Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Hypertension" 5(13) 2010

Back to issue

Органопротекторный потенциал хронической блокады ренин-ангиотензиновой системы у пациентов высокого кардиоваскулярного риска (Обзор литературы)

Authors: Визир В.А., Березин А.Е., Запорожский государственный медицинский университет

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

В статье представлен обзор данных литературы об органопротекторных свойствах блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, прямого ингибитора ренина) и их влиянии на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений.


Keywords

Ренин-ангиотензиновая система, кардиоваскулярный риск, органопротекция.

В соответствии с современными представлениями избыточная активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) рассматривается как ключевой компонент формирования и прогрессирования фактически любого кардиоваскулярного заболевания. Достижение адекватного контроля над активностью РАС способствует превенции возникновения поражений органов-мишеней, ограничивая эволюцию пациента в пределах кардиоваскулярного контину­ума (рис. 1). Реализация органопротекторных качеств лекарственных средств, прежде всего ингибиторов АПФ (ИАПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) и прямых ингибиторов ренина (ПИР), оказывающих супрессирующее влияние на различные компоненты РАС, часто рассматривается вне их антигипертензивного потенциала, что придает им превалирующее значение при проведении программ как первичной, так и вторичной профилактики возникновения кардиоваскулярных событий. Вместе с тем стратегия преимущественного выбора того или иного блокатора активности РАС в настоящее время широко дискутируется.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину II

Традиционно постулируется, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину II способны оказывать позитивный органопротекторный эффект независимо от их антигипертензивного потенциала, что рассматривается как их внутреннее, хотя и не всегда класс-специфическое, свойство [44, 46, 58]. Учитывая часто нейтральный и иногда благоприятный метаболический профиль этих лекарственных средств, многие эксперты полагают, что хроническая блокада ренин-ангиотензиновой системы может способствовать дополнительному улучшению ближайшего и отдаленного прогноза в когортах пациентов высокого кардиоваскулярного риска [9, 16]. Тем не менее во многих специально спланированных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) выявлено существование достаточно выраженных различий между ожидаемыми теоретическими преимуществами и реальными кардиопротекторными качествами ИАПФ и АРА, особенно у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), сахарным диабетом (СД) и гиперлипидемией [9, 16, 48].

Так, в РКИ, целью которых явилось сопоставление клинической эффективности ИАПФ и других классов антигипертензивных лекарственных средств, не было доказано преимущества последних в отношении кардиоваскулярных исходов. В РКИ UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group), основанном на анализе результатов лечения 758 пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией (АГ), было показано, что адекватный контроль за величиной артериального давления (АД) может быть достигнут при применении любой из тестируемых стратегий: ИАПФ каптоприла или бета-адреноблокатора атенолола [56]. Исследователи продемонстрировали, что в обеих когортах пациентов редукция АД носила сопоставимый характер. Более того, через 9 лет после начала РКИ не было получено статистически значимых различий в частоте возникновения первичных клинических исходов, ассоциированных с сахарным диабетом (относительный риск (ОР) для каптоприла 1,10; 95% ДИ 0,86–1,41), инсультом (ОР 1,12; 95% ДИ 0,59–2,12), инфарктом миокарда (ОР 1,20; 95% ДИ 0,82–1,76), а также с величиной общей смертности (ОР 1,14; 95% ДИ 0,81–1,61). Вместе с тем одним из основных выводов этого РКИ явилось доказательство того факта, что общая частота кардиоваскулярных событий оказалась достоверно ниже в когортах пациентов с сахарным диабетом с наиболее жестким контролем за величиной АД по сравнению с теми лицами, при лечении которых антигипертензивная эффективность стратегий лечения была меньше. Таким образом, РКИ UKPDS впервые продемонстрировало преимущество агрессивного подхода к контролю над величиной АД у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска независимо от инициально выбранного антигипертензивного препарата.

В другом РКИ CAPPP (The Captopril Prevention Project) приняло участие 10 985 пациентов с АГ, получавших ИАПФ каптоприл или традиционную для того времени антигипертензивную стратегию в виде диуретика и бета-адреноблокатора [14]. Анализ полученных данных показал, что абсолютная редукция величины АД в обеих группах пациентов носила сопоставимый характер, хотя исходный уровень АД в группе каптоприла был несколько выше. Интересно, что незначительные различия между группами в уровне АД сохранялись на протяжении всего периода исследования. Через 6 лет наблюдения (медиана 6,1 года) исследователи не обнаружили достоверной разницы в частоте возникновения комбинированной твердой конечной точки: инфаркт миокарда + инсульт + кардиоваскулярная смерть (ОР по сравнению с каптоприлом составил 1,05; 95% ДИ 0,90–1,22). Кроме того, не было получено доказательств существования преимуществ одной стратегии лечения перед другой в отношении редукции частоты встречаемости инфаркта миокарда, величины кардиоваскулярной и общей смертности. Тем не менее исследователи отметили, что в группе пациентов, получавших ИАПФ каптоприл, достоверно чаще верифицировали инсульт (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01–1,55), тогда как частота возникновения сахарного диабета была существенно ниже (ОР 0,86; 95% ДИ 0,74–0,99). Близкие результаты были получены в ходе проведения еще одного крупного РКИ STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2). В этом испытании приняли участие 6614 пациентов пожилого возраста с АГ, которые были распределены в группы бета-адреноблокатора/диуретика, блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) или ИАПФ [13]. Как и в предшествующих исследованиях CAPPP и UKPDS, исследователи отметили сопоставимость антигипертензивной эффективности трех используемых стратегий лечения. К концу 6-го года наблюдения не удалось выявить возникновения существенных различий между ними по отношению к частоте возникновения первичной конечной точки — кардиоваскулярной смертности и вторичным точкам: инфаркту миокарда, инсульту, сахарному диабету и сердечной недостаточности (СР), а также показателям общей смертности.

ALLHAT явилось одним из наиболее крупных РКИ, посвященных оценке влияния различных стратегий антигипертензивной терапии на твердые клинические конечные точки. Пациенты с АГ были распределены на группы доксазозина (n = 9061), амлодипина (n = 9048) и лизиноприла (n = 9054). При этом исследователи получали возможность добавлять хлорталидон в качестве второго антигипертензивного компонента (n = 15 255) [49]. Ветвь РКИ, посвященная доксазозину, была остановлена ранее запланированного срока (приблизительно через 3,2 года после начала лечения) в связи с достоверным повышением риска возникновения инсульта (ОР 1,26; 95% ДИ 1,10–1,46), сердечной недостаточности (ОР 1,80; 95% ДИ 1,61–2,02), а также любых кардиоваскулярных событий (ОР 1,20; 95% ДИ 1,13–1,27). При этом, несмотря на то, что в группе доксазозина уровень систолического АД был на 2 мм рт.ст. выше, чем у пациентов, получавших лизиноприл и амлодипин, частота встречаемости первичной твердой конечной точки (фатальные случаи ишемической болезни сердца (ИБС) + нефатальный инфаркт миокарда) носила сопоставимый характер во всех когортах больных [49]. Через 6 лет наблюдения частота возникновения первичной конечной точки в группе хлорталидона составила 11,5 %. При этом не было получено достоверных отличий в этом отношении у пациентов, принимавших БМКК (11,3 %; ОР 0,98; 95% ДИ 0,90–1,07) или ИАПФ (11,4 %; ОР 0,99; 95% ДИ 0,91–1,08). Исследователи отметили, что в группе БМКК частота возникновения сердечной недостаточности была несколько выше, чем в группе хлорталидона (ОР 1,38, 95% ДИ 1,25–1,52). Близкий результат был получен и для пациентов, принимавших ИАПФ, для которых относительный риск возникновения сердечной недостаточности (ОР 1,19; 95% ДИ 1,07–1,31), инсульта (ОР 1,15; 95% ДИ 1,02–1,30) и любых кардиоваскулярных событий (ОР 1,10; 95% ДИ 1,05–1,16) был выше, чем у лиц, леченных диуретиком. При проведении регрессионного post-hoc анализа оказалось, что на полученный результат не оказывали влияния такие факторы, как сахарный диабет или нефропатия [5, 41, 61, 64]. В целом в ходе проведения РКИ ALLHAT было установлено, что ИАПФ, такие как лизиноприл, не проявляют специфического органопротекторного, в том числе и кардиоваскулярного действия и по своей способности предотвращать возникновение впервые выявленных случаев инсульта и сердечной недостаточности уступают тиазадоподобному диуретику.

В отличие от РКИ ALLHAT испытание ANBP2 интересно тем, что демонстрирует преимущества ИАПФ перед диуретиком в отношении кардиоваскулярной и общей смертности [62]. Вместе с тем необходимо отметить, что ANBP2 представляло собой открытое исследование, в котором пациенты получали ИАПФ (n = 3044) или диуретик (n = 3039), причем инициальный выбор препарата и его суточная доза определялись врачом общей практики. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,1 года. Результаты этого испытания показали, что степень редукции АД к концу периода наблюдения в обеих группах пациентов носила сопоставимый характер. При этом различия между группами в отношении частоты достижения твердой клинической конечной точки (кардиоваскулярные события + общая смертность) приближались к границе достоверности (для ИАПФ 22,8 %, для диуретика 24,2 %; ОР 0,89; 95% ДИ 0,79–1,00). Интересно, что для женской субпопуляции пациентов (51 % от общего количества включенных в исследование пациентов) различия между группами ИАПФ и диуретика вообще отсутствовали (ОР 1,00; 95% ДИ 0,83–1,22). Показатель общей смертности, частота возникновения коронарных событий, сердечной недостаточности, инсульта были сопоставимыми в обеих группах пациентов. Таким образом, исследователи пришли к заключению о том, что клиническая эффективность ИАПФ и диуретика у пациентов с АГ является сопоставимой.

Оба испытания — ALLHAT и ANBP2 — длительно подвергались жесткой критике. Причем первое преимущественно за вероятную взаимосвязь полученных данных с особенностями популяции пациентов (афроамериканская составляла большинство), а второе — за открытый дизайн. В связи с этим представляет интерес проведенное в Японии испытание JMIC-B, в котором приняли участие 1650 пациентов с АГ и ИБС, в лечении которых использовались ИАПФ или БМКК нифедипин ретард [64]. Через 3 года наблюдения комбинированная первичная конечная точка (сердечная смерть + инфаркт миокарда + сердечная недостаточность + госпитализация вследствие кардиоваскулярной причины + коронарное интервенционное вмешательство) в обеих группах пациентов достигалась с эквивалентной частотой (ОР 1,05; 95% ДИ 0,81–1,37). Причем анализ количественный ангиограмм не продемонстрировал преимуществ ИАПФ перед БМКК в отношении динамики минимального диаметра коронарных артерий [43]. Таким образом, результаты JMIC-B подтверждают вывод исследования ALLHAT об отсутствии специфического органопротекторного влияния ИАПФ у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска.

Необходимо отметить, что идея о позитивном влиянии органопротекторных качеств ИАПФ на выживаемость и прогноз не является атрибутом специально спланированных исследований, посвященных непосредственно АГ, а скорее экстраполируется на эту популяцию после благоприятного завершения исследований, проведенных в когортах пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Одним из таких исследований является РКИ HOPE, в котором приняли участие 9297 пациентов высокого кардиоваскулярного риска. В 80 % случаев у этих больных была дигностирована ИБС, в 47 % — АГ и в 38 % — сахарный диабет [51]. Все включенные в проект пациенты были рандомизированы в группы ИАПФ рамиприла (10 мг/сут) или плацебо. Через 5 лет наблюдения первичная конечная точка (инфаркт миокарда + инсульт + кардиоваскулярная смерть) была редуцирована в большей мере в группе больных, леченных ИАПФ рамиприлом (14 % в группе ИАПФ против 17,8 % в группе плацебо; ОР 0,78; 95% ДИ 0,70–0,86). Анализ результатов РКИ показал, что в группе рамиприла средний уровень АДсист/АДдиаст снизился всего на 3/3 мм рт.ст. соответственно, что, по мнению авторов РКИ, является свидетельством органопротекторных качеств препарата. Впоследствии оказалось, что рамиприл способствовал более значительному дневному снижению АД (–10/–7 мм рт.ст.), чем это было показано ранее. Причем позитивное влияние рамиприла на частоту возникновения первичной твердой конечной точки не только зависело от выраженности антигипертензивного эффекта, но и ассоциировалось с суточной дозой препарата [11, 17, 47]. Таким образом, в испытании HOPE благоприятный эффект ИАПФ рамиприла сильно зависел от выраженности редукции системного АД, что не может быть принято во внимание как проявление органопротекторных свойств препарата.

В плацебо-контролируемом РКИ EUROPA была предпринята попытка продемонстрировать позитивное влияние еще одного ИАПФ периндоприла в отношении клинических исходов у пациентов высокого кардиоваскулярного риска (n = 12 218), ассоциированного с ИБС. При этом среди больных, принявших участие в этом испытании, в 27 % случаев была верифицирована АГ, а в 12 % — сахарный диабет [50]. Средний период наблюдения составил 4,2 года. В качестве первичной твердой конечной точки использовалась комбинация частоты встречаемости кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или остановки сердца. Анализ полученных данных показал, что в группе периндоприла уровень АД оказался на 9/4 мм рт.ст. ниже, чем в группе плацебо. Первичная конечная точка была верифицирована у 8 % пациентов в группе периндоприла и у 10 % больных в группе плацебо (ОР 0,8; 95% ДИ 0,71–0,91). По мнению многих исследователей, полученный результат является атрибутом антигипертензивных качеств ИАПФ периндоприла [23]. Близкие данные удалось продемонстрировать и в отношении редукции частоты инсультов в когорте лиц, получавших ИАПФ периндоприл. Так, в РКИ PROGRESS достоверные различия в частоте возникновения первичной твердой конечной точки (новые случаи инсульта) между группами периндоприла и плацебо (10 и 14 % соответственно; ОР 0,72; 95% ДИ 0,62–0,83) тесно ассоциировались с выраженностью антигипертензивного эффекта ИАПФ [40]. Причем добавление тиазидоподобного диуретика индапамида способствовало дополнительному снижению риска инсульта пропорционально редукции системного АД (ОР 0,52; 95% ДИ 0,46–0,70). Кроме того, существуют данные специально спланированных РКИ, таких как PEACE и CAMELOT, интерпретация которых не встречала существенных затруднений, поскольку запланированные различия в частоте достижения первичной твердой конечной точки между группами ИАПФ и плацебо так и не были достигнуты. Так, в РКИ PEACE в группе пациентов с документированной ИБС и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (n = 8290), несмотря на различия в антигипертензивной эффективности между группами трандолаприла (4 мг/сут) и плацебо (–4,4/3,6 мм рт.ст. и –1,4/2,4 мм рт.ст. соответственно), через 36 месяцев лечения не удалось продемонстрировать достоверное снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда + кардиоваскулярная смерть + реваскуляризация) в пользу ИАПФ (ОР 0,96; 95% ДИ 0,88–1,06) [53]. Несмотря на достаточно обширную научную дискуссию о причинах, обусловивших появление подобного результата, в том числе касающуюся существования различий между абсолютной величиной кардиоваскулярного риска в указанных выше РКИ, факт отсутствия позитивного влияния ИАПФ на клинические исходы в испытании PEACE сомнений не вызывал. В связи с этим весьма интересными являются результаты испытания CAMELOT. Для участия в этом РКИ был привлечен 1991 пациент высокого кардиоваскулярного риска с ангиографически документированным поражением коронарных артерий и АДдиаст менее 100 мм рт.ст., которые случайным образом распределялись в группы плацебо, БМКК амлодипина или ИАПФ эналаприла [34]. Необходимо отметить, что два последних препарата применялись в эффективных антигипертензивных дозах, что повлекло за собой достоверное снижение величин систолического и диастолического АД на 4,8/2,5 мм рт.ст. и на 4,9/2,4 мм рт.ст. соответственно. Напротив, в группе плацебо было отмечено повышение АД на 0,7/0,6 мм рт.ст. К периоду завершения РКИ первичная кардиоваскулярная конечная точка отмечалась у 23,1 % пациентов группы плацебо, у 16,6 % больных в группе амлодипина (ОР 0,69; 95% ДИ 0,54–0,88) и у 20,2 % пациентов в группе эналаприла (ОР 0,85; 95% ДИ 0,67–1,07). Исследование CAMELOT показало, что БМКК превосходят ИАПФ по способности улучшать клинические исходы у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Кроме того, оказалось, что влияние ИАПФ на прогрессирование коронарного атеросклероза менее существенно, чем предполагали ранее.

Таким образом, результаты РКИ PROGRESS, как и РКИ HOPE, EUROPA, PEACE и CAMELOT, в большей мере подтверждают гипотезу о том, что ИАПФ не способствуют реализации специфического кардио- и церебропротекторного эффекта при применении у пациентов высокого кардиоваскулярного риска [27, 59].

Как и в случае с ИАПФ, исследования, посвященные роли АРА в профилактике возникновения кардио­васкулярных событий у пациентов высокого риска, фактически распределяются на две основные группы, а именно: посвященные сопоставлению АРА с другими антигипертензивными препаратами в когортах больных с АГ и сравнению АРА с плацебо в когортах лиц высокого риска. Исследование LIFE явилось одним из первых испытаний, показавших успешность антигипертензивной стратегии лечения, основанной на АРА. В РКИ LIFE 9193 пациента с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) получали либо лосартан, либо атенолол [9]. Анализ полученных данных показал существенную редукцию частоты возникновения инсульта в группе лосартана по сравнению с атенололом (5 и 7 % соответственно; ОР 0,87; 95% ДИ 0,63–0,89), а также достоверное снижение частоты регистрации первичной твердой конечной точки (смерть + инфаркт миокарда + инсульт) (11 и 13 % соответственно; ОР 0,87; 95% ДИ 0,77–0,98). Кроме того, было установлено, что АРА лосартан проявляет способность к снижению количества случаев манифестации сахарного диабета, а также оказывает благоприятное влияние в отношении углеводного обмена [26]. В субпопуляции пациентов с сахарным диабетом лосартан продемонстрировал способность не только к редукции первичной конечной точки (ОР 0,76; 95% ДИ 0,58–0,98), но и к снижению показателей кардиоваскулярной и общей смертности. Вместе с тем именно в этой когорте лиц применение лосартана не отразилось на частоте инсульта (ОР 0,79; 95% ДИ 0,55–1,14). Необходимо отметить, что интерпретация результатов LIFE всегда встречала известные трудности. Многие исследователи склонялись к мнению о том, что полученные данные необходимо анализировать с учетом результатов ранее завершенных испытаний. При этом часто отмечалось, что в аналогичных проектах, таких как CAPPP и ALLHAT, хроническая блокада РАС с помощью ИАПФ уступала другим подходам по способности редуцировать риск инсульта. Кроме того, только 10 % пациентов в РКИ LIFE действительно получали монотерапию лосартаном или атенололом. В связи с этим не вполне корректно проводить сопоставление эффективности монотерапии с иным по мощности вмешательством, особенно экстраполируя эти данные на широкую популяцию и привлекая результаты других РКИ [35]. Более того, многие эксперты часто обращали внимание на тот факт, что между группами пациентов, получавших лосартан и атенолол, существовали достоверные, хотя и незначительные различия в величине АД (на 1,1 мм рт.ст. ниже в группе лосартана; P = 0,017). Вопрос о том, могли ли указанные различия повлиять на результаты испытания, вероятно, является риторическим [7, 19, 25]. Во всяком случае испытание LIFE продемонстрировало, что редукция АД с достижением рекомендованного уровня более предпочтительна, чем гипотетический кардиопротективный потенциал.

Еще одной попыткой подтвердить клиническое значение органопротекторных качеств АРА вне их антигипертензивного потенциала является испытание VALUE, в котором приняло участие 15 245 пациентов с АГ, распределенных в группы валсартана или амлодипина [20]. К исходу 4-го года наблюдения не удалось показать существование различий в частоте возникновения первичной конечной точки (первичные кардиоваскулярные события) (ОР 1,04; 95% ДИ 0,94–1,15). Несмотря на то, что в группе валсартана имело место достоверное снижение всех случаев впервые выявленного сахарного диабета (ОР 0,77; 95% ДИ 0,69–0,86), частота возникновения инфаркта миокарда у этих пациентов была существенно выше, чем в группе амлодипина (ОР 1,19; 95% ДИ 1,02–1,38). Многими исследователями высказывалось предположение, что подобного рода результат может быть объяснен существованием различий между группами по величине системного АД. После проведения post-hoc анализа удалось установить, что при нивелировании различий в величине АД достоверной разницы между группами в отношении частоты возникновения инфаркта миокарда не обнаруживается (ОР 0,97; 95% ДИ 0,80–1,19) [57]. Таким образом, РКИ VALUE еще раз продемонстрировало успешность подхода, связанного с проведением агрессивной антигипертензивной терапии и направленного на достижение целевого уровня АД, причем выбор инициального препарата существенного значения в отношении выживаемости больных, по-видимому, не имеет. Близкие результаты удалось получить в ходе выполнения программы исследования JIKEI Heart Study (Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease), в котором пациенты высокого кардиоваскулярного риска (n = 3081) были рандомизированы в группы валсартана (40–160 мг/сут) или иного антигипертензивного препарата, отличного от АРА [30]. Медиана наблюдения составила 3,1 года. В качестве первичной твердой конечной точки использовалась кардиоваскулярная смертность. Анализ полученных результатов показал, что в группе валсартана имело место снижение кардиоваскулярной смертности (ОР 0,61; 95% ДИ 0,47–0,79), а также обнаруживалась тенденция к редукции частоты встречаемости инсульта и транзиторных ишемических атак (ТИА) (ОР 0,60; 95% ДИ 0,38–0,95), стенокардии (ОР 0,35; 95% ДИ 0,20–0,58), сердечной недостаточности (ОР 0,53; 95% ДИ 0,31–0,94). Исследователи предположили, что различия между группами в уровне систолического и диастолического АД 2/2 мм рт.ст. соответственно вполне достаточны для объяснения полученных результатов исследования. Аналогичным образом были объяснены и результаты испытания VALUE, в котором подобные различия между группами оказались достаточными для достижения статистической разницы в частоте возникновения твердой конечной точки [45, 57]. Таким образом, можно предположить, что результаты большинства РКИ, направленных на выявление клинически значимых органопротекторных качеств ИАПФ и АРА, можно ассоциировать с формированием различий в выраженности антигипертензивного эффекта.

С этой точки зрения интерес представляют исследования, которые, по мнению их организаторов, должны нивелировать различия в уровнях системного АД между группами и способствовать получению желательно однозначного результата. Так, в РКИ TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) было рандомизировано 5926 пациентов высокого кардиоваскулярного риска с доказанной непереносимостью ИАПФ. Все больные были распределены в группы телмисартана (80 мг/сут) или плацебо [54]. Средний период наблюдения составил 56 месяцев. Несмотря на то, что уровень систолического и диастолического АД в группе телмисартана был ниже, чем в группе плацебо, на 4,0/2,2 мм рт.ст. соответственно, первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт + госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью) была зарегистрирована в обеих группах с фактически сопоставимой частотой (15,7 % в группе телмисартана и 17 % в группе плацебо; ОР 0,92; 95% ДИ 0,81–1,05). Снижение частоты встречаемости вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + инфаркт миокарда + инсульт) в группе телмисартана по сравнению с группой плацебо находилось на границе достоверности (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–1,00). Таким образом, в ходе проведения испытания TRANSCEND, включенного в рамки более крупного проекта ­ONTARGET, не удалось подтвердить первоначальную гипотезу о благоприятном влиянии АРА телмисартана на выживаемость пациентов высокого кардиоваскулярного риска за счет органопротекторных качеств препарата. Впоследствии в РКИ PROFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial), основанном на изучении результатов лечения 20 332 пациентов с ишемическим инсультом, также не удалось доказать существование благоприятного церебропротективного влияния хронической блокады РАС путем 2,5-годичного использования АРА телмисартана [65]. Необходимо отметить, что в когорте пациентов, получавших АРА телмисартан в суточной дозе 80 мг, был зарегистрирован отчетливый антигипертензивный эффект (снижение систолического и диастолического АД на 3,8/2,0 мм рт.ст. соответственно). Тем не менее это не повлияло на редукцию частоты встречаемости первичной твердой конечной точки в группе телмисартана по сравнению с группой плацебо (8,7 % в группе телмисартана и 9,2 % в группе плацебо; ОР 0,95; 95% ДИ 0,86–1,04). Интересно, что в ходе исследования на фоне применения АРА телмисартана не удалось снизить общую частоту любых кардиоваскулярных событий (ОР 0,94; 95% ДИ 0,87–1,01), а также всех новых случаев сахарного диабета (ОР 0,82; 95% ДИ 0,65–1,04). Однако не следует предполагать, что основной причиной подобных результатов явились особенности дизайна, популяции больных, относительно свободный протокол РКИ или особенности молекулы препарата. Аналогичные данные были получены и в ходе РКИ PROGRESS, в котором тестировалась гипотеза о способности ИАПФ периндоприла редуцировать риск возникновения кардиоваскулярных событий, в том числе и повторного инсульта, в когорте больных, перенесших инсульт или ТИА [40]. Анализ полученных результатов показал, что препарат, демонстрируя достаточно отчетливый антигипертензивный эффект (среднее снижение АД — 5/3 мм рт.ст.), не приводил к снижению относительного риска возникновения повторного инсульта (ОР 0,95) и любых кардиоваскулярных событий (ОР 0,96) по отношению к плацебо. Таким образом, результаты PROFESS и PROGRESS можно рассматривать как подтверждение предположения об отсутствии у ИАПФ и АРА специфических клинически значимых органопротекторных качеств. Вместе с тем ответ на этот вопрос должно было дать специально спланированное РКИ ONTARGET. Фактически это РКИ было адресовано двум вопросам, касающимся существования возможной эквивалентности ИАПФ и АРА в отношении улучшения клинических исходов у пациентов высокого кардиоваскулярного риска, а также перспектив комбинированного применения этих лекарственных средств у этой когорты пациентов [52]. Тем не менее ожидания, связанные с получением прямых доказательств органопротекторных качеств ИАПФ и АРА, были особенно велики.

В РКИ ONTARGET все отобранные пациенты были рандомизированы в группы рамиприла (10 мг/сут, n = 8576), телмисартана (80 мг/сут, n = 8542), а также их комбинации (n = 8502). Период наблюдения составил 56 месяцев. Анализ полученных данных показал, что антигипертензивная эффективность трех стратегий лечения существенным образом не отличалась. При этом каких-либо статистически значимых отличий между частотой возникновения первичной твердой конечной точки (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт + госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью) получить не удалось (табл. 1). Таким образом, результаты РКИ ONTARGET можно интерпретировать как доказательства отсутствия органопротекторного эффекта у ИАПФ рамиприла, АРА телмисартана и их комбинации.
По сравнению с группой рамиприла применение телмисартана достоверно реже сопровождалось развитием кашля (1,1 против 4,2 %, P < 0,001) и ангионевротического отека (0,1 против 0,3 %, P = 0,01), тогда как артериальная гипотензия встречалась достоверно чаще (2,6 против 1,7 %, P < 0,001). При этом частота синкопальных состояний в двух группах была сопо­ставимой (0,2 %) [65]. Исследователи также отметили наличие более высокого риска артериальной гипотензии у пациентов, леченных комбинацией телмисартана и рамиприла, чем при изолированном использовании ИАПФ (4,8 против 1,7 %, P < 0,001). Кроме того, в группе комбинированной терапии частота синкопальных состояний (0,3 против 0,2 %, P = 0,03) и почечной дисфункции, требующей проведения диализа (13,5 против 10,2 %, P < 0,001), заметно превышала таковую у лиц, получавших рамиприл (табл. 2).

Авторы исследования пришли к заключению о том, что АРА телмисартан не уступает ИАПФ рамиприлу по профилю безопасности и переносимости. Однако комбинация этих лекарственных средств сопровождалась возникновением большего числа побочных эффектов без повышения клинической эффективности [28].

Вместе с тем существует достаточно обширное количество исследований, целью которых является подтверждение благоприятного влияния ИАПФ и АРА на органы-мишени у пациентов высокого кардиоваскулярного риска как с АГ, так и без нее [8, 24, 37, 42]. Тем не менее клинического подтверждения эти данные пока не нашли. Вероятнее всего, требуется проведение дополнительных исследований в этом направлении. С другой стороны, большинство благоприятных результатов использования хронической блокады РАС получены при лечении пациентов с сахарным диабетом и/или хроническим заболеванием почек [1].

Прямые ингибиторы ренина

В настоящее время установлено, что алискирен — высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина — способствует блокаде РАС и дозозависимому антигипертензивному эффекту при профиле переносимости, близком к плацебо [6]. ПИР потенциально могут оказывать благоприятное влияние на поражение органов-мишеней и клинические исходы [12]. Предполагается, что алискирен может оказывать органопротекторное влияние посредством ингибирования специфических рецепторов ренина [33], представленных в мезангиальной ткани почек, в субэндотелии ренальных и коронарных артерий [4]. Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС [21], что приводит к вазодилатации почечных артерий и повышению минутного диуреза [15], а также реверсии альбуминурии и гипертрофии ЛЖ [38]. При этом рено-, вазо- и кардиопротекторные качества алискирена и АРА валсартана были вполне сопоставимы между собой [38]. Полагают, что оптимизация продукции внутриклеточных ростовых факторов и модуляторов апоптоза, а также реверсия дисфункции эндотелия под влиянием алискирена могут рассматриваться в качестве основных причин реализации органопротекторных качеств препарата, не зависящих непосредственно от его антигипертензивного потенциала [39].

Органопротекторные качества алискирена были продемонстрированы и при проведении крупных специально спланированных РКИ. Вместе с тем к настоящему времени доступны для обсуждения результаты только двух РКИ, остальные не завершены (табл. 3). Так, в двойном плацебо-контролируемом испытании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) приняло участие 805 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и АГ. После предварительного 3-месячного вводного периода, в течение которого все больные получали лосартан в дозе 100 мг/сут, а также сопутствующую терапию по необходимости (кроме бета-адреноблокаторов), было отобрано 599 пациентов, достигших целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт.ст.). Последние были рандомизированы в группы алискирена (150 мг/сут 3 месяца, а затем 300 мг/сут 3 месяца) или плацебо (6 месяцев), добавленные к предшествующему лечению. В РКИ не включались больные с плазменной концентрацией калия более 5,1 ммоль/л и СКФ менее 30 мл/мин/м2. Первичной конечной точкой РКИ явилась редукция альбуминурии. Анализ полученных результатов показал, что добавление алискирена к сопутствующей терапии способствует дозозависимой редукции альбуминурии независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [36].

В РКИ ALOFT (Aliskiren observation of heart failure Treatment) было включено 320 пациентов с манифестной сердечной недостаточностью, получавших алискирен или плацебо дополнительно к традиционной терапии. Анализ полученных данных показал, что плазменное содержание мозгового натрийуретического пептида в группе алискирена снизилось в большей степени, чем в группе плацебо. Это ассоциировалось с более существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема ЛЖ у пациентов, получавших алискирен [29].

Учитывая благоприятный терапевтический профиль алискирена, существует настоятельная необходимость в подтверждении теоретических преимуществ алискирена в условиях специально спланированных длительных РКИ, с оценкой влияния последнего на твердые клинические конечные точки, такие как выживаемость и кардиоваскулярная/общая смертность [55], особенно у пациентов с хроническим заболеванием почек и СН [18] (табл. 3). Решение вопроса о влиянии препарата на твердые конечные точки у пациентов с СН адресовано двум запланированным исследованиям: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) [22]. Клинические исходы у больных высокого кардиоваскулярного риска с сопутствующим СД оцениваются в РКИ ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endpoints). Предполагается также оценить эффективность алискирена у пациентов с ранее перенесенным острым коронарным синдромом и ИМ.

В заключение необходимо отметить, что существующие к настоящему времени данные, полученные в ходе проведения специально спланированных РКИ, не подтверждают гипотезу о существовании каких-либо специфических для ИАПФ и АРА качеств, оказывающих влияние на клинические исходы, а также демонстрирующих кардио- и церебропротективный потенциал в когорте пациентов высокого кардиоваскулярного риска, ассоциированного с ИБС и АГ. Представления о возможном наличии органопротекторных способностей ИАПФ и АРА основаны прежде всего на теоретических представлениях и в клиническом смысле базируются на экстраполяции данных некоторых исследований у пациентов высокого риска на всю популяцию больных с АГ. В связи с этим перспективным выглядит использование нового класса веществ — ПИР, демонстрирующих благоприятный клинических потенциал в популяции пациентов высокого кардиоваскулярного риска, в том числе с АГ, СН и сахарным диабетом 2-го типа. Вместе с тем объем накопленных данных пока недостаточен для проведения серьезной научной дискуссии в этом отношении, которая станет возможной после завершения специально спланированных РКИ: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) и ­ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endpoints).


Bibliography

1. Abuissa H., Jones P.G., Marso S.P., O’Keefe J.H. Jr. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers for Prevention of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials // Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46(5): 821-826.
2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Diuretic versus alpha-blocker as first-step antihypertensive therapy: final results from the Antihypertesnive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Hypertension. 2003; 42: 239-246.
3. Appel L.J. The verdict from ALLHAT — Thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension // JAMA. 2002; 288: 3039-3042.
4. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.
5. Barzilay J.I., Davis B.R., Bettencourt J. et al. Cardiovascular outcomes using doxazosin vs chlorthalidone for the treatment of hypertension in older adults with and without glucose disorders: a report from the ALLHAT Study // J. Clin. Hypertens. 2004; 6: 116-125.
6. Berman N., Hostetter T. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension // Am. J. Kidney Dis. 2008; 51: 370-372.
7. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. 2004; 364: 1684-1689.
8. Chrysant S.G. Angiotensin II receptor blockers in the treatment of the cardiovascular disease continuum // Clin. Therapeutics. 2008; 30(2): 2181-2190.
9. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-1003.
10. Davis B.R., Furberg C.D., Wright J.T. Jr., Cutler J.A., Whelton P. ALLHAT: setting the record straight // Ann. Intern. Med. 2004; 141: 39-46.
11. Frampton J.E., Peters D.H. Ramipril. An updated review of its therapeutic use in essential hypertension and heart failure // Drugs. 1995; 49: 440-466.
12. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.
13. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2 (STOP-Hypertension 2) study // Lancet. 1999; 354: 1751-1756.
14. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Captopril Prevention Project (CAPPP) // Lancet. 1999; 353: 611-616.
15. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. 1998; 32: 387-392.
16. Julius S., Nesbitt S.D., Egan B.M. et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker // N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1685-1697.
17. Kaplan N.M., Sproul L.E., Mulcahy W.S. Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. CARE Investigators // Clin. Ther. 1993; 15: 810-818.
18. Kapoor S. Aliskiren: a rapidly, expanding role in the management of recalcitrant hypertension and renal disease // Int. Urol. Nephrol. 2008; 40(4): 1115-1116.
19. Khan N., McAlister F.A. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis // CMAJ. 2006; 174: 1737-42.
20. Kjeldsen S.E., Julius S., Brunner H. et al. Characteristics of 15314 hypertensive patients at high coronary risk. The VALUE Trial // Blood Press. 2001; 10: 83-91.
21. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251-287.
22. Krum Н. Role of renin in heart failure and therapeutic potential of direct renin inhibition. Renin report. Issue 12 September 2008.
23. Kwaku M., Burman K.D., Becker K.L., Mannan M. The EUROPA trial // Lancet. 2003; 362: 1935.
24. Lazar H.L. Role of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in the Coronary Artery Bypass Patient // Ann. Thoracic Surgery. 2005; 79(3): 1081-1089.
25. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 1545-1553.
26. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 1004-1010.
27. MacMahon S., Neal B., Rodgers A., Chalmers J. The PROGRESS trial three years later: time for more action, less distraction // BMJ. 2004; 329: 970-971.
28. Mann J.F.E., Schmeider R.E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial // Lancet 2008; 372: 547-553.
29. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Effects of the oral direct inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circ. Heart Fail. 2008; 1: 17-24.
30. Mochizuki S., Dahlof B., Shimizu M. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomized, open-label, blinded end-point morbidity-mortality study // Lancet. 2007; 369: 1431-1439.
31. Moser M. Results of ALLHAT. Is this the final answer regarding initial anti-hypertensive drug therapy? // Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1269-1273.
32. Moutsatsos G.D. More hype than HOPE // Hypertension. 2003; 41: e4.
33. Nguyen G., Delarue F., Burckl C. et al. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.
34. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2217-2226.
35. Ong H.T. LIFE: lorsatan versus atenolol // Lancet. 2003; 362: 1416.
36. Parving H-H., Persson F., Lewis J.B., Lewis E.J., Hollenberg N.K. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433-2446.
37. Pelliccia F., Pasceri V., Cianfrocca C., Vitale C., Speciale G., Gaudio C., Rosano G.M.C., Mercuro G. Angiotensin II receptor antagonism with telmisartan increases number of endothelial progenitor cells in normotensive patients with coronary artery disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Atherosclerosis, In Press, Corrected Proof, Available online 11 December 2009.
38. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. 2005; 46: 569-76.
39. Pimenta E., Oparil S. Renin inhibitors: novel agents for renoprotection or a better angiotensin receptor blocker for blood pressure lowering? // Cardiol. Clin. 2008; 26(4): 527-535.
40. PROGRESS collaborative group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. 2001; 358: 1033-1041.
41. Rahman M., Pressel S., Davis B.R. et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the ALLHAT Study // Arch. Inten. Med. 2005; 165: 936-46.
42. Schmieder R.E. Mechanisms for the Clinical Benefits of Angiotensin II Receptor Blockers // Am. J. Hypertension. 2005; 18(5): 720-730.
43. Shinoda E., Yui Y., Kodama K. et al. Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B Study Group. Quantitative coronary angiogram analysis: nifedipine retard versus angiotensin-converting enzyme inhibitors (JMIC-B side arm study) // Hypertension. 2005; 45: 1153-1158.
44. Sleight P., Yusuf S. New evidence on the importance of the rennin-angiotensin system in the treatment of higher-risk patients with hypertension // J. Hypertens. 2003; 21: 1599-1608.
45. Staessen J.A., Richart T. Sum and substance in the Jikei heart study // Lancet. 2007; 369: 1407-1408.
46. Stojiljkovic L., Behnia R. Role of rennin angiotensin system inhibitors in cardiovascular and renal protection: a lesson from clinical trials // Curr. Pharm. Des. 2007; 13: 1335-1445.
47. Svensson P., de Faire U., Sleight P., Yusuf S., Ostergren J. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE substudy // Hypertension. 2001; 38: 28-32.
48. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-2559.
49. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981-2997.
50. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. 2003; 362: 782-788.
51. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-153.
52. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1547-1559.
53. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting enzyme inhibition in stable coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2058-2068.
54. The Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND) investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial // Lancet. 2008; 372: 1174-1183.
55. Tuttle K.R. Could renin inhibition be the next step forward in the treatment of diabetic kidney disease? Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Published online: 7 October 2008 / doi:10.1038/ncpendmet0983.
56. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS // BMJ. 1998; 317: 713-720.
57. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. 2004; 363: 2049-2051.
58. Weir M.R. Effects of renin-angiotensin system inhibition on end-organ protection: can we do better? // Clin. Ther. 2007; 29: 1803-1824.
59. Wennberg R., Zimmermann C. The PROGRESS trial three years later: time for a balanced report of effectiveness // BMJ. 2004; 329: 968-997.
60. Whelton P.K., Barzilay J., Cushman W.C. et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1401-9.
61. Williams B. Drug treatment for hypertension: most patients will need a treatment cocktail-including a thiazide diuretic // BMJ. 2003; 326: 61-62.
62. Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin coverting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // N. Engl. J. Med. 2003; 348: 583-592.
63. Wright J.T., Dunn J.K., Cutler J.A. et al. Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril // JAMA. 2005; 293: 1595-607.
64. Yui Y., Sumiyoshi T., Kodama K. et al. Comparison of nifedipine retard with angiotensin-converting enzyme inhibitors in Japanese hypertensive patients with coronary artery disease: the Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B (JMIC-B) randomized trial // Hypertens. Res. 2004; 27: 181-191.
65. Yusuf S., Diener H.C., Sacco R.L. et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1225-1237.


Back to issue