Журнал «Здоровье ребенка» 5 (26) 2010

В настоящее время основой лечения заболеваний инфекционной этиологии является антимикробная терапия. Наиболее часто с этой целью используются препараты, направленные против бактерий, — бактерицидные или бактериостатические антибиотики. Данные лекарственные средства были разработаны и разрабатываются, чтобы уничтожать микроорганизмы, являющиеся или ставшие патогенными для человека. Однако на протяжении нескольких десятилетий «эры антибиотиков» представители микробной флоры продемонстрировали способность быстро приспосабливаться к непривычным, неблагоприятным для себя условиям и, согласно законам эволюции и естественного отбора, сформировали устойчивость (резистентность) к антибактериальным препаратам, постепенно приводя к снижению их эффективности.

Данный феномен привел не только к необходимости постоянно синтезировать новые формулы активных веществ и дополнительным затратам на здравоохранение, но и к гораздо более серьезным последствиям — повышению заболеваемости антибиотикоустойчивыми штаммами бактерий, более длительной госпитализации и увеличению смертности от заболеваний, вызванных резистентной флорой [1]. Так, по данным S.E. Cosgrove (2006), смертность пациентов, инфицированных резистентными бактериями, возрастает в 2,12 раза [2].

При этом следует учитывать, что неблагоприятные клинические исходы связаны не с повышенной вирулентностью антибиотикоустойчивых микробов, а с более поздним началом адекватной антибактериальной терапии [3]. Сложившаяся ситуация требует от медицинских работников постоянного обновления знаний и умений в отношении правильного выбора и рационального использования антибиотиков.

Резистентные штаммы микроорганизмов активно распространяются в окружающем мире, и в настоящее время колонизация антибиотикоустойчивыми бактериями уже не является уделом только тех людей, которые длительно находятся в условиях стационарных клиник или продолжительное время получают антибиотики. Так, у 5 % здоровых школьников на слизистой носа были обнаружены мультирезистентные стафилококки, а у 8,3 % — пенициллинустойчивые Streptococcus pneumoniae [4]. Таким образом, распространенность резистентной микрофлоры значительно шире, чем просто места наибольшего использования антибактериальных средств (больницы, стационары).

В настоящий момент рассматриваются два механизма формирования бактерий, устойчивых к антибиотикам. Первый заключается в том, что антибиотикорезистентная микрофлора вначале развивается в больницах, а затем распространяется среди остального населения [5].

Согласно второму предположению, антибиотикорезистентная микрофлора является частью эндогенной флоры человека, которая активируется при использовании антибиотиков, а затем колонизирует окружающие организмы [6]. Вполне вероятен вариант, что эти два механизма существуют параллельно.

Антибиотикорезистентность некоторых бактерий

Современные тенденции развития антибиотикорезистентности бактерий можно рассмотреть на примерах нескольких наиболее распространенных возбудителей заболеваний органов дыхания у детей.

Staphylococcus aureus. Резистентные штаммы данного микроорганизма весьма распространены и составляют до 50 % в Европе и 55 % в США, что послужило причиной возникновения 5 пандемий: бразильской, венгерской, иберийской, японской и педиатрической [7]. Выделение отдельной педиатрической пандемии показательно с позиций безусловной важности рациональной антибиотикотерапии именно в детском возрасте.

В качестве новой угрозы рассматривается способность метициллинрезистентных стафилококков развиваться у животных, которые проживают рядом с человеком, — лошадей, свиней, шиншилл, летучих мышей, попугаев, что приводит к заражению человека [8].

Для уменьшения развития резистентных стафилококков рекомендуется ограничить использование цефалоспоринов 3-го поколения, макролидов, пенициллинов, аминогликозидов широкого спектра, клиндамицина [9–12].

Enterococci, E.faecalis, E.faecium. Данные микроорганизмы являются причиной госпитальных инфекций — бактериемии, заболеваний мочевого тракта, послеоперационных осложнений. И хотя эти бактерии напрямую не вызывают поражений органов дыхания, они расцениваются как важный резервуар генетической информации о способности приобретать устойчивость для грамположительных бактерий, в том числе пневмококков [7]. Поэтому, назначая антибактериальное средство, врач должен учитывать и необходимость воздействия на данные микроорганизмы, к тому же обладающие способностью активно продуцировать b-лактамазы [13, 14].

Streptococcus pyogenes. Является причиной тяжелых инвазивных инфекций — стрептококкового токсического шока, бактериемии, менингита. Резистентность к антибиотикам слабая, однако растет устойчивость к макролидам. Пока не известны S.pyogenes, устойчивые к пенициллинам [7].

Moraxella catarrhalis. Данный микроорганизм — причина инфекций верхних (отит, синусит, ларингит) и нижних (бронхит, пневмония) дыхательных путей, конъюнктивита, реже — кардита, сепсиса, остеомиелита, артрита. Около 92 % моракселл вырабатывают b-лактамазы [7].
Haemophilus influenzae. Этиологический фактор менингитов, бактериемий, пневмоний, эпиглоттитов, средних отитов, синуситов, обострений хронических бронхитов. Текущая устойчивость данной бактерии включает способность к продукции b-лактамаз и удалению из бактериальной клетки макролидов и азалидов. У 65 % детей, лечившихся амбулаторно по поводу острых респираторных заболеваний, выделены штаммы H.influenzae, из которых 41 % продуцировали b-лактамазы [15]. Выявлены мутантные формы H.influenzae, устойчивые к ингибиторам b-лактамаз и цефалоспоринам [7].

Streptococcus pneumoniae. До 1974 года все пневмококки были чувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам. С 1993 по 1996 г. устойчивость к пенициллинам возросла с 14 до 21 %, к цефтриаксону — с 3,1 до 9,3 % [16]. Важным фактором риска формирования резистентных S.pneumoniae является широкое использование цефалоспоринов [17].

Кроме нерационального использования цефалоспоринов, неудачи в терапии заболеваний органов дыхания, вызванных S.pneumoniae, связаны с их устойчивостью к макролидам [18].

За последние 10 лет в Германии возросла устойчивость S.pneumoniae и M.catarrhalis к пенициллинам, S.pneumoniae и H.influenzae — к эритромицину и почти в 3 раза — к цефаклору [19].

В целом формирование антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов является реальной угрозой существованию самой антибактериальной терапии.

Подходы к рациональной антибиотико­терапии. Амоксициллин

По мнению J. Stephenson (1996), защитить детей от резистентных бактерий может только рациональное использование антибиотиков [20].
Наглядным примером этого является опыт Финляндии и Японии, где повышение использования макролидных антибиотиков (эритромицина, азитромицина, кларитромицина) для лечения стрептококковых фарингитов привело к росту резистентности бактерий в 50 % случаев. После образовательной программы, направленной на стартовое использование пенициллинов, резистентность снизилась до 10 % [21, 22]. То же имело место и в США в отношении резистентных S.pneumoniae [23].

Как видно из приведенных примеров, залогом успешного снижения устойчивости явилось использование в качестве препаратов стартовой противомикробной терапии антибиотиков пенициллинового ряда, в частности амоксициллина. Данный антибиотик обладает качествами, которые необходимы для средства антибактериальной терапии первой линии у детей: широким спектром действия на грамположительную (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и грамотрицательную (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) флору [24], бактерицидным эффектом, созданием терапевтических концентраций в очагах воспаления, высокой безопасностью и хорошей переносимостью.

Амоксициллин является антибиотиком выбора с высокой эффективностью в отношении пневмококков в сравнении с пероральными цефалоспоринами [25].

Эти характеристики амоксициллина способствовали тому, что в отечественных национальных протоколах по лечению бактериальных осложнений гриппа, острых респираторных вирусных инфекций и пневмоний у детей именно данный антибиотик выступает в качестве стартового препарата.

Так, Приказ МЗ Украины от 09.07.2004 № 354 «Про затвердження Протоколів діагностики та лікування інфекційних хвороб у дітей» указывает: «Обычно используют пенициллин, аминопенициллины, особенно те, которые защищены от действия бета-лактамаз микробов клавулановой кислотой или сульбактамом, цефалоспорины, макролиды» [26].

Соблюдение этих терапевтических схем дает возможность рационально использовать антибиотики и снижать вероятность формирования резистентных штаммов при сохранении высокого уровня клинической эффективности.

В Кокрейновском обзоре S.K. Kabra et al. (2006) указывают на предпочтительность амоксициллина для амбулаторного и стационарного лечения пневмоний [28]. E. Malek и P. Lebecque (2007) считают, что амоксициллин — это антибиотик выбора с высокой эффективностью в отношении пневмококков, в том числе по сравнению с пероральными цефалоспоринами [25].

Применение амоксициллина ограничивает развитие устойчивости к нему микроорганизмов, связанное с выработкой b-лактамаз и модификацией пенициллин-связывающего белка.

Факторы риска формирования резистентных штаммов

К факторам риска развития устойчивости к антибиотикам и колонизации резистентной флорой относятся:

1) возраст детей до 2 лет [29];

2) белая раса [30];

3) посещение детских организованных коллективов [31];

4) недавнее (3–5 месяцев) использование антибиотиков [32].

Последний пункт имеет прямое отношение к рациональной антибактериальной терапии. Доказано, что использование у детей любых b-лактамных антибиотиков (в том числе цефалоспоринов) приводит к повышению устойчивости микроорганизмов и способствует формированию резистентных штаммов в течение 2 недель после отмены препарата. Чувствительность к антибиотикам восстанавливается через 12 недель после прекращения терапии [33].

Поэтому, по мнению A. Chung et al. (2007), «эффект амоксициллина краткосрочен, но достаточен, чтобы поддерживать высокий уровень устойчивости к антибиотикам у населения. В тех немногих случаях, когда необходимо использовать антибиотик чаще чем 1 раз в 3 месяца, необходимо выбрать один (например, амоксициллин/клавуланат), который ингибирует b-лактамазы, вместо того чтобы продолжать дальнейший прием амоксициллина...» [34].

Таким образом, использование амоксициллина, защищенного от действия b-лактамаз бактерий клавулановой кислотой, дает возможность не только излечить заболевание, но и уничтожить устойчивые штаммы микроорганизмов, что в современных условиях растущей антибиотикорезистентности ставит амоксициллин/ клавуланат на позицию антибиотика первой линии. Данный подход по преодолению устойчивости подтверждается результатами многочисленных исследований в различных клиниках мира.

Рациональная антибиотикотерапия. Амоксициллин/клавуланат

D. Greenberg et al. (2008) показали, что амоксициллин/клавуланат в меньшей степени, чем цефалоспорины и макролиды, вызывал антибиотикорезистентность, особенно при применении в высоких дозах. Более того, после применения амоксициллина/клавуланата ранее устойчивые штаммы пневмококка вновь становились чувствительными к амоксициллину [35]. По данным T. Jaecklin et al. (2006), в настоящий момент H.influenzae и M.catarrhalis сохраняют 100% чувствительность к амоксициллину/клавуланату [36].

При сравнении противомикробной активности защищенного (амоксициллин/клавуланат) и незащищен­ного амоксициллина первый показал двухкратное уменьшение числа колоний b-лактамазопродуцирую­щих микробов, четырехкратное уменьшение числа ­микробов, выделенных из тканей аденоидов, десятикратное снижение числа колониеобразующих единиц на 1 грамм ткани аденоидов [37].

Результаты исследований A.P. Sclafani et al. (1998) также поддерживают выбор амоксициллина/клавуланата как препарата, активного в отношении полимикробных колоний S.aureus, H.influenzae, анаэробов и продуцентов b-лактамаз [38]. Эффективной является ступенчатая монотерапия амоксициллином/клавуланатом тяжелых и очень тяжелых пневмоний с гипоксемией у детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет [39].

Сформировав на основании клинических исследований так называемый рейтинг чувствительности микрофлоры к антибиотикам, S. Srifuengfung et al. (2008) показали, что наиболее активным в отношении пневмококков является амоксициллин/клавуланат (к нему чувствительны от 97,2 до 98,5 % микробов), затем следуют левофлоксацин (90,7–92,4 %), применение которого в детском возрасте не рекомендуется, и цефтриаксон (87,1–89,4 %), существующий только в форме для парентерального введения. Низкая чувствительность установлена для азитромицина, кларитромицина, цефдинира (пероральный цефалоспорин 3-го поколения), клиндамицина [19].

G.E. Stein et al. (2007) установили, что пневмококки, которые устойчивы к азитромицину, остаются высокочувствительными к амоксициллину/клавуланату [40].

Способность амоксициллина/клавуланата действовать бактерицидно на большинство штаммов, вырабатывающих b-лактамазы, привела к тому, что, по мнению R. Dagan et al. (2006), данный антибиотик менее всего вызывает развитие устойчивости микроорганизмов. Чаще всего устойчивость микрофлоры, считают авторы, вызывают пероральные цефалоспорины и азитромицин [41].

В результате исследования у детей влияния цефалоспоринов на штаммы пневмококка, устойчивые к пенициллинам, амоксициллину и эритромицину, оказалось, что данный возбудитель был абсолютно нечувствителен к пероральным цефалоспоринам 2-го и 3-го поколений (цефподоксиму, цефуроксиму, цефиксиму) [42].

В метаанализе, проведенном J.D. Courter et al. (2010), показано, что при лечении детей с острым средним отитом амоксициллин/клавуланат демонстрирует наиболее высокие результаты эффективности в сравнении с цефтриаксоном и макролидами [43]. А A. Canut et al. (2009) указывают, что при данном заболевании амоксициллин/клавуланат более эффективен, чем пероральные цефалоспорины 2-го поколения [44]. У детей с рекуррентными острыми отитами эффективность амоксициллина/клавуланата идентична гатифлоксацину — респираторному фторхинолону нового поколения [45] и выше, чем у азитромицина [46].

Амоксициллин/клавуланат является средством первой линии для лечения острых бактериальных синуситов у детей [47].

При исследовании C.J. Harrison et al. (2009) чувствительности Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis к антибиотикам различных групп у детей установлено, что пероральный амоксициллин/клавуланат более эффективен, чем пероральные цефалоспорины 2–3-го поколения (цефуроксим аксетил, цефиксим, цефдинир, цефаклор, цефпрозил), в отношении эрадикации данных микроорганизмов [48]. Поэтому амоксициллин/клавуланат является одним из наиболее эффективных антибиотиков для лечения внебольничных пневмоний [49].

В отношении анаэробных бактерий амоксициллин/клавуланат более эффективен, чем цефокситин и моксифлоксацин [50].

Заключение

Таким образом, эффективность антибиотикотерапии обусловлена правильной стратегией и тактикой назначения антибактериальных средств и выбором оптимального препарата [51], который способен как продемонстрировать высокую клиническую эффективность, так и препятствовать селекции резистентных штаммов.

Всемирная организация здравоохранения настоятельно рекомендует сосредоточить усилия по борьбе с резистентностью и ее профилактике на четырех основных направлениях:

— эпиднадзор за устойчивостью к противомикробным препаратам;

— рациональное использование антибиотиков, в том числе образование работников здравоохранения и населения в области надлежащего использования антибиотиков;

— принятие или усиление законодательства в отношении прекращения продажи антибиотиков без рецептов;

— строгое соблюдение мер по профилактике инфекций и инфекционному контролю, в том числе принятие мер по соблюдению чистоты рук, особенно в медицинских учреждениях.

Успешная борьба против микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью документально регистрируется во многих странах, а существующие и хорошо известные меры по профилактике инфекций и инфекционному контролю при их строгом и систематическом соблюдении могут способствовать эффективному уменьшению масштабов передачи микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью.

AGMT/10/UA/24.09.2010/3969
Печатается при поддержке «ГлаксоСмитКляйн»