Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Тrauma" Том 9, №4, 2008

Back to issue

Остеопороз – метаболическое заболевание костей

Authors: Ф.В. Климовицкий, Е.В. Бутев - НИИ травматологии и ортопедии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, Донецк, Украина

Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье приводится аналитический обзор проблемы остеопороза как метаболического заболевания костной ткани.

В статті наведений аналітичний огляд проблеми остеопорозу як метаболічного захворювання кісткової тканини.

This article is propose analytical review of problem of osteoporosis as methabolic disease of the bones’ tissue.


Keywords

остеопороз, метаболизм, патогенез

метаболізм, остеопороз, патогенез

metabolism, osteoporosis, pathogenesis

Термин “метаболические болезни костей” обычно используют для обозначения генерализованного поражения скелета, чаще на фоне нарушений гомеостаза кальция. Нарушения обмена коллагена и других белков кости обычно объединяют в группу скелетных дисплазий. Нарушения костного метаболизма часто проявляются болевым синдромом, деформацией и переломами костей, поэтому большинство больных обращаются к ревматологам и ортопедам. Однако врачи практически всех специальностей сталкиваются со многими аспектами нарушений костного метаболизма. Основные типы метаболических заболеваний костей:

  • остеопороз;
  • остеомаляция (рахит);
  • почечная остеодистрофия;
  • гиперкальциемия лечения острых состояний;
  • гипокальциемия.

Основные понятия остеологии

Костная ткань представлена клеточными элементами, органическим матриксом и мине-ральными веществами. Органический матрикс (или остеоид) на 90% состоит из коллагена. Фибриллы коллагена формируют пластины, которые расположены либо параллельно друг другу вдоль трабекул или периостеума, либо концентрически вокруг кровеносных сосудов, образуя при этом гаверсовы каналы, соединенные между собой поперечными (фолькманновскими) каналами. При ускоренном метаболизме указанная геометрия костной ткани нарушается. Неколлагеновая часть матрикса представлена витамин К-зависимыми глютамилпротеинами (остеокальцином), матричными протеинами, протеином S, остеопонтином, остеонектином, фибронектином, а также фосфопротеидами, сиалопротеидами и белками сывороточного происхождения. Белки неколлагеновой группы также связаны с минерализацией кости.

Минеральная часть кости представлена преимущественно кальцием и фосфатом. Для нормальной минерализации костей необходимо поддержание определенных концентраций Са2+ и РО43- во внеклеточной и периостальной жидкости.

Ремоделирование кости (образование и резорбция) - динамический процесс, при котором неорганические вещества (минералы) откладываются в органический матрикс. Кость формируют клетки мезенхимального происхождения - остеобласты, которые синтезируют и секретируют органический матрикс. Остеобласты снабжены большим количеством рецепторов паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D, простагландинов, интерлейкинов и трансформирующего фактора роста (ТФР). В остеобластах локализуется основное количество щелочной фосфатазы кости. Сразу после секреции матрикса начинается его минерализация, которая заканчивается через несколько недель. В процессе минерализации остеобласты превращаются в остеоциты - полностью интегрированные в кость и имеющие очень низкую метаболическую активность клетки. Резорбцию кости осуществляют остеокласты (многоядерные клетки, образующиеся при слиянии клеток-предшественников макрофагального/моноцитарного ряда), активно синтезируя и секретируя во внеклеточное пространство лизосомальные ферменты.

Гормональная регуляция процесса ремоделирования

Паратиреоидный гормон: стимулирует резорбцию кости, опосредованно воздействуя на остеокласты.

Кальцитонин: ингибирует резорбцию кости, непосредственно воздействуя на остеокласты.

Инсулин: стимулирует синтез матрикса и формирование хряща, необходим для нормальной минерализации кости. Действует отчасти посредством увеличения концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).

Гормон роста: поддерживает в пределах нормы общую костную массу посредством регу-ляции синтеза ИФР-1 в печени; стимулирует синтез 1,25 дигидроксин-витамина D, который в свою очередь увеличивает всасывание Са2+ в кишечнике.

Витамин D: отвечает за минерализацию костей, стимулируя синтез остеокальцина остеобластами и увеличивая концентрацию ИФР-связывающих белков (другие механизмы пока точно не установлены).

Глюкокортикоиды: стимулируют резорбцию кости путем снижения всасывания Са2+ в кишечнике, что сопровождается снижением секреции ПТГ.

Эстрогены: опосредованно - подавляя продукцию интерлейкинов (ИЛ-1/ИЛ-6) - уменьшают резорбцию кости; поддерживают массу кости за счет регулировки активности гена ТФРb, который действует на эстрогеновые рецепторы костной ткани (но не эндометрия).

Андрогены: оказывают анаболическое действие на костную ткань.

Гормоны щитовидной железы: стимулируют резорбцию кости, действуя на остеокласты через остеобласты.

Гомеостаз кальция

Более 90% кальция в организме локализовано в костях, где вместе с фосфатом он образует кристаллы гидроксиапатита. Однако большая часть кости не может свободно обмениваться кальцием с внеклеточной жидкостью (лишь около 2% кальция скелета составляют мобильные запасы).

В плазме крови кальций содержится в трех формах:

1)  в комплексе с органическими и неорганическими кислотами;

2)  в связанной с белками (в основном альбуминами) форме;

3)  в ионизированном виде (несвязанная форма кальция).

Ионизированный кальций, концентрация которого в плазме поддерживается в пределах 1,1-1,3 ммоль/л - это биологически активная форма.

Остеопороз – одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета человека. По мнению экспертов ВОЗ, он занимает третье место после сердечно-сосудистых заболевании и сахарного диабета в рейтинге главных медико-социальных проблем современности. Остеопороз – заболевание, которое характеризуется низкой массой кости и микроструктурной перестройкой костной ткани, которая приводит к повышенной ломкости костей и как следствие - к повышению риска переломов, изменениям в нервной системе и внутренних органах.

В Украине эпидемиологические иссле-дования по проблеме остеопороза проведены в 1991-1995 гг. Институтом геронтологии АМН Украины. Установлено, что наибольшая распространенность заболевания отмечается у мужчин Южного и женщин Западного регионов. С возрастом частота заболевания увеличивается. Выраженность остеопоротичных изменений у сельских жителей больше в сравнении с городскими. Остеопороз за рубежом называют "тихой эпидемией", которая широко распространена и в Украине. О распространенности болезни можно судить либо по результатам дорогостоящих исследований на определенных выборках населения, либо на основании анализа осложнений. А это - переломы лучевой кости в типичном месте, переломы шейки бедра, компрессионные переломы позвоночника. Причем если переломы конечностей регистрируются по обращаемости почти в 100 процентах случаев, то переломы позвоночника диагностируются значительно реже, лишь в 1,5-2% случаев.

Распространенность заболевания, дебют в детском, молодом и среднем возрасте, высокий риск развития осложнений ставят перед врачами задачу пополнения и усовершенствования знаний о строении и физиологии костной ткани, ранних клинических проявлениях остеопороза, факторах риска болезни, адекватных методах диагностики и терапии, которые позволят предупредить развитие осложнений и повысить качество жизни пациентов.

Факторы риска развития остеопороза

1. Генетические.

1.1. Этническая принадлежность (белая и азиатская расы).

1.2. Ранняя менопауза.

1.3. Пожилой возраст.

1.4. Женский пол.

1.5. Низкая масса тела.

1.6. Низкий пик костной массы.

1.7. Отсутствие генерализованого остеоартроза.

2. Гормональные.

2.1. Женский пол.

2.2. Семейная агрегация.

2.3. Поздние менструации.

2.4. Бесплодие.

2.5. Заболевания эндокринной системы.

3. Стиль жизни и особенности питания.

3.1. Курение.

3.2. Злоупотребление алкоголем.

3.3. Злоупотребление кофеином.

3.4. Малоподвижный образ жизни.

3.5. Чрезмерная физическая нагрузка.

3.6. Непереносимость молочных продуктов.

3.7. Низкое потребление кальция.

3.8. Чрезмерное потребление мяса.

3.9. Дефицит витамина D в пищи.

4. Сопутствующие заболевания.

5. Продолжительное употребление некоторых лекарственных препаратов.

Отдельные нозологические формы остеопороза

Ювенильный остеопороз - достаточно редкое заболевание. Средний возраст больных 11 лет (от 1,5 лет до 21 года). Характерно острое начало заболевания, когда среди полного здоровья появляются боли в спине, верхних и нижних конечностях. Отмечается неуверенность походки, нарушение осанки в виде усиления грудного кифоза, выпрямления поясничного лордоза. Возникает болезненность остистых отростков грудных и поясничных позвонков при перкуссии. Возможно возникновение переломов после легких травм. На рентгенограммах обнаруживаются признаки распространенного остеопороза позвонков, деминерализация периферических отделов скелета. Продолжительность заболевания от нескольких месяцев до нескольких лет.

Идиопатический остеопороз развивается в возрасте от 20 до 50 лет. Мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины. Заболевание начинается постепенно и проявляется непо-стоянными болями в позвоночнике, которые со временем приобретают хронический характер. Имеется склонность к переломам ребер и тел позвонков, и как следствие - уменьшение роста больных. У женщин часто пусковым фактором бывает беременность и кормление ребенка грудью с рецидивами заболевания во время последующих беременностей. При лабораторных исследованиях во многих случаях обнаруживается гиперкальциурия. По рентгенологическим данным поражается только скелет туловища. Часть исследователей связывает развитие данной формы остеопороза с чрезмерным употреблением алкоголя и курением сигарет.

Постменопаузальний остеопороз (пресенильный) – наиболее частая и тяжелая форма заболевания. Женщины страдают в шесть раз чаще, чем мужчины, имеется тесная взаимосвязь с менопаузой. Поражается преимущественно скелет туловища (грудной и поясничный отделы позвоночника, тазовые кости, ребра). Обычными для данной формы являются компрессионные переломы тел позвонков, которые связаны с потерей губчатой ткани, и как следствие - уменьшение роста пациентов. Протекать заболевание может в двух формах: острой или хронической. Потерей губчатой ткани объясняют характерные для данной формы остеопороза частые переломы лучевой кости в типичном месте даже при незначительной травме.

В патогенезе постменопаузального остеопороза важное значение имеет снижение продукции эстрогенов, в частности эстрадиола, в период менопаузы. Кроме того, недостаток эстрогенов вызывает повышение чувствительности костной ткани к действию ПТГ и уменьшению секреции кальцитонина. Имеет значение и уменьшение всасывания кальция из кишечника в период менопаузы и вторичный дефицит витамина D.

Сенильный остеопороз развивается после 70 лет, женщины страдают в два раза чаще, чем мужчины. В равной степени теряется губчатая и кортикальная костная ткань как в костях скелета, так и конечностей. Тяжелым осложнением данной формы заболевания является перелом шейки бедра, компрессионные переломы тел позвонков отступают на второй план. В происхождении этих переломов кроме повышенной ломкости костей имеют значение более частые падения людей старческого возраста в результате снижения мышечной силы, ухудшения зрения, головокружения вследствие болезней органов кровообращения и нервной системы. Данную форму заболевания следует отмежевывать от физиологической возрастной атрофии костной ткани, которая клинически никак не проявляется, при ней сохраняется достаточная прочность костей.

Патогенез развития остеопороза у детей

Особый интерес представляют этиологические факторы и патогенез развития остеопороза у детей. В наше время проблема остеопороза у детей из раритетной в педиатрии превращается в патологию, которая часто встречается и плохо диагностируется. При этом имеет значение не только четко очерченная клиника и периоды, в которые происходит физиологически обусловленный рост ребенка, но и возникающие критические состояния, которые непосредственно могут привести как к персистентному, так и имманентному остеопорозу. Сегодня надо говорить не только об особенностях акселерации детей, а и про децелерацию, то есть уменьшение антропометрических показателей и снижение функциональных (в частности мышечных) возможностей у детей. Остеопороз у подростков в определенной мере является проявлением имманентных критических возрастных состояний, которые встречаются у 44% подростков и сочетаются у 51% из них со сколиозом.

Отдельную группу составляют дети, развитие остеопороза у которых происходит на фоне хронических, продолжительно протекающих заболеваниях нервной системы. Впервые мы встретились с клиническими проявлениями остеопороза у детей, больных це-ребральным параличом, прежде всего у тех, которые продолжительно сохраняли горизон-тальное положение или большую часть дня проводили в инвалидной коляске.

Начиная с 1998 года в Донецкой области на основе трехстороннего научного договора между Областным детским клиническим центром нейрореабилитации, кафедрой детской и общей неврологии ФПО ДонНМУ и Донецким НИИ травматологии и ортопедии проводится научно-исследовательская работа по изучению клинических проявлений остеопороза у детей.

За период существования Донецкого областного детского клинического центра ней-рореабилитации мы наблюдали выраженные проявления остеопороза у 138 детей в возрасте от 5 до 12 лет. При этом у 11 пациентов переломы нижних конечностей вследствие остеопороза возникли при проведении общего массажа, у 6 переломы бедренной кости возникли во время купания в ванне и перекладывании больных. У 9 пациентов переломы тел поясничных позвонков произошли при лечении методом мануальной терапии с использованием грубых мануальных приемов. Кроме того, мы наблюдали перелом костей в голеностопном суставе у 9 детей с врожденной слабостью соединительной ткани при синдроме Элерса-Данлоса (так называемый МАSS-фенотип). У 2 больных детей 7 и 8 лет мы были свидетелями неоднократных переломов предплечья, которые возникали вследствие болезни обмена – гомоцистинурии (подтвержденной в медико-генетическом центре). Однако после проведения анализа течения заболеваний, которые приводят к развитию болезни у детей (табл.). Мы выделили ряд неврологических синдромов – первых проявлений остеопороза: продолжительная боль в мышцах, костях, крупных суставах, позвоночнике, прогрессирующий вегетативно-сосудистый синдром с дистоническими и синкопальными приступами, полинейропатия, акропарестезии, головная боль.

Лечение остеопороза представляет собой трудную задачу, связанную со сложностью диагностики разных форм остеопороза, определения активности процессов резорбции и моделирования, поздними клиническими проявлениями заболевания, часто уже при возникновении переломов, наличием спонтанных ремиссий, продолжительностью терапевтических мероприятий, высокой стоимостью лечения.

Следует выделить основные задачи лечебных мероприятий самого остеопороза и его соматоневрологических проявлений:

  • уменьшение или прекращение потери костной ткани;
  • устранение или уменьшение болевых ощущений в позвоночнике;
  • увеличение костной массы;
  • предотвращение возникновения переломов позвонков;
  • нормализация процессов ремоделирования;
  • лечение уже возникших переломов;
  • терапия сомато-неврологических осложнений;
  • психосоциальная адаптация больных остеопорозом.

Как и при многих других заболеваниях, лечение остеопороза осуществляется исходя из трех основных принципов:

  • этиологического;
  • патогенетического;
  • симптоматического.

Этиологический предполагает лечение основного заболевания, которое привело к развитию вторичного остеопороза, отмену или замену (по возможности) препаратов, которые послужили причиной развития болезни. Так, при наличии дефицита витимина D, например, у людей преклонного возраста и пациентов, которые страдают хроническими заболевания, рекомендуется потреблять 400-800 МЕ витамина D в сутки. Потребление достаточного количества Са на протяжении жизни необходимо для достижения оптимальной пиковой костной массы. Взрослые люди должны потреблять не меньшее 1200 мг Са в день. Регулярные физические нагрузки (ходьба, бег, танцы, теннис) оказывают содействие увеличению плотности костной ткани. Курение отрицательно сказывается на состоянии костной ткани, отсюда необходимость отказа от курения. Малые дозы алкоголя не влияют на структуру кости, однако алкоголизм сопровождается снижением минеральной плотности костной ткани.

Патогенетиеская терапия остеопороза направлена на угнетение процессов костной резорбции, стимуляции костеобразования или нормализацию процессов ремоделирования, стабилизацию минерального обмена, в особенности кальциевого. В зависимости от характера нарушений назначается комплексная терапия препаратами разных групп.

Симптоматическая терапия направлена на устранение болевых ощущений в позвоночнике, ношение ортопедических корсетов (ортезов), при необходимости хирургическое лечение возникших переломов, физиотерапевтическое лечение, лечебная физическая культура.

При развитии неврологических проявлений остеопороза возникает необходимость объединения симптоматического и патогенетического лечения. В некоторых случаях при тяжелых осложнениях со стороны нервной системы (например, нарушение спирального кровообращения и прочие) симптоматичное лечение выступает на первый план.

Патогенетическая терапия остеопороза составляет основу лечебных и профилактиче-ских мероприятий. Используются разные подходы к лечению с назначением одного препарата или нескольких с целью влияния на разные патогенетические цепи заболевания. При назначении препарата необходимо учитывать форму остеопороза, тяжесть клинического состояния, показатели костного метаболизма, возраст больного. Продолжительность терапии составляет от одного года до нескольких лет непрерывного или курсового лечения в зависимости от характера течения заболевания. Используются препараты разных групп.

Кальцитонин и его производные тормозят резорбцию костной ткани и распад коллагена, улучшают абсорбцию кальция в кишечнике. Они обладают анорексийным действием, регулируют минеральный обмен и метаболизм костной ткани. Это единственная группа препаратов, которые имеют выраженный анальгетический эффект, делая их препаратами выбора при остеопорозе с острым болевым синдромом. Среди препаратов этой группы известны миакальцик (синтетический кальцитонин лосося), кальцитар и кальцитрин (натуральный свиной кальцитонин), елкатонин (синтетический кальцитонин угря), сиба-кальцин (синтетический кальцитонин человека). Синтетические кальцитонины по эффективности в 20-40 раз превосходят натуральные.

Противопоказанием для использования кальцитонинов является гипокальциемия, вы-раженные формы почечно-каменнои болезни, сочетание остеопороза с остеомаляцией, инди-видуальная непереносимость препарата.

Бисфосфонаты – группа препаратов, которые позволяют максимально ингибировать костную резорбцию. Активно препараты этой группы используются в клинической практике последние 10 лет. Сейчас существует три поколения бисфосфонатов. К первому поколению относятся: дидронель (бонифос), ксидифон (этидронат натрия и калия), ко второму поколению – алендронат (фосамакс), памидронат (аредия, аминомакс), к третьему – ризендронат, ибандронат, золендронат. По антирезорбционной активности бисфосфонаты можно расположить в порядке возрастания эффекта таким образом: этидронат, клодронат, памидронат, алендронат, ризендронат, ибандронат, золендронат. При этом активность золендроната превышает активность этидроната в 10000 раз.

Большинство исследователей рекомендуют назначать бисфосфонаты вместе с препаратами кальция и витамином D, что повышает эффективность лечения.

Противопоказанием к использованию бисфосфонатов является сочетание остеопороза с остеомаляцией, обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, энтероколиты, гипокальциемия.

В наше время ни одна схема лечения остеопороза не остается без назначения солей кальция. Это обусловлено гипокальциемическим действием большинства антирезорбтивних препаратов (кальцитонинов, бисфосфонатов, иприфлавона) и возможным нарушением минерализации костной ткани при использовании фторидов, бисфосфонатов первого поколения. Среди препаратов кальция, которые используются сейчас, есть монокомпонентные и многокомпонентные препараты, отличающиеся элементарным кальцием, который находится в них. Монокомпонентные препараты представлены калтрейтом (карбонат кальция), кальцимаксом, кальция глюконатом, кальция глицерофосфатом, кальция лактатом и др. Комбинированные препараты: кальций + аскорбиновая кислота, кальция лактат + кальция глюконат + кальция карбонат, тридин (кальция глюконат + кальция цитрат + фтор). Самостоятельного значения в лечении остеопороза препараты кальция не имеют. При клиническом применении препаратов кальция возможны побочные эффекты: вздутие живота и запоры, отложение кальция в почках и миокарде. Препараты кальция противопоказанны при саркоидозе, гипертиреозе, гиперпаратиреозе (наличие гиперкальцинемии).

Препараты витамина D широко применяются для лечения остеопороза, в особенности у детей.

Витамин D (который представляет собой не витамин, а гормон) продуцируется в коже в виде D3 (холекальциферола). С возрастом способность кожи синтезировать витамин D3 снижается (более чем в 2 раза после 70 лет). Именно фотосинтетический D3 является основным источником метаболитов витамина D в организме, т.е. дефицит солнечного света на-носит больший вред, чем алиментарная недостаточность витамина D.

Синтезированный в коже витамин доставляется транспортным белком (α-глобулином) в печень, где холекальциферол превращается в 25-гидроксихолекальциферол [25(ОН)D3] - один из основных циркулирующих активных метаболитов витамина D. Далее 25(ОН)D3 доставляется транспортным белком в почки, где под воздействием гидроксилазы превращается в биологически высокоактивный метаболит 1,25-дигидрооксихолекальциферол [1,25(ОН)2D3] и менее активный 24,25-дигидрооксихолекальциферол [24,25(ОН)2D3]. Активность гидроксилазы регулируется ПТГ, фосфатом и ингибируется по механизму обратной связи 1,25(ОН)2D3. Без ПТГ 1,25(OH)2D3 в физиологических концентрациях не влияет на транспорт кальция и фосфата.

Преимущественно используется активный его метаболит – D3 (альфакальциферол, кальцитриол, холекальциферол), ему не нужно проходить этапы превращения в организме для возникновения своего конечного эффекта, реже применяют витамин D2 (дигидротахистерол, тахистин). При курсовом назначении они предотвращают дальнейшую потерю костной массы, создают предпосылки ее увеличения, снижают риск возникновения переломов, нормализуют минеральный обмен. В лечении и профилактике остеопороза широко практикуют сочетанное применение витамина D с препаратами других групп.

Выпускается витамин D3 как чистый препарат (витамин D3, видехол, тахистин, эрго-кальциферол, альфакальцидол, видеин-3, кальцитриол, оксидевит, ванальфа), суточная доза его составляет от 0,5 до 1 мкг/день, так и в объединении с разными солями кальция (кальций-D3 Никомед, витрум-кальций-D, кальцемин). Кальций D3 Никомед выпускается в удобной для употребления форме в виде жевательных таблеток с апельсиновым вкусом, что очень важно для детей, однако следует выяснить наличие аллергии к цитрусовым. В его составе кальция карбонат – 1250мг (что эквивалентно 500 мг кальция), холекальциферол – 200 МЕ. Назначают препарат по 1 таблетке 2 раза в день. Детям от 5 до 10 лет назначают по 1/2 таб. 1 раз в 2-3 дня на протяжении 1,5-2 месяцев. Продолжительность терапии препаратами витамина D не ограниченная. Из возможных побочных явлений, которые не превышают 3% случаев использования препарата, следует отметить диспептические нарушения, гиперкальциемию, развитие слабости, сонливости. Противопоказанием к назначению препаратов витамина D является обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, гиперкальциемия. При лечении надо контролировать содержание Са и Р в крови 1 раз в три месяца. Собственный опыт применения препарата свидетельствует о его хорошей переносимости даже при продолжительном приеме, выгодном соотношении цена/качество, прекрасном сочетании с препаратами других групп.


Bibliography

1.             Евтушенко С.К. Остеопороз и нервная система // Здоровье женщины. - 1999. - № 3. - С. 37-41.

2.             Евтушенко С.К., Лугцкий И.О.,  Гончарова Я.А., Луцкая Е.И. Неврологические проявления остеопороза // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - Т.1, № 2. - С. 65 -68.

3.             Лазерник Л.Б. Остеопороз - гериатрическая проблема // Российский мед. журн. - 1999. - М. 4. - С. 38-43.

4.             Масик О.М., Смиян С. Застосування кальцитоніну в лікуванні остеопорозу // Лікарська справа. - 2000. - № 3-4. - С. 15-18.

5.       Насонова Е.Л. Проблемы остеопороза: изучение биохимических маркеров костно-го метаболизма // Клин. медиц. - 1998. - № 5.- С. 20-25.

6.             Поворознюк В.В., Подружняк Е.П., Орлова Е.В. Остеопороз на Украине. - Киев, 1995. - 45 с.

7.             Kumar, M.Clark. Clinical Medicine, 4-th ed., 1999, p. 501-513.

8.             Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Robbins Pathologic Basis of Disease. 6-th ed., 1999, p. 1215-1268.

Similar articles

Современная лабораторная диагностика остеопороза
Authors: Климова Ж.А., Зафт А.А. — ООО «Синэво Украина»; Зафт В.Б. — ГНУ «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» Государственного управления делами, г. Киев
International journal of endocrinology 7 (63) 2014
Date: 2015.02.11
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: Н.А. Шнайдер, д.м.н., профессор. Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Россия
International neurological journal 6(10) 2006
Date: 2008.03.04
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Н.А. ШНАЙДЕР, д.м.н., профессор, Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Россия
"News of medicine and pharmacy" 6(210) 2007
Date: 2007.12.26
Патогенетическое обоснование применения бисфосфонатов при постменопаузальном остеопорозе
Authors: Орленко В.Л. - Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
"Тrauma" Том 15, №1, 2014
Date: 2014.04.10
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Clinical researches

Back to issue