 1995. — 268. — E1­E5.
110. Quiroz Y., Pons H., Gordon K.L. et al. Mycophenolate mofetil prevents salt­sensitive hypertension resulting from nitric oxide synthesis inhibition // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2001. — 281. — F38­F47.
111. Rao G.N., Corson M.A., Berk B.C. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet­derived growth factor A­chain expression // J. Biol. Chem. — 1991. — 266. — 8604­8608.
112. Roberts J.M., Bodnar L.M., Lain K.Y. et al. Uric acid is as important as proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension // Hypertension. — 2005. — 46. — 1263­1269.
113. Rothman K.J., Greenland S., Lash T.L. Modern epidemiology. — 2nd еd. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1998. — Introduction to stratified analysis.
114. Rott K.T., Agudelo C.A. Gout // JAMA. — 2003. — 289. — 2857­2860.
115. Rudichenko V.M., Carretero O.A., Beierwaltes W.H. Neither endogenous nor exogenous bradykinin stimulates aldosterone in vivo // Endocrinology. — 1993. — 133. — 2469­2473.
116. Saito I., Saruta T., Kondo K. et al. Serum uric acid and the renin­angiotensin system in hypertension // J. Am. Geriatr. Soc. — 1978. — 26. — 241­247.
117. Sбnchez­Lozada L.G., Tapia E., Bautista­Garcнa P. et al. Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose­induced metabolic syndrome // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2008. — 294. — F710­F718.
118. Sбnchez­Lozada L.G., Tapia E., Lуpez­Molina R. et al. Effects of acute and chronic L­arginine treatment in experimental hyperuricemia // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2007. — 292. — F1238­F1244.
119. Schretlen D.J., Inscore A.B., Vannorsdall T.D. et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults // Neurology. — 2007. — 69. — 1418­1423.
120. Schulze M.B., Manson J.E., Ludwig D.S. et al. Sugar­sweetened beverages, weight gain, and incidence of type 2 diabetes in young and middle­aged women // JAMA. — 2004. — 292. — 927­934.
121. Segal M.S., Gollub E., Johnson R.J. Is the fructose index more relevant with regards to cardiovascular disease than the glycemic index? // Eur. J. Nutr. — 2007. — 46. — 406­417.
122. Segal R., Lubart E., Leibovitz A. et al. Early and late effects of low­dose aspirin on renal function in elderly patients // Am. J. Med. — 2003. — 115. — 462­466.
123. Selby J.V., Friedman G.D., Quesenberry C.P. Jr. Precursors of essential hypertension: pulmonary function, heart rate, uric acid, serum cholesterol, and other serum chemistries // Am. J. Epidemiol. — 1990. — 131. — 1017­1027. [Erratum // Am. J. Epidemiol. — 1990. — 132. — 589.]
124. Shankar A., Klein R., Klein B.E., Nieto F.J. The association between serum uric acid level and longterm incidence of hypertension: population­based cohort study // J. Hum. Hypertens. — 2006. — 20. — 937­945.
125. Shi Y., Evans J.E., Rock K.L. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells // Nature. — 2003. — 425. — 516­521.
126. Simsolo R.B., Romo M.M., Rabinovich L. et al. Family history of essential hypertension versus obesity as risk factors for hypertension in adolescents // Am. J. Hypertens. — 1999. — 12. — 260­263.
127. Siu Y.P., Leung K.T., Tong M.K., Kwan T.H. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level // Am. J. Kidney. Dis. — 2006. — 47. — 51­59.
128. Sundstrцm J., Sullivan L., D’Agostino R.B. et al. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence // Hypertension. — 2005. — 45. — 28­33.
129. Syamala S., Li J., Shankar A. Association between serum uric acid and prehypertension among US adults // J. Hypertens. — 2007. — 25. — 1583­1589.
130. Talaat K.M., Еl­Sheikh A.R. The effect of mild hyperuricemia on urinary transforming growth factor beta and the progression of chronic kidney disease // Am. J. Nephrol. — 2007. — 27. — 435­440.
131. Talbott J.H., Terplan K.L. The kidney in gout // Medicine (Baltimore). — 1960. — 39. — 405­467.
132. Taniguchi Y., Hayashi T., Tsumura K. et al. Serum uric acid and the risk for hypertension and Type 2 diabetes in Japanese men: the Osaka Health Survey // J. Hypertens. — 2001. — 19. — 1209­1215.
133. Taniguchi A., Kamatani N. Control of renal uric acid excretion and gout // Curr. Opin. Rheumatol. — 2008. — 20. — 192­197.
134. Tavil Y., Kaya M.G., Oktar S.O. et al. Uric acid level and its association with carotid intima­media thickness in patients with hypertension // Atherosclerosis. — 2008. — 197. — 159­163.
135. Tomita M., Mizuno S., Yamanaka H. et al. Does hyperuricemia affect mortality? A prospective cohort study of Japanese male workers // J. Epidemiol. — 2000. — 10. — 403­409.
136. Trivedi R.C., Rebar L., Berta E., Stong L. New enzymatic method for serum uric acid at 500 nm // Clin. Chem. — 1978. — 24. — 1908­1911.
137. Tuttle K.R., Short R.A., Johnson R.J. Sex differences in uric acid and risk factors for coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 2001. — 87. — 1411­1414.
138. Ueno M., Tomita Y., Tsuchihashi T. et al. Clinical alterations in normotensive offspring with parental hypertension // J. Hypertens. Suppl. — 1988. — 6. — S50­S51.
139. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study // Hypertension. — 2000. — 36. — 1072­1078.
140. Vitart V., Rudan I., Hayward C. et al. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout // Nat. Genet. — 2008. — 40. — 437­442.
141. Wallace C., Newhouse S.J., Braund P. et al. Genomewide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia // Am. J. Hum. Genet. — 2008. — 82. — 139­149.
142. Wallace K.L., Riedel A.A., Joseph­Ridge N., Wortmann R. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population // J. Rheumatol. — 2004. — 31. — 1582­1587.
143. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Whincup P.H. Serum urate and the risk of major coronary heart disease events // Heart. — 1997. — 78. — 147­153.
144. Waring W.S., Adwani S.H., Breukels O. et al. Hyperuricaemia does not impair cardiovascular function in healthy adults // Heart. — 2004. — 90. — 155­159.
145. Watanabe S., Kang D.H., Feng L. et al. Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of saltsensitivity // Hypertension. — 2002. — 40. — 355­360.
146. Wheeler J.G., Juzwishin K.D., Eiriksdottir G. et al. Serum uric acid and coronary heart disease in 9,458 incident cases and 155,084 controls: prospective study and meta­analysis // PLoS Med. — 2005. — 2. — e76.
147. Whitfield J.B., Martin N.G. Inheritance and alcohol as factors influencing plasma uric acid levels // Acta Genet. Med. Gemellol. (Roma). — 1983. — 32. — 117­126.
148. Wortmann R.L. Recent advances in the management of gout and hyperuricemia // Curr. Opin. Rheumatol. — 2005. — 17. — 319­324.
149. Yamamoto Y., Ogino K., Igawa G. et al. Allopurinol reduces neointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensive rats // Hypertens. Res. — 2006. — 29. — 915­921.
150. Yь T.F., Berger L. Impaired renal function gout: its association with hypertensive vascular disease and intrinsic renal disease // Am. J. Med. — 1982. — 72. — 95­100.
151. Yь T.F., Berger L., Dorph D.J., Smith H. Renal function in gout. V. Factors influencing the renal hemodynamics // Am. J. Med. — 1979. — 67. — 766­771.
152. Zhang Y., Glynn R.J., Felson D.T. Musculoskeletal disease research: should we analyze the joint or the person? // J. Rheumatol. — 1996. — 23. — 1130­1134.

Similar articles

Гіперурикемія й артеріальна гіпертензія — чи існує зв’язок?
Authors: Міщенко Л.А.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска НАМН Украини», м. Київ, Україна

"Hypertension" 5 (49) 2016
Date: 2016.12.07
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Клиническая и урикозурическая эффективность лозартана у больных с артериальной гипертензией. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования LAURA
Authors: Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Горбась И.М. - ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМНУ, г. Киев
"Hypertension" 5(25) 2012
Date: 2013.02.25
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Clinical researches
The Influence of Sartants on the Gout Course
Authors: Solyeyko O., Stepaniuk O., Stepaniuk T., Korobko O. - Vinnytsia National Medical University named after N.I. Pyrogov, Vinnytsia, Ukraine
"Pain. Joints. Spine." 2 (18) 2015
Date: 2015.08.14
Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics
Sections: Medical forums

Back to issue