Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 5(19) 2011

Back to issue

Применение фиксированной комбинации селективного β-адреноблокатора и тиазидного диуретика у пожилых больных гипертонической болезнью

Authors: Асанов Э.О., Государственное учреждение «Институт геронтологии НАМН Украины им. Д.Ф. Чеботарева», г. Киев

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Изучена эффективность применения фиксированной комбинации селективного β-адреноблокатора атенолола и тиазидного диуретика хлорталидона у пожилых больных гипертонической болезнью (ГБ) ІІ стадии. Показано, что применение препарата приводит к достижению целевого артериального давления (АД) у 74,2 % больных. При этом фиксированная комбинация селективного β-адреноблокатора и тиазидного диуретика способствует нормализации суточных ритмов АД и улучшению церебральной гемодинамики. В то же время тщательная оценка клинического статуса пациентов позволяет избежать развития бронхиальной обструкции и дислипидемии при использовании препарата у пожилых больных с ГБ.


Keywords

Артериальная гипертензия, старение, β-адреноблокаторы, диуретики.

Развитие и внедрение в медицинскую практику современных достижений медицинской науки в последние десятилетия привели к определенным успехам в профилактике и лечении артериальной гипертензии (АГ) [6, 8, 9, 11]. Однако она остается одной из самых распространенных неинфекционных пандемий, определяющих структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [6, 8, 9, 11]. Особенно актуальной эта проблема является для гериатрической кардиологии. По данным Американской ассоциации сердца и Общества гериатрической кардиологии, проблема адекватного лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов старших возрастных групп становится все более актуальной во всех странах мира. В течение следующих двух десятилетий, как прогнозирует ВОЗ, количество смертельных случаев вследствие кардиоваскулярной патологии увеличится на 120 % среди женщин и 137 % среди мужчин [17]. В значительной степени это произойдет из-за постарения населения и увеличения популяции старшей возрастной группы.

Артериальная гипертензия у данной категории пациентов сопряжена с различными факторами риска: более частыми осложнениями, особенно нарушениями ритма высоких градаций, сердечной недостаточностью, полиморбидностью, дисциркуляторной энцефалопатией [15]. Это обусловлено морфофункциональными изменениями сердца и сосудов возрастного характера, которые усложняют течение данной патологии у пациентов гериатрического профиля.

При развитии артериальной гипертензии у лиц пожилого и старческого возраста существует прямая связь с естественно возникающими возрастными изменениями [2]. При старении в силу развивающихся морфологических и функциональных изменений, нарушения обменных процессов, снижения адаптационных возможностей создаются условия для развития патологии, т.е. возникают эндогенные предпосылки. Повышение артериального давления (АД) в пожилом возрасте связано главным образом с ухудшением эластических свойств аорты и ее ветвей, уменьшением их растяжимости, повышением в итоге общего эластического сопротивления артерий. В основе этого процесса лежат морфологические изменения стенки артерий — деструкция эластических волокон, нарушение их связи с гладкомышечными элементами средней оболочки, нарастание количества коллагена. Наряду с этим понижается чувствительность барорецепторного аппарата дуги аорты и каротидных синусов. Это приводит к тому, что для раздражения барорецепторов и включения их в процесс регуляции артериального давления требуется более высокий уровень давления. Это происходит вследствие активного усиления тонуса гладкомышечных элементов стенок артерий и артериол, причем на фоне повышения эластического сопротивления артерий большого и среднего диаметра. Данный механизм является компенсаторным и направлен на поддержание необходимого уровня кровообращения в жизненно важных сосудистых областях. При старении изменяется характер регуляции крово­обращения (рефлекторные реакции становятся более инертными, что связано с ослаблением вегетативной иннервации сердца и сосудов). Повышается чувствительность сердечно-сосудистой системы к катехоламинам и другим гуморальным факторам регуляции. Уменьшается чувствительность барорецепторов к изменениям уровня артериального давления. Эти изменения нейрогуморальной регуляции снижают адаптационные возможности и способствуют развитию артериальной гипертензии. Также в результате обеднения васкуляризации и снижения проницаемости капилляров в старческом возрасте нарушается кислородное снабжение тканей, развивается их гипоксия [6].

Одним из ключевых звеньев в патогенезе артериальной гипертензии при старении является дисфунк­ция эндотелия [5, 13]. Она приводит к нарушению регуляции сосудистого тонуса и обусловлена дисбалансом процессов гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку [4]. Эндотелиальная дисфункция непосредственно связана с нарушением равновесия медиаторов, которые обеспечивают регуляцию тонуса сосудов: эндогенными факторами сосудистой релаксации (NО, натрийуретический пептид С) и констрикции (эндотелин-1, простагландин Р) [4, 5, 13]. При старении уменьшается ингибирующее действие эндотелина-1, развивается дефицит вазодилататоров, в частности оксида азота [4]. Считается, что возраст является естественным независимым фактором, который обеспечивает инволютивное нарушение функции эндотелия. В последнее время появились данные о том, что дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии напоминает инволютивную форму дисфункции эндотелия и отличается от последней лишь темпами прогрессирования [4].

Особенностью артериальной гипертензии при старении является развитие особой изолированной систолической артериальной гипертензии [2, 15]. При этой форме артериальной гипертензии повышается только систолическое АД (АДс) (более 140 мм рт.ст.), в то время как диастолическое (АДд) остается нормальным (ниже 90 мм рт.ст.) [7, 17]. Во Фремингемском исследовании было показано, что повышение систолического артериального давления является более грозным предвестником сердечно-сосудистых осложнений, чем диастолического [8]. В докладе Американского комитета национальной образовательной программы по артериальной гипертензии 2000 года акцентировалось внимание на систолическом артериальном давлении как главном критерии диагностики, определения тяжести и лечения артериальной гипертензии у больных пожилого и среднего возраста. Имевшие место в 80–90-х годах прошлого века горячие споры о возрастных нормативах артериального давления завершились осознанием единых подходов к нормализации артериального давления у больных разных возрастов. Целый ряд проведенных международных клинических исследований (SHEP, STOP, MRC-E, SYST-EUR, ANHF, EWPHE, STOP-H, HDFP, HYVET и др.) показал необходимость борьбы c артериальной гипертензией и снижения артериального давления у больных пожилого возраста [1, 7, 9, 10, 15].

АГ в пожилом возрасте сопряжена с гораздо более высоким риском кардиоваскулярных осложнений [2, 6]. Показано, что у пожилых европейцев с артериальной гипертензией повышение систолического АД на 1 мм рт.ст. приводит к увеличению кардиоваскулярной смертности на 1,4 % [7]. У больных в возрасте 70 лет и старше с артериальной гипертензией до 185 мм рт.ст. риск кардиоваскулярной смерти увеличивается в 1,8 раза у мужчин и в 4,7 раза у женщин [6]. Согласно рекомендациям JNC (2003), у лиц старше 50 лет систолическое артериальное давление выше 140 мм рт.ст. является гораздо более важным фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, чем повышенное диастолическое артериальное давление [4]. Метаанализ S. Lewington et al. (2002), проведенный на основании изучения 1 000 000 пациентов, показал, что у лиц в возрасте 80–89 лет вдвое выше риск смерти от инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами 40–49 лет [2].

В терапии артериальной гипертензии одним из необходимых условий снижения риска кардиоваскулярной смерти остается контроль артериального давления [9], который, несмотря на появление множества новых антигипертензивных препаратов, все еще недостаточно эффективен. В седьмом отчете Объединенного национального комитета США по предупреждению, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления было отмечено, что эффективно контролировать артериальное давление на уровне 140/90 мм рт.ст. удается лишь у 30 % пациентов. Причем такая низкая эффективность выявлялась при постоянном приеме антигипертензивных средств у 59 % больных [11].

Таким образом, широкое распространение артериальной гипертензии в пожилом и старческом возрасте, с одной стороны, и сложность патогенеза, существенное изменение течения АГ в старости, роль возрастной перестройки как фактора риска, с другой, обусловливают сложность терапии артериальной гипертензии в старости. Недостаточная эффективность антигипертензивной терапии, профилактики кардиоваскулярных осложнений и смертности при развитии артериальной гипертензии в пожилом возрасте обусловливает поиск новых медикаментозных препаратов и способов лечения пожилых и старых пациентов.

