Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Hypertension" 1(21) 2012

Back to issue

Терапевтическое значение и потенциальные преимущества прямых ингибиторов ренина в лечении пациентов с артериальной гипертензией

Authors: Визир В.А., Березин А.Е., Запорожский государственный медицинский университет

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Обзор посвящен обсуждению потенциальных преимуществ прямых ингибиторов ренина у пациентов с артериальной гипертензией. Рассматриваются перспективы использования прямых ингибиторов ренина в селективных когортах больных с высоким кардиоваскулярными риском, обусловленным метаболическими и иными причинами.

Summary. The review deals with discussion of potential advantages of direct renin inhibitors in hypertensive patients. Opportunities of direct renin inhibitors administration in selective cohorts of patients with high cardiovascular risk associated with metabolic and other reasons.

Резюме. Огляд присвячений обговоренню потенційних переваг прямих інгібіторів реніну в пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Розглядаються перспективи використання прямих інгібіторів реніну в селективних когортах хворих із високим кардіоваскулярним ризиком, обумовленим метаболічними й іншими причинами.


Keywords

Ренин-ангиотензиновая система, прямые ингибиторы ренина, органопротекция, прогноз, исходы.

Key words: renin angiotensin system, direct rennin inhibitors, organoprotection, prognosis, outcomes.

Ключові слова: ренін-ангіотензинова система, прямі інгібітори реніну, органопротекція, прогноз, результати.

В физиологических условиях ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса и водно-электролитного баланса. Исследованиями последних десятилетий показана роль активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек и системного атеросклероза [24, 52, 66]. Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также в потенцировании синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций [39]. Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин-2. Последний реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ1- и АТ2-рецепторов приводит к противоположным результатам. АТ1-рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют высвобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинг-фактора. Физиологическая роль АТ3-, АТ4- и АТх-рецепторов продолжает активно изучаться.

Активация РАС и поражение органов-мишеней при кардиоваскулярных заболеваниях

Многочисленными исследованиями подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца [57, 64]. Так, большое значение придается участию ангиотензина-2 в процессах ремоделирования миокарда [1, 2, 5, 41], в частности, за счет повышения экспрессии генов фетального фенотипа [22]. Увеличение экспрессии фетальных изоформ контрактильных протеинов приводит к повышению массