Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 3 (30) 2011

Back to issue

Проблема антимикробной резистентности в терапии острых респираторных заболеваний у детей

Authors: Шостакович-Корецкая Л.Р. Днепропетровская государственная медицинская академия

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

В последнее время врачам все чаще приходится сталкиваться с лекарственно-устойчивыми возбудителями негоспитальных респираторных инфекций. По данным литературы, основной причиной этого является необоснованная и нерациональная антибиотикотерапия. Для решения проблемы лечения больных с острыми респираторными заболеваниями, вызванными резистентными к стандартной терапии штаммами микроорганизмов, разработана новая форма амоксициллина/клавуланата — Аугментин™ ES. Эффективность и обоснованность применения препарата показана на конкретном клиническом случае из практики педиатра.


Keywords

Резистентность, антибиотикотерапия, Аугментин™ ES.

На протяжении 2 последних десятилетий значительно увеличилась антимикробная (АМ) резистентность среди многих возбудителей негоспитальной респираторной инфекции. В детской популяции эти инфекции включают острый средний отит (ОСО), острый синусит, фарингит и пневмонию. Многие бактериальные респираторные патогены в разной степени резистентны почти ко всем классам антибиотиков (АБ). C течением времени антибиотики постепенно теряют свой терапевтический потенциал, что является серьезной угрозой для детской популяции и всего населения [1]

Драматическая статистика резистентности

В публикации CDC в «Журнале Американской медицинской ассоциации» (17 октября 2007) представлены дынные о том, что от заболеваний, вызванных MRSA (метициллин-резистентным St.aureus), ежегодно страдает более 94 тыс. людей и умирает около  19 тыс., что значительно больше, чем количество смертей, вызванных эмфиземой легких, ВИЧ/СПИДом, болезнью Паркинсона и др. Тревожат данные американского исследования о том, что у детей носительство MRSA в носоглотке выросло с 0,8 % в 2001 году до  9,2 % в 2004 году [2].

Рост резистентности в мире имеет несколько причин. Использование антибиотиков в кормах сельскохозяйственных животных признано одним из факторов распространения резистентных штаммов (рис. 1). Резистентный энтерококк был обнаружен, например, у 90 % свиней, у 94 % кур. При этом не всегда фактором риска является употребление в пищу мяса животных, в ряде случаев бактерии могут переноситься от животных к людям насекомыми [3].

В некоторых странах лекарственная устойчивость респираторных патогенов приобрела значительные масштабы. В опубликованном в конце 2010 года отчете о резистентности патогенов в странах Европы (Antimicrobial resistance surveillance in Europe, 2009) указано, что в пяти странах континента до 50 % штаммов S.pneumoniae не чувствительны к пенициллину и макролидам [4].

Ситуация в России несколько лучше, однако и она постепенно ухудшается: пневмококк в основном сохраняет чувствительность к пенициллину (90–95 %) и амоксициллину (99–100 %), что позволяет шире использовать эти препараты. Но за период с 1999 по 2005 год процент штаммов со сниженной чувствительностью увеличился с 11,5 до 18,2 % в Южном округе, с 8,6 до 10 % — в Центральном, с 7,1 до 22,3 % — в Уральском, с 4,5 до 14 % — в Москве. Много устойчивых штаммов циркулирует в детских дошкольных учреждениях, особенно в детских домах. Около 1/3 устойчивых к пенициллину штаммов имеют сниженную чувствительность к макролидам, 4–8 % — к цефтриаксону и цефотаксиму, до половины штаммов — к ампициллину [5].

Всегда ли антибиотики назначаются по показаниям?

Ученые находят прямую зависимость между ростом устойчивости бактерий к антибиотикам и нерациональной антибактериальной терапией. Одним из самых частых показаний к назначению антимикробных средств являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Общеизвестно, что ОРВИ в детском возрасте протекают преимущественно в виде ринита, катаральных форм назофарингита, ларингита, бронхита или трахеита, обусловленных вирусами, при которых антибиотикотерапия не показана. Но в реальной жизни антибиотики при этих заболеваниях применяются, часто необоснованно, несмотря на полученные в клинических исследованиях доказательства отсутствия эффекта антибиотиков в отношении как продолжительности ОРВИ и выраженности симптоматики, так и профилактики бактериальных осложнений. По данным ученых НИИ педиатрии РАМН, при острых респираторных вирусных инфекциях у детей лечение антибиотиками требуется всего в 6–8 % случаев. А на практике антибиотики детям при ОРВИ назначаются в 48 % случаев [6].

В исследовании A.C. Nyquist и соавт. проведен анализ частоты назначений антибиотиков у 531 ребенка при таких заболеваниях, как назофарингит, острая респираторная инфекция, острый бронхит и бронхиолит. Антибиотики назначались чаще всего педиатрами (62 %) и семейными врачами (20 %), реже — врачами общей практики (11 %), терапевтами (3 %) и другими специалистами. Антибиотики были назначены в 44 % случаев заболеваний, трактовавшихся как простудные, в 46 % случаев острых респираторных инфекций, в 72 % случаев острого бронхита (не всегда подтвержденного) [7].

На основании данных Национальных обзоров амбулаторной (NAMCS) и госпитальной помощи (NHAMCS) в США за 1995–2003 гг. отмечается, что, хотя количество детей, получавших АБ в течение 1995–2003 гг., имеет тенденцию к сокращению, врачи предпочитают необоснованное назначение АБ широкого спектра, что приводит к росту АБ-резистентных штаммов, повышает риск развития побочных эффектов у пациентов, а также увеличивает стоимость лечения [8].

В последние десятилетия, по данным ВОЗ (2009), ведущими бактериальными возбудителями респираторных инфекций у детей являются:

Streptococcus pneumoniae (50 %);

Haemophilus influenzae (20–30 %);

Moraxella catarrhalis (10–30 %).

Реже встречаются Staphylococcus aureus и другие бактерии, Klebsiella pneumoniae, нетипируемая Haemophilus influenzae и другие микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli).

Резистентность пневмококка

Поскольку пневмококк является основным возбудителем внебольничных респираторных заболеваний у детей, большой интерес представляет вопрос о темпах развития резистентности пневмококка к антибактериальным препаратам и возможности влиять на эти процессы.

Первое описание устойчивых к пенициллину пневмококков было сделано профессором Х. Корнхофом (Южная Африка) в 1978 году. За 25 лет резистентные штаммы получили широкое распространение, и почти нет места на земле, где можно было бы игнорировать проблему резистентности в лечении пневмококковой инфекции у детей и взрослых. У детей резистентность пневмококка к бета-лактамам и макролидам встречается чаще, чем у взрослых, что отражает сравнительно более продолжительное его носительство в детском возрасте и более частое назначение детям антибиотиков. Исключение составляют только фторхинолоны, которые назначаются детям крайне редко, по жизненным показаниям [9].

На основании серологических реакций с различными капсульными полисахаридными антигенами пневмококки классифицируются в 21 группу, которые включают 90 известных серотипов. Для выявления наиболее значимых в возникновении острых средних отитов серотипов пневмококков было проведено международное исследование, в котором проанализированы случаи отита у 3232 детей из Европы и Америки. Чаще других у детей при ОСО выделяли серотипы 19F, 23F, 14, 6B, 6A, 19A, 9V независимо от возраста ребенка [10].

Так называемые педиатрические серотипы пневмококков, которые обычно встречаются у детей, характеризуются тенденцией к более длительному носительству в носоглотке, чем другие серотипы. Эти штаммы более резистентны к антибиотикам, чем те, которые можно встретить у взрослых носителей.

В современных исследованиях было показано, что, хотя пневмококковые инфекции превалируют у лиц мужского пола (взрослое население), у женщин чаще встречаются резистентные пневмококки, что, вероятно, связано с их более частым заражением устойчивыми штаммами от детей.

Колонизация носоглотки новорожденных происходит быстро, в течение 1-го месяца, через контакт со взрослыми и особенно с детьми. По мере роста и формирования индивидуального иммунного ответа к бактериям новые их серотипы колонизируют респираторный тракт. Этому способствуют условия скученности в детских садах, интернатах. Пик носительства пневмококка отмечается в раннем детском возрасте до 2 лет, а у 20–40 % здоровых детей — периодически на протяжении всей жизни. Носительство пневмококка в закрытых учреждениях достигает 60 % у детей и 5–10 % у взрослых. Преобладание резистентных штаммов среди детей раннего возраста делает данную популяцию опасным «резервуаром» инвазивной пневмококковой инфекции [11].

Отмечается зависимость между частотой выделения резистентных штаммов и предшествующей антибиотикотерапией. Однако для составления полной картины следует также анализировать правильность назначения антибиотика, его дозирование, длительность приема и выполнение рекомендаций врача.

Факты риска резистентности  пневмококка:

1. Локализация: резистентность пневмококка чаще наблюдается среди изолятов из респираторного тракта, чем при других инвазивных локализациях.

2. Госпитализация: фактор риска для госпитальных резистентных штаммов, также как дневные стационары по уходу, дома ребенка.

3. Урбанизация: резистентность выше в городах, чем в сельской местности.

4. Возраст: дети до 5 лет, особенно первых 2 лет жизни.

5. Использование антибиотиков: выбор, доза, частота, применение антибиотиков резерва при эмпирической терапии.

6. Пол: женский.

7. Серотипы: педиатрические.

8. Продолжительность: длительное носительство.

9. Контакты: внутрисемейные (с братьями и сестрами), закрытые коллективы.

10. Заболевания: повторные отиты и синуситы.

Накопленные в современной литературе данные и клинический опыт диктуют необходимость изменить парадигму антибактериальной терапии в эпоху растущей резистентности к антибиотикам.

Парадигма (принципы) АБ-терапии  в эпоху резистентности

— Учет и оптимизация параметров фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) при выборе антибиотика.

— Стратегия терапии — эффективная терапия, нацеленная на эрадикацию возбудителя, снижение заболеваемости и смертности, связанной с неадекватным назначением АБ.

— Деэскалация — оптимизация антибактериальной терапии при возможности определения чувствительности патогенов.

— Недопустимость необоснованной, профилактической терапии.

— Прогнозирование успеха/неуспеха терапии — экономическая эффективность.

Таким образом, вооружаясь современными данными, практический врач может прогнозировать эффективность антибактериальной терапии, которую он применяет.

Предикторы эффективности  АБ-терапии

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и минимальная бактериостатическая концентрация до недавнего времени были основными параметрами, используемыми для количественной оценки антибактериальной активности антибиотика.

Хотя эти показатели являются хорошими предикторами взаимодействия между бактерией и антибиотиком, они не в полной мере дают нам информацию о поведении антимикробного препарата в организме человека и о его антимикробной активности.

По фармакодинамическим/фармакокинетическим параметрам все антибиотики можно разделить на 2 группы. Эффективность препаратов первой группы зависит от времени, а второй группы — от концентрации препарата (табл. 1).

Благодаря разным фармакологическим эффектам антибиотиков 1-й и 2-й групп достигают эрадикации возбудителя. Время-зависимый антибиотик 1-й группы) (бета-лактам) должен находиться в достаточной концентрации в месте инфекции на протяжении времени более 40 % интервала между дозами. Так, если анбитиотик назначается два раза в сутки (интервал между дозами 12 часов), то время действия антибиотика (когда его концентрация превышает минимально подавляющую для данного возбудителя) должно продолжаться более 5 часов после каждого приема. Если время эффективной концентрации будет меньше, то применение антибиотика может не привести к полной эрадикации возбудителя. Более того, антибиотик в суб­оптимальной концентрации будет индуцировать развитие резистентности бактерий.

Для представителей второй группы (аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол и др.) характерна зависимость между эффективностью и величиной отношения максимальной концентрации препарата (Сmax в сыворотке крови) к его минимальной подавляющей концентрации, то есть Сmax/МПК, или величины отношения площади под фармакокинетической кривой (ПФК) к МПК, то есть ПФК/МПК.

Анализируя доступные антибактериальные средства с позиций их фармакокинетических и фармакодинамических параметров, можно выбрать не просто активный в отношении предполагаемого возбудителя препарат (по данным invitro), но и обеспечить эрадикацию возбудителя без риска развития резистентности.

Именно ФК/ФД-параметры используются для разработки международных рекомендаций по выбору антибактериальной терапии респираторной патологии, которая, как правило, на старте проводится эмпирически.

Достижения последних лет в изучении антибиотикорезистентности и возможности прогнозирования эффективности антибактериальной терапии с успехом используются в современных протоколах антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей в Украине, профессиональными ассоциациями стран Европы, Канады, США (табл. 2).

Антибактериальная терапия  внебольничной пневмонии у детей  согласно Приказу МЗ Украины  № 18 от 13.01.2005

Основные группы антибиотиков, которые могут быть использованы (в ранжированной последовательности):

— полусинтетические пенициллины;

— полусинтетические пенициллины с клавулановой кислотой;

— цефалоспорины;

— макролиды;

— аминогликозиды I–III поколений (применение гентамицина нежелательно в связи с отсутствием чувствительности пневмококка к антибиотику);

— производные метронидазола;

— в отдельных случаях тяжелого течения с угрозой для жизни — фторхинолоны (детям старше 12 лет).

С учетом ФК/ФД-параметров амоксицилин продолжает быть одним из самых активных пероральных антимикробных средств в борьбе с пневмококком и не продуцирующими b-лактамазы штаммами гемофильной палочки. А для борьбы со штаммами гемофильной палочки и моракселлы, продуцирующими b-лактамазы, во всем мире широко используется амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой (Аугментин™).

Из приведенных схем лечения видно, что препаратом первой линии в лечении внебольничной пневмонии в подавляющем большинстве случаев является амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

Парентеральные формы цефтриаксона и фторхинолоны также активны в отношении респираторных патогенов, однако фторхинолоны у детей должны применяться с особой осторожностью, принимая во внимание их токсичность и развитие резистентности.

Несмотря на обилие рекомендаций и исторический опыт применения антибактериальной терапии, на практике врачи нередко сталкиваются с отсутствием эффекта от назначенного препарата. Одной из причин неудач антибиотикотерапии может быть развитие резистентности бактерий. При разработке путей преодоления неуспеха терапии в связи с возможной резистентностью пневмококка существует несколько вариантов решения этой проблемы:

1) использование ФК/ФД-профиля антибиотика;

2) модификация дозы препарата (рис. 2).

Современные тенденции микробной резистентности имеют не только негативные аспекты. Так, исследователями было установлено, что по мере все более широкого использования «новых» антибиотиков восстанавливается чувствительность к «старым» антибиотикам вследствие их меньшего использования. Эти факты приводят к убедительному выводу о том, что проблема сдерживания роста резистентности к антимикробным средствам может быть решена путем грамотного подхода к антибиотикотерапии.

Резистентность можно прогнозировать и своевременно предупреждать, сохраняя активность антибиотиков для борьбы с серьезными инфекциями и эпидемиями.

В обычной практике педиатры нередко сталкиваются с рецидивирующими, трудно поддающимися терапии респираторными инфекциями. К сожалению, бактериологическое подтверждение этиологии заболевания в рутинной практике проводится редко, тем более определение чувствительности выделенного штамма к антибиотикам. Вместе с тем в своем выборе врач может опираться на определенные критерии и факторы риска, наличия резистентных штаммов пневмококка в детском возрасте, такие как повторные респираторные заболевания, наличие хронических очагов инфекции, пребывание в закрытых коллективах, частые эпизоды антибиотикотерапии. Необходимые данные можно получить при тщательном сборе анамнеза жизни ребенка и анализе истории болезни.

Для детей из групп риска по инфицированию резистентными штаммами певмококка разработаны специальные дозировки препаратов (повышенные дозы амоксициллина), которые позволяют решить эту проблему и добиться эрадикации патогена.

Ряд исследований, проведенных у детей с носительством резистентного пневмококка, убедительно продемонстрировал, что применение высоких доз амоксициллина (90 мг/сут) в течение 5 дней приводит к лучшим бактериологическим результатам по сравнению с применением 40 мг/сут в течение 10 дней [13].

На основе этих доказательств была разработана новая форма амоксициллина/клавуланата с уникальным соотношением компонентов (14 : 1) — Аугментин™ ES. Применение препарата Аугментин™ ES при эмпирической терапии позволяет достигать высокой бактериологической эффективности не только при лечении инфекции дыхательных путей, вызванных микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы, но также резистентными штаммами пневмококка.

Таким образом, мы имеем доказательную базу, подтверждающую актуальность и перспективы дальнейшего использования бета-лактамных антибиотиков в эру антибиотикорезистентности.

Случай из практики педиатра

Ребенок 6 лет из школы-интерната был доставлен к врачу с жалобами на высокую температуру, кашель, сопровождающийся болью в груди, одышку.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок часто болеет ОРЗ, бронхитами, средним отитом, 3–4 раза в год получает антибиотики. Заболел 4 дня назад, когда повысилась температура до 37,8 °С и появились катаральные симптомы (насморк, кашель). Ребенок получал парацетамол, анаферон детский, теплое питье с позитивной динамикой к 3-му дню болезни. На 4-й день болезни состояние ухудшилось, температура тела повысилась до 39 °С, усилились кашель и одышка при общем относительно сохранном статусе (ребенок активен, сон и аппетит не нарушены). Физикально определялись крепитирующие хрипы в легких справа и укорочение перкуторного звука. ЧД — 30 в 1 мин, ЧСС — 120 в 1 мин. При обследовании: в общем анализе крови лейкоцитоз — до 12 000 в мм3, нейтрофилез. На основании клинико-рентгенологических данных диагностирована пневмония с локализацией в нижней доле справа.

Обоснование терапии. Учитывая то, что ребенок является воспитанником школы-интерната, часто болеет респираторными инфекциями, по поводу которых 3–4 раза в год принимает антибиотикотерапию, он может быть отнесен к группе риска наличия резистентного штамма пневмококка.

Принимая во внимание тот факт, что ребенок в течении года неоднократно переносил инфекции разной локализации, нельзя исключить присутствие бактерий, продуцирующих бета-лактамазы (гемофильная палочка или моракселла).

В условиях эмпирического назначения стартовой терапии пневмонии для покрытия всех возможных в данной ситуации патогенов выбор был сделан в пользу защищенного клавулановой кислотой высокодозного амоксициллина (Аугментин™ES90/6,4 мг/кг/сут в два приема) в течение 10 дней. По окончании лечения были констатированы разрешение пневмонии, нормализация лабораторных показателей и состояния ребенка.

Выводы

Антимикробная терапия была и остается одним из выдающихся достижений в медицине. В то же время проблема бактериальной резистентности, возникшая как ответ на применение антибиотиков, может значительно ограничить наши возможности в лечении инфекционных заболеваний, особенно в педиатрии. Для сдерживания роста резистентности и преодоления неэффективности антибиотикотерапии врач должен следовать в своей практике принципам, которые прошли проверку с позиций доказательной медицины:

1. Разумное использование антибиотиков (только для лечения бактериальных инфекций) может значительно уменьшить риск резистентности к антибиотикам.

2. Когда антибиотикотерапия является оправданной, целесообразно использование антибиотиков узкого спектра действия в оптимальной дозе и продолжительности с учетом ФК/ФД-параметров и чувствительности возбудителя, необходимых для его эрадикации.

3. Субингибирующая концентрации антибиотика, которая не приводит к эрадикации, способствует развитию устойчивости возбудителя.

4. Бета-лактамные антибиотики остаются первой линией терапии бактериальных инфекций респираторного тракта у детей.

5. Применение высокодозных форм амоксициллина/клавуланата (Аугментин™ ЕS) позволяет успешно лечить респираторные заболевания, вызванные штаммами возбудителей с различными механизмами резистентности.

Печатается при поддержке компании  «ГлаксоСмитКляйн»


Bibliography

1. Якобс М., Даган Р. // Seminars in Pediatric Infectious Di­seases. — 2004. — Vol. 15, № 1. — Р. 5-20.

2. Facts about Antibiotic Resistance // Infectious Diseases Society of America; Revised. — May 21 2009. http://www.idsociety.org/Content.aspx?id=5650

3. Ahmad A., Ghosh A., Schal C., Zurek L. Insects in confined swine operations carry a large antibiotic resistance and potentially virulent enterococcal community // BMC Microbiology. — 2011. — 11. — 23.

4. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2009 // Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) Stockholm: ECDC; 2010.

5. Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Значение лекарственной устойчивости микроорганизмов в педиатрической практике // Практика педиатра. — Декабрь 2009. — С. 5-11.

6. Майданник В.Г. и соавт. Две стороны одной медали? Нерациональная антибиотикотерапия и антибиотикорезистентность // Medicus Amicus. — 2005. — № 5.

7. Nyquist A.C. et al. Antibiotic prescribing for children with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis // JAMA. — 1998. — 279. — 875-877.

8. Jeffrey A. Linder et al. Antibiotic Treatment of Children With Sore Throat // JAMA. — 2005 Nov 9. — 294. — 2315-2322.

9. Keith P. Klugman. Risk factors for antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae // South African Medical Journal. — Nov 2007. http://findarticles.com/p/articles/mi_6869/is_11_97/ai_n28533875

10. Hausdorff W.P. et al. Multinational study of pneumococcal serotypes causing acute otitis media in children // Pediatr. Infect. Dis. — 2002 Nov. — 21(11). — 1008-16.

11. Marchisio P., Esposito S., Cavagna R., Principi N. Nasopharyngeal Carriage of Streptococcus pneumonia in Healthy Children: Implication for the Use of Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine // Emerging Infectious Diseases. — May 2002. — Vol. 8, № 5. — Р. 479-484.

12. Ostapchuk M. et al. Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children // American Family Physician. — 2004 September 1. — Vol. 70, № 5.

13. Dilruba Nasrin, Peter J. Collignon, Leslee Roberts, Eileen J. Wilson, Louis S. Pilotto, Robert M. Douglas. Effect of lactam antibiotic use in children on pneumococcal resistance to penicillin: prospective cohort study // BMJ. — 2002. — 324. — 28.


Back to issue