Многоцентровые рандомизированные исследования показывают, что антигипертензивная терапия у больных старше 60 лет приводит к достоверному уменьшению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [3, 6, 7, 11, 14]. Важное место в лечении больных с артериальной гипертензией занимают b-адреноблокаторы [1, 7, 17]. На сегодняшний день эта группа препаратов является наиболее востребованной для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и в частности артериальной гипертензии. b-адреноблокаторы относятся к препаратам первой линии для лечения пациентов с артериальной гипертензией, особенно с сопутствующей патологией. Как известно, лечебное действие b-адреноблокаторов обусловлено блокадой b1-адренорецепторов сердца, а развитие побочных реакций (вазоконстрикция, бронхоспазм, нарушения липидного и углеводного обмена и другие негативные эффекты) вызывается блокадой b2-адренорецепторов. Следовательно, селективная блокада b1-адренорецепторов способствует более выраженному лечебному эффекту и снижению побочных реакций и потому более предпочтительна. Так, например, было установлено, что селективные b-адреноблокаторы в отличие от неселективных не оказывают негативного влияния на метаболизм глюкозы и липидный спектр крови. Именно селективность b-блокаторов в отношении b1-адренорецепторов определяет низкую частоту побочных эффектов препаратов этой группы. Результаты многочисленных исследований показывают, что селективные блокаторы ­b1-адренорецепторов уменьшают общую смертность и смертность при хронической сердечной недостаточности, улучшают качество жизни и выживаемость больных, снижают развитие осложнений при артериальной гипертензии [7, 12].

Одним из селективных b-адреноблокаторов является атенолол. Атенолол входит в группу препаратов первой линии для лечения больных с артериальной гипертензией. Результаты исследования UKPDS продемонстрировали эффективность атенолола в достижении гипотензивного эффекта и снижении риска диабетических осложнений [16]. Так, атенолол снижал АД в среднем до уровня 143/81 мм рт.ст. Причем его эффективность была сравнима с таковой каптоприла. Ранее считалось, что b-блокаторы с учетом их некоторых потенциально неблагоприятных метаболических влияний противопоказаны при диабете. Результаты исследования UKPDS показали, что атенолол не вызывает неблагоприятных метаболических влияний и может применяться у больных с диабетом [16]. По антигипертезивной эффективности атенолол не уступает новым адреноблокаторам — карведилолу, бисопрололу, небивололу [12].

Согласно общим рекомендациям, медикаментозное лечение артериальной гипертензии в пожилом возрасте может включать в себя применение тиазидных диуретиков. Причем при лечении больных с изолированной артериальной гипертензией тиазидные диуретики более предпочтительны. Результаты клинических исследований ALLHAT, которые проходили с участием более 40 000 пациентов, показали, что тиазидный диуретик хлорталидон не отличается от лизиноприла или амлодипина по числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда. В то же время сочетанное применение b-адреноблокатора и тиазидного диуретика повышает эффективность терапии. Так, по данным различных клинических исследований, комбинация b-адреноблокатора и тиазидного диуретика повышает эффективность антигипертензивной терапии до 75 %. Комбинированная терапия кардиоселективным b-адреноблокатором бисопрололом и гидрохлортиазидом позволяла контролировать АДд на уровне 90 мм рт.ст. и ниже в 59 % случаев. Переносимость такого сочетания препаратов была сравнима с таковой плацебо [3].

Наряду с этим комбинация b-адреноблокатора и тиазидного диуретика способствует снижению заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих АГ, и в частности у пожилых больных [11].

Сочетание b-адреноблокатора и тиазидного диуретика при лечении АГ патогенетически оправдано: диуретики увеличивают натрийурез и повышают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а b-адреноблокаторы подавляют активность симпатоадреналовой системы, нивелируют повышение активности ренина в плазме крови, индуцированное приемом диуретика, и уменьшают натрийурез. Следует сказать, что комбинация b-адреноблокатора и тиазидного диуретика позволяет снизить дозировку каждого из препаратов, что способствует снижению риска нежелательных метаболических эффектов (повышение уровня триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты, сексуальные дисфункции).

Поэтому представляло интерес оценить эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации кардиоселективного b-адреноблокатора атенолола и тиазидного диуретика хлорталидона у пожилых больных с гипертонической болезнью (ГБ).

Материалы и методы исследования

Обследовано 32 больных пожилого возраста с ГБ ІІ стадии. Средняя продолжительность болезни составила 7,4 ± 2,3 года. При отборе пациентов с помощью клинических и инструментальных методов исследования исключалась симптоматическая гипертензия, патология дыхательной, эндокринной и других систем организма. Участие в исследовании было добровольным, все пациенты получили по­дробную информацию об исследовании и подписали информированное согласие.

У двух пациентов в анамнезе отмечались эпизоды затруднения дыхания, которые нельзя было объяснить ГБ, поэтому они были исключены из исследования.

Перед назначением препарата пациентам в течение 7 дней отменяли любую антигипертензивную терапию. После периода вымывания всем пациентам назначали фиксированную комбинацию селективного b-адреноблокатора атенолола 50 мг и тиазидного диуретика хлорталидона 12,5 мг — по 1 табл. 1 раз в день утром на протяжении трех недель.

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии проводили суточное мониторирование АД с использованием аппарата ABPM-04 фирмы Meditech (Венгрия): в дневное время — каждые 15 мин, ночью (с 22 до 7 ч) — каждые 30 мин. Рассчитывали показатели среднесуточного, среднедневного, средненочного систолического и диастолического АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также степень ночного снижения АДс и АДд.

Мозговое кровоснабжение изучали реографическим методом с помощью аппаратно-программного комплекса Regina 2002 (Украина). Состояние мозгового кровотока оценивали по реосистолическому, дикротическому и диастолическому индексам.

Как известно, общим побочным эффектом адреноблокаторов является влияние на бронхиальную проходимость. Для оценки влияния исследуемого препарата на состояние тонуса бронхов проводили исследование функции внешнего дыхания на спирометре Spirobank (Mir, Италия). Рассчитывали следующие показатели кривой «поток — объем» форсированного выдоха: FVC — форсированная жизненная емкость легких; FEV1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду; FEV1/FVC; FEF25–75 % — средневыдыхаемый поток; MEF25 — скорость выдоха на уровне 25 % объема выдоха; MEF50 — скорость выдоха на уровне 50 % объема выдоха; MEF75 — скорость выдоха на уровне 75 % объема выдоха.

По общепринятым методикам определяли содержание липидов, креатинина, активность транс­аминаз в крови.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, USA). Рассчитывали средние значения показателей (M), их ошибки (m) и сдвиги. Все изученные показатели имели нормальное распределение, и поэтому были использованы параметрические статистические процедуры. Различия средних величин показателей и сдвигов оценивали по критерию Стьюдента. Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты исследования  и их обсуждение

Суточный профиль артериального давления. Анализ результатов обследования представлен в табл. 1. Видно, что в целом у обследованных пациентов пожилого возраста наблюдалось недостаточное (менее 10 %) ночное снижение АД (non-dipper). Как известно, больные с недостаточным ночным снижением артериального давления составляют группу риска развития фатальных и нефатальных катастроф сердечно-сосудистой системы [1, 8, 12, 13, 17].

Результаты влияния фиксированной комбинации селективного b-адреноблокатора атенолола и тиазидного диуретика хлорталидона на суточный профиль АД у пожилых больных с ГБ показали, что в результате курсового применения препарата удалось добиться целевого (< 140/80 мм рт.ст.) снижения артериального давления у 74,2 % обследованных больных. Под влиянием применения фиксированной комбинации селективного b-адреноблокатора атенолола и тиазидного диуретика хлорталидона у пожилых больных с ГБ нормализовалось АД. Свидетельством тому является достоверное снижение показателей среднесуточного, среднедневного и средненочного АДс и АДд. Причем в целом среднесуточное АДс снижалось более чем на 15 мм рт.ст. Это имеет большое прогностическое значение, поскольку, согласно данным наиболее важных исследований последних лет (SHEP, STOP-Hypertension, MRC, HOT, SYST-EUR) с включением больных пожилого возраста с ГБ, снижение уровня систолического АД на 12–13 мм рт.ст. уменьшает риск развития ИБС на 21 %, инфарктов миокарда — на 37 %, а показателя общей смертности от кардиоваскулярной патологии — на 13 % [7, 10, 11, 15].

Стоит отметить, что в результате проводимой антигипертензивной терапии исследуемым препаратом у большинства обследованных больных с ГБ пожилого возраста отмечалась нормализация циркадного ритма АДс. Об этом свидетельствует повышение индекса ночного снижения АДс (табл. 1)

Церебральная гемодинамика. Результаты проведенного исследования показали, что под влиянием терапии фиксированной комбинацией селективного b-адреноблокатора атенолола и тиазидного диуретика хлорталидона у пожилых больных с ГБ не только нормализуется суточный профиль АД, но и улучшается церебральная гемодинамика (табл. 2). Так, проведенные нами исследования показали, что в результате терапии у пожилых больных с ГБ наблюдалось повышение реосистолического индекса, что свидетельствует об улучшении у них кровоснабжения головного мозга (табл. 2). При этом происходило улучшение венозного оттока сосудов, о чем свидетельствует уменьшение диастолического и дикротического индексов. Принимая во внимание нарушения мозговой гемодинамики, которые развиваются в процессе старения, подобные положительные свойства препарата особенно важны для больных пожилого возраста.

