Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Hypertension" 6(20) 2011

Back to issue

Сравнение эффективности фиксированной комбинации эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг и лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг в лечении пациентов c эссенциальной гипертензией

Authors: De la Sierra A., Gil-Extremera B., Calvo C., Campo C., Garcia-Puig J., Marquez E., Olivan J., Roca Cusachs A., Sanz de Castro S., Pontes C., Delgadillo J., г. Барселона, Испания

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Препараты с фиксированной комбинацией блокаторов кальциевых каналов и ангиотензинпревращающего фермента являются альтернативой комбинированной терапии, включающей диуретики. Целью данного исследования было сравнение эффективности в лечении гипертензии комбинаций эналаприла 10 мг с нитрендипином 20 мг (Э + Н) и лосартана 50 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг (Л + Г). Данный параметр оценивался путем суточного мониторирования артериального давления. В мультицентровое двойное слепое параллельное исследование было включено 97 пациентов с артериальной гипертензией (офисное диастолическое артериальное давление (ДАД) 90–109 мм рт.ст., дневное ДАД > 85 мм рт.ст.). Через 2–3 недели приема плацебо участники исследования были рандомизированы слепым методом на группы комбинаций Э + Н (n = 48) и Л + Г (n = 49), которые они получали в течение 4 недель. Первичной конечной точкой была разница снижения показателя суточного АД между группами за период с момента рандомизации до окончания двойного слепого периода. Вторичная точка включала такие параметры, как снижение показателя суточного систолического АД (САД), дневного, ночного и офисного САД и ДАД, доля пациентов, отвечающих на лечение и достигших контроля АД, соотношение максимальной и минимальной дозы, индекс сглаженности. Профиль безопасности оценивался по количеству пациентов, у которых развились побочные эффекты и были выявлены нарушения по лабораторным показателям. Не было выявлено достоверной разницы при оценке первичной конечной точки. В группе комбинации Э + Н отмечалось более значимое уменьшение практически всех показателей (суточное, дневное и офисное САД и ДАД) и лучший контроль АД, однако только разница в частоте достижения контроля САД (< 140 мм рт.ст.) имела статистически достоверное значение (42,2 и 22,4 %; Р = 0,048). Соотношение максимальной и минимальной доз и индекс сглаженности были сходными в обеих группах. Частота побочных эффектов, возникших вследствие лечения, составила 27,1 % (95% ДИ 14,5–39,6 %) в группе Э + Н и 14,3 % (95% ДИ 4,5–45,8 %) в группе Л + Г, однако разница не была статистически достоверной. Основными побочными эффектами были покраснение кожи и головная боль в группе Э + Н и головокружение и астения в группе Л + Г. Все наблюдаемые побочные эффекты были слабовыраженными. Нами был сделан вывод, что комбинации Э + Н и Л + Г имеют одинаковую антигипертензивную эффективность, которая оценивалась путем мониторирования офисного и амбулаторного АД. В группе комбинации Э + Н достигали достоверно лучшего контроля офисного САД, который, однако, сопровождался большей частотой побочных эффектов легкой степени выраженности.


Keywords

Антигипертензивная терапия, комбинированная терапия фиксированными дозами, эналаприл, нитрендипин.

Препараты группы ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, которые включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина, в сочетании с диуретиками очень широко применяются в лечении пациентов с гипертензией 2-й стадии. Эту комбинацию препаратов рассматривают как терапию первой линии у таких пациентов. Однако риск развития метаболических нарушений, связанный с терапией диуретиками, особенно при их применении в высоких дозах, потенцировал применение других комбинаций, не включающих диуретик.

В качестве рациональной терапии широко обсуждали применение комбинации блокаторов кальциевых каналов (БКК) и ИАПФ. БКК — эффективные препараты, терапия которыми позволяет добиться контроля артериального давления (АД) у значительного числа пациентов. Более того, в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) было показано, что БКК значительно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с гипертензией. Степень снижения сравнима с таковой у других препаратов или даже превышает ее в плане защиты от инсульта. Основная проблема, связанная с применением БКК, — их переносимость, в частности способность вызывать дилатацию периферических артерий. Применение длительно действующих БКК позволило снизить частоту связанных с лечением покраснения и головной боли, но отеки в области лодыжек остаются важной проблемой, которая ограничивает применение этих препаратов у значительного числа пациентов. По данным нескольких РКИ, добавление ИАПФ к БКК приводит к снижению частоты развития отеков, таким образом позволяя сохранить хорошую переносимость при высокой эффективности. Валидность этой комбинации недавно была признана в рекомендациях ESH/ESC.

В качестве терапии гипертензии второй линии в соответствии с текущими регуляторными рекомендациями Grupo Vita выбрали фиксированную комбинацию эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг. Комбинацию подбирали в исследовании с постепенным повышением доз, а затем верифицировали в двух сравнительных РКИ (сравнение проводили с монотерапией эналаприлом или нитрендипином).

Другим важным фактором в применении новых антигипертензивных препаратов является способность поддерживать эффект в течение 24 часов, то есть до приема следующей дозы. С целью более детальной оценки этого с высокой эффективностью применяют амбулаторный мониторинг артериального давления (АМАД). Метод позволяет рассчитать такие показатели, как максимальное действие (through-to-peak ratio, T/P) и индекс сглаживания (SI), а также оценить длительность и, соответственно, однородность антигипертензивного эффекта.

В данном исследовании сравнивали две фиксированные комбинации — эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг и лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией. Особое внимание уделяли сравнению степени снижения 24-часового, дневного и ночного показателя АД, а также соотношения T/P и SI.

Материалы и методы

Дизайн

Это было мультицентровое двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование в двух параллельных группах пациентов. После 2–3-недельного односторонне слепого периода плацебо подходящие пациенты были случайным образом распределены на группы для получения комбинации эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг или лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг двойным слепым методом в течение 4 недель. Оценку пациентов проводили в начале исследования, через 1 неделю терапии плацебо (только у ранее леченных пациентов), при рандомизации и в конце исследования. АМАД проводили за день до рандомизации и в последний день двойного слепого периода терапии.

Изучаемая популяция

Пациенты проходили период плацебо в ситуациях, когда: их возраст находился в пределах 18–75 лет, диагноз эссенциальной гипертензии был установлен по крайней мере за 3 месяца до включения, показатель диастолического АД (ДАД) был в рамках 90–109 мм рт.ст. (между 95–109 мм рт.ст. в случаях, если пациент не получал лечения) и при условии подписания информированного согласия на участие. Не включали женщин детородного возраста, лиц с гипертензией 3-й степени по JNC-6, вторичной либо злокачественной гипертензией, выраженной ретинопатией, сердечной недостаточностью III–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, аритмией, ишемической болезнью сердца или инсультом в течение предшествующих 6 месяцев, хронической почечной или печеночной недостаточностью, неконтролируемым сахарным диабетом, пациентов, постоянно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты или нитраты, ранее злоупотреблявших алкоголем или наркотиками, при непереносимости изучаемого препарата или подобных, а также лиц, которым проводили экспериментальную терапию в течение предшествовавших 3 месяцев. Для получения терапии пациентов случайно распределяли на группы, если показатель их дневного ДАД превышал 85 мм рт.ст., сывороточного креатинина — не превышал 150 мкмоль/л, печеночные ферменты ≤ 3x от нормы, билирубин ≤ 1,5x от нормы и нормальный уровень калия. При этом ни врачи, ни пациенты не знали, какой именно препарат они принимают (двойной слепой дизайн).

Лечение

Пациенты получали либо плацебо (лактоза; вводный период 2–3 недели), либо одну из комбинаций в виде 1 таблетки — эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг (Eneas®, Grupo Vita) или лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Cozaar Plus®, Merck, Sharp & Dohme, Испания). Изучаемые препараты были инкапсулированы с тем, чтобы проводить исследование слепым образом. Тесты с растворением показали, что капсулы не влияли на биодоступность активных компонентов. Пациенты были рандомизированы и получили инструкции принимать назначенный препарат в период времени между 7 и 9 часами, за исключением дня визита.

Размер выборки

Для определения клинически значимой разницы в 5 мм рт.ст. с учетом стандартного отклонения для 24-часового ДАД в 7 мм рт.ст., данных билатерального t-теста c a-ошибкой < 5% и статистической значимостью 90 % необходимо, чтобы в исследование было включено 86 пациентов (по 43 на каждую группу). Искажение выборки, связанное с отклонением от протокола, оценили в 10 %, то есть требовалась рандомизация 96 пациентов. Частоту гипертензии «белого халата» (дневное ДАД < 85 мм рт.ст.) оценили в 20–30 %, и поэтому в плацебо-фазу было запланировано включить 120–130 пациентов.

Клинические измерения  артериального давления

Для измерения АД применяли ртутный сфигмоманометр; измерение проводили дважды, с 2-минутным интервалом, после 5-минутного отдыха в положении сидя, при этом рука находилась на уровне сердца и поддерживалась валиком. В большинстве случаев применяли стандартную манжету для взрослых, иногда — увеличенную. ДАД записывали по исчезновению тона Короткова (фаза 5). Показатель АД оценивали как среднее на основании двух измерений. Если показатель ДАД при двух замерах отличался более чем на 5 мм рт.ст., то проводили третье измерение, а результат рассчитывали как среднее из двух наиболее близких по значению полученных показателей. В каждом центре измерения проводил один и тот же человек, одним и тем же сфигмоманометром. Пациенты, клиническое АД которых было < 140/90 мм рт.ст. через 12 недель лечения, расценивались как контролируемые; те, у которых показатель ДАД снизился на более чем 10 мм рт.ст., а САД снизился более чем на 20 мм рт.ст., — как отвечающие на проводимую терапию.

Неинвазивный 24-часовой амбулаторный  мониторинг артериального давления

АМАД проводили с помощью неинвазивного осциллометрического устройства (SpaceLabs Inc., США). Соответствующую манжету одевали на недоминантную руку, показатель АД регистрировался автоматически с 15-минутными интервалами в течение дневного периода бодрствования (с 10.00 до 20.00), с 30-минутными интервалами — ночью (с 24.00 до 06.00) и с 20-минутными интервалами — в оставшееся время (с 20.00 до 24.00 и с 06.00 до 10.00). Пациентам дали инструкции принимать изучаемый препарат непосредственно после начала измерения АД. При каждом измерении АД в течение суток, ночного и дневного периодов, записывались следующие показатели: средние показатели и стандартные отклонения САД, ДАД и частоты сокращений сердца. Пациенты, дневное АД которых было < 130/85 мм рт.ст. после 12 недель терапии, рассматривались как контролируемые; аналогичным образом, при снижении 24-часового ДАД на более чем 5 мм рт.ст. и 24-часового САД на более чем 10 мм рт.ст. через 12 недель — как отвечающие на терапию.

Расчет T/P и SI

Показатели T и P рассчитывали по методологии Omboni et al. При расчете SI принимали во внимание все зарегистрированные показатели САД и ДАД за 24 часа измерения.

Этические соображения

Комитет по этике в каждом центре-участнике подтвердил протокол исследования до включения первого пациента. Исследование проводилось в соответствии с принципами Good Clinical Practice, Хельсинкской декларацией и законами Испании. До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие об участии.

Статические методы

Обработку данных и статистический анализ проводили с помощью программы SAS 6.12 для Windows. Также проводили анализ безопасности, эффективности терапии. Показатели выражали в виде средних значений, отклонений (интерквартильный интервал), абсолютных и относительных величин. Применяли поправки ANCOVA, тест Фишера и c2.

Результаты

Распределение пациентов  и исходные показатели

В исследовании приняло участие 126 пациентов, которые были отобраны в период с апреля по ноябрь 2001 года в 9 центрах Испании. 29 пациентов вышли из исследования до рандомизации, в основном из-за низкого показателя ДАД (по данным АМАД). 49 пациентов получали лосартан + гидрохлортиазид, а 48 — эналаприл + нитрендипин (Л + Г и Э + Н соответственно). В последней группе АМАД в конце исследования был проведен лишь 45 пациентам (рис. 1).

В табл. 1 представлены исходные характеристики пациентов, которые были рандомизированы. Не было отмечено возрастных и половых отличий, а также значимых отличий таких показателей, как индекс массы тела, длительность заболевания и количество курильщиков. Кроме того, офисное, суточное, дневное и ночное САД и ДАД существенно не отличались между группами.

Влияние терапии на артериальное давление

В табл. 2 приведены результаты сравнения степени снижения АД в двух группах. Как видно, существенных отличий в показателях офисного, суточного, дневного и ночного САД и ДАД не наблюдали. В группе пациентов, которые получали Э + Н, отмечалась тенденция к большему снижению офисного, суточного и дневного АД по сравнению с теми, которые принимали Л + Г, лишь отличия в степени снижения дневного ДАД (2,8 [–0,3 до 5,8] мм рт.ст.; P = 0,072) были на границе статистической значимости (рис. 2).


В табл. 3 приведены данные о соотношении респондеров (то есть лиц, отвечающих на терапию) и пациентов, у которых был достигнут контроль АД, в двух группах лечения. Не было отмечено различий в частоте ответов. Количество пациентов, которые достигли контроля АД, в группе Э + Н было несколько больше, чем в группе пациентов, принимавших Л + Г, но только отличия в контроле офисного показателя САД были статистически достоверны (42,2 % в группе Э + Н по сравнению с 22,4 % в группе Л + Г; Р = 0,048).

T/P и SI

Как в группе Э + Н, так и в Л + Г соотношение T/P и показатель SI превышали 0,5 и 1 соответственно, что отражает более чем 50% резидуальный (остаточный) антигипертензивный эффект в интервале дозы и равномерный эффект в течение 24 часов. Разницы между группами лечения не выявлено (табл. 4).

Безопасность

Общая частота побочных эффектов (ПЭ), которые расценили как связанные с назначенным лечением, составила 20,6 %; 13 пациентов (27,1 %) группы Э + Н и 7 пациентов (14,3 %) группы Л + Г отмечали хотя бы один ПЭ. За время исследования не было выявлено серьезных ПЭ или смертельных исходов. Кроме того, на фоне терапии в обеих группах не было отмечено изменения витальных признаков, в частности частоты сердечных сокращений за 24 часа. Трое пациентов группы Э + Н вышли из исследования по причине умеренных ПЭ (ни одного пациента группы Л + Г). В табл. 5 представлены наиболее частые ПЭ.

В табл. 6 представлены изменения основных показателей крови у пациентов обеих групп лечения. Ни один из них не претерпел значимых патологических изменений. У пациентов, которые получали Л + Г, отмечали повышение уровня сывороточных триглицеридов (со 134 ± 73 мг/дл до 152 ± 105 мг/дл; P = 0,077), что было расценено как незначительное явление как в клиническом, так и в статистическом отношении по сравнению с аналогичными показателями группы Э + Н.

Обсуждение

В этом исследовании было показано, что два различных режима комбинирванной медикаментозной терапии (Л + Г и Э + Н) позволяют добиться снижения офисного и амбулаторного АД у пациентов с эссенциальной гипертензией. Отмечено снижение офисного САД на 20 мм рт.ст. и более чем — на 16 мм рт.ст. показателя 24-часового амбулаторного АД. Что касается ДАД, результирующее снижение превысило 10 мм рт.ст. как для офисного, так и для 24-часового амбулаторного АД.

Комбинация Э + Н представляется несколько более эффективной в плане снижения АД, чем Л + Г. В сущности, у пациентов, которые получали Э + Н, снижение было на 2–3 мм рт.ст. большим для офисного АД, на 1,5 мм рт.ст. большим для показателя 24-часового АД и на 3 мм рт.ст. большим для дневного АД. К сожалению, исследованию не хватило доказательной силы, что позволило бы выявить статистическую достоверность подобных отличий, и лишь разница показателя дневного САД находилась на границе статистической значимости (Р = 0,072). Более того, показатель контроля гипертензии в группе Э + Н по сравнению с группой Л + Г был несколько выше, а количество пациентов, которые достигли офисного САД < 140 мм рт.ст., — значительно больше (42 и 22 % для обеих групп соответственно).

В последние годы интерес к разработке новых комбинаций антигипертензивных препаратов растет. Это основывается на соображении о том, что стоит стремиться к снижению АД до < 140/90 мм рт.ст. у большинства пациентов с гипертензией вне зависимости от пола и возраста с целью более эффективного обеспечения защиты от сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, для пациентов с патологией почек или диабетом рекомендуются более низкие целевые показатели АД. В различных клинических исследованиях, в которых изучали антигипертензивную терапию, было показано, что для контроля АД 1/3–2/3 пациентов требуется комбинированная антигипертензивная терапия.

Комбинация ИАПФ и БКК представляется альтернативной комбинациям, основанным на диуретиках. Теоретически преимуществами являются высокая антигипертензивная эффективность и отсутствие связанных с приемом дуретиков метаболических нарушений. Это исследование не было разработано с целью выявления возможных метаболических нарушений, связанных с терапией изучаемыми комбинациями препаратов; однако в группе Л + Г было отмечено повышение уровня сывороточных триглицеридов, чего не наблюдали в группе Э + Н. Что касается эффективности, то, как уже было сказано, комбинация Э + Н является несколько более эффективной в снижении АД, хотя различия статистически недостоверны.

В данном исследовании для сравнения была выбрана комбинация Л + Г, так как было доказано, что такая комбинация эффективна в предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с артериальной гипертензией и электрокардиографически верифицированной гипертрофией левого желудочка сердца.

Другим важным аспектом этого исследования является использование АМАД при сравнении комбинаций антигипертензивных препаратов. АМАД является особенно эффективным методом оценки эффективности антигипертензивной терапии, причем предлагалось изучать эффективность всех новых препаратов посредством АМАД в соответствующих исследованиях. Кроме того, результаты АМАД существенно не изменяются при действии «эффекта белого халата», метод позволяет адекватно отобрать истинно гипертензивных индивидов и более достоверно оценить реальное влияние терапии. Кроме того, плацебо существенно не влияет на АМАД, а показатели 24-часового мониторинга значительно более воспроизводимы, чем офисные замеры. Таким образом, снижение АД на фоне терапии обеими комбинациями можно расценивать как истинный антигипертензивный эффект.

Что касается влияния на циркадный профиль, то мы не смогли выявить отличия в показателях T/P или SI. В обоих случаях полученные результаты могут расцениваться как хорошие. Однако в исследовании не удалось показать специфические отличия во влиянии на уровни дневного и ночного АД. Комбинация Э + Н позволяла добиться большего снижения дневного АД по сравнению с комбинацией Л + Г (на границе статистической достоверности), в то время как отличия показателей ночного АД между группами были сходными. Это может иметь значение при определении прогноза. Несмотря на то что показатели 24-часового, дневного и ночного АД являются мощными детерминантами повреждения органов-мишеней, дневное АД считается основным критерием диагностики гипертензии на основании данных АМАД. Кроме того, чрезмерное снижение АД ночью может приводить к развитию ночной ишемии, особенно у пациентов с патологией коронарных артерий.

Таким образом, в заключение стоит отметить, что комбинации Э + Н и Л + Г одинаково эффективны и безопасны в снижении как офисного, так и амбулаторного АД. Комбинация Э + Н представляет собой альтернативу другим формам комбинированной терапии у пациентов с эссенциальной гипертензией, которым для достижения терапевтической цели требуется комбинированная антигипертензивная терапия.

Перевод Константина Кремца 

Оригинал статьи опубликован  в J. Hum. Hypertens.  — 2004 Mar. — 18(3). — 215-22


Bibliography

1. ChobanianA.V. etal. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report// JAMA. — 2003. —289. — 2560-2571.

2. Messerli F.H. Combinations in the treatment of hypertension: ACE inhibitors and calcium antagonists// Am.J.Hypertens. — 1999. — 12. —S86-S90.

3. Menard J.,Bellet M. Calcium antagonists— ACE inhibitors combination therapy: objectives and methodology of clinical development// J. Cardiovasc.Pharmacol. — 1993. —21­(Suppl.2). — S49-S54.

4.Holzgreve H. Combination of calcium antagonists and ACE inhibitors in hypertension// J. Cardiovasc.Pharmacol. — 1997. — 30(Suppl.1). — S24-S29.

5. Hansson L. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial// Lancet. — 1998. — 351. — 1755-1762.

6.Brown M.J.et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT)// Lancet. — 2000. —356. —366-372.

7. Hansson L. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study//Lancet. — 2000. — 356. — 359-365.

8.Hansson L. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study// Lancet. — 1999. — 354. — 1751-1756.

9.Staessen J.A. et al.for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension//Lancet. — 1997. —350. — 757-764.

10.Blood Pressure Lowering Trialist Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials// Lancet. — 2000. — 355. — 1955-1964.

11. Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis// Lancet. — 2001. — 358. —1305-1315.

12.Gradman A.H.et al. Combined enalapril and felodipine extended release (ER) for systemic hypertension// Am. J. Cardiol. —1997. — 79. — 431-435.

13. Messerli F.H., Oparil S., Feng Z. Comparison of efficacy and side effects of combination therapy og angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension// Am.J. Cardiol. — 2000. — 86. — 1182-1187.

14.Weir M.R., Rosenberger C., Fink J.C. Pilot study to evaluate a water displacement technique to compare effects of diuretics and ACE inhibitors to alleviate lower extremity edema due to dihydropiridine calcium antagonists// Am. J.Hypertens. —2001. — 14. — 963-968.

15.Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension—European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension// J. Hypertens. —2003. — 21. —1011-1053.

16.European Medicines Agency. Committee on Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on Fixed Combination Medicinal Products: CPMP/EWP/240/95.

17. European Medicines Agency. Committee on Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Hypertension: CPMP/EWP/138/95.

18. Roca-Cusachs A.et al. Nitrendipine and enalapril combination therapy in mild to moderate hypertension: assessment of dose-response relationship by a clinical trial of factorial design// J. Cardiovasc.Pharmacol. — 2001. —38. — 840-849.

19. Roca-Cusachs A. Efficacy of a fixed dose combination of enalapril/nitrendipine in patients not controlled with enalapril or nitrendipine monotherapy. Results of pooled analysis of two studies: ENEAS-1 and ENEAS-2// Am. J. Hypertens. — 2002. — 15. — 48A (abstract).

20. Mancia G., Di Rienzo M., Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring use in hypertension research and clinical practice//Hypertension. — 1993. —21. —510-524.

21. Omboni S., Parati G., Zanchetti A., Mancia G. Calculation of trough: peak ratio of antihypertensive treatment from ambulatory blood pressure: methodological aspects// J.Hypertens. — 1995. —13. —1105-1112.

22. Parati G.et al. The smoothness index: a new, reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with treatment for hypertension// J.Hypertens. — 1998. —16. —1685-1691.

23.Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure// Arch. Intern. Med. — 1997. — 157. — 2413-2446.

24. Sociedad Espaсola de Hipertensiуn-Liga Espaсola para la Lucha contra la Hipertensiуn Arterial. Guнa sobre el diagnуstico y el tratamiento de la hipertensiуn arterial en Espaсa 2002 // Hipertensiуn. — 2002. —19(Suppl. 3). — 34-41.

25.The ALLHAT Officers and Coordinators for the ­ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)// JAMA. —2002. — 288. — 2981-2997.

26.Dahlцf B.et al., for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol// Lancet. —2002. — 359. — 995-1003.

27. Mancia G., Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring and organ damage//Hypertension. —2000. — 36. — 894-900.

28.Mancia G. et al. Lack of placebo effect on ambulatory blood pressure//  Am.J.Hypertens. — 1995. — 8. —311-315.

29.Trazzi S.et al. Reproducibility of non-invasive and intra-arterial blood pressure monitoring: implications for studies on antihypertensive treatment// J. Hypertens. — 1991. —  9. — 115-119.

30. Staessen J.A. et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension//  JAMA. — 1999. — 282. — 539-546.

31.Pickering T. Recommendations for the use of home (self) and ambulatory blood pressure monitoring: American Society of Hypertension ad hoc Panel// Am. J. Hypertens. — 1996. — 9. — 1-11.

32.Kario K.et al. Nocturnal fall in blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers// Hypertension. — 1996. — 27. — 130-135.


Back to issue