Бронхиальная проходимость. Проведенные исследования показали, что мнение о развитии бронхоспазма под влиянием адреноблокаторов несколько преувеличено. Тщательная оценка функции легких и применение селективных адреноблокаторов в большинстве случаев позволяет избежать развития осложнений со стороны легких. Ни у одного из обследованных нами пациентов не было выявлено развития бронхоспазма и ухудшения бронхиальной проходимости вследствие терапии фиксированной комбинацией атенолола и хлорталидона (табл. 3). В самом деле, как видно из табл. 3, у пожилых пациентов с ГБ, получавших данный препарат, проходимость как мелких, так и средних и крупных бронхов практически не изменилась.

Лабораторные показатели крови. Исследования показали, что фиксированная комбинация атенолола и хлорталидона переносится достаточно хорошо, развития аллергических реакций не наблюдалось. Лишь у одного пациента отмечалось незначительное увеличение трансаминаз, которое, однако, не потребовало отмены препарата, а у 3 пациентов — некоторое повышение уровня триглицеридов. В то же время у большинства пациентов препарат в используемых дозах не вызывал клинически значимых изменений липидного спектра крови (табл. 4).

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность и безопасность фиксированной комбинации селективного b-адреноблокатора атенолола и тиазидного диуретика хлорталидона.

Необходимо помнить, что оптимизация лечения пациентов пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией должна начинаться с глубокого понимания основных аспектов физиологической перестройки организма, основываться на знании возрастных изменений сердечно-сосудистой системы при старении и ее адаптационных возможностей. Только тогда могут быть правильно поняты особенности возникновения артериальной гипертензии, ее диагностики и лечения у больных старшей возрастной группы.


Bibliography

1. Сборник материалов XI Европейского совещания по гипертензии. — К., 2003. — 14 с.

2. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality [Text] / S. Lewington, R. Clarke, N. Qizilbash et al. // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 1903-1913.

3. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide [Text] / W.N. Frishman et al. // Arch. Intern. Med. — 1994. — № 154. — P. 1461-1468.

4. Cyclooxygenase inhibition restrores nitric oxide activity in essential hypertension [Text] / S. Taddei, A. Virdis. L. Ghiadoni et al. // Hypertension. — 1997. — Vol. 29, № 1. — P. 274-279.

5. Ferro C.J. Endothelial dysfunction and hypertension [Text] / C.J. Ferro, D.J. Webb // Drugs. — 1997. — Vol. 53 (Suppl. 1). — P. 30-41.

6. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data [Text] / P.M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds et al. // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 217-223.

7. Guidelines Committee. European Society of Hypertension. European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension [Text] // J. Hypertension. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.

8. Kannel W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study [Text] // Am. J. Hyper. — 2000. — Vol. 13 (Pt 2). — P. S3-S10.

9. Mancia G., Grassi G. European, American and British guidelines: similarities and differences // Hypertension. A companion to Braunwald’s Heart diseases / Ed. by H.R. Black, W.J. Elliott. — Amsterdam: Saunders-Elsevier, 2007. –P. 571-575.

10. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) [Text] / B. Dahlof, L.H. Lindholm, L. Hansson et al. // Lancet. — 1991. — Vol. 338. — P. 281-1285.

11. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalution, and Treatment of High Blood Pressure [Text] / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et al. // Hypertension. — 2003. — Vol. 42. — P. 1206-1252.

12. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta 2-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production [Text] / M.A. Breeders, P.A. Doevendans, В.С. Bekkers et al. // Circulation. — 2000. — Vol. 102, № 6. — P. 677-684.

13. Raij L. Blood pressure, endothelial dysfunction and target organ injury [Text] / L. Raij, H. Hayakawa // European Heart Journal. — 1999. — Vol. 1. — P. L44-L49.

14. PROGRESS Management Committee [Text] // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17. — P. 1647-1655.

15. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the systolic hypertension in the elderly program [Text] // JAMA. — 1991. — Vol. 265. — P. 3255-3264.

16. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 [Text] // BMJ. — 1998. — Vol. 317. — P. 703-713.

17. World Heals Organization International Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension Guidelines Subc. [Text] // J. Hypertension. — 1999. — Vol. 17 (2). — P. 151-153.

Similar articles

Authors: И.М. ФУШТЕЙ, О.В. ТКАЧЕНКО, С.Л. ПОДСЕВАХИНА, кафедра терапии, клинической фармакологии и эндокринологии ЗМАПО
"News of medicine and pharmacy" 8(212) 2007
Date: 2007.12.19
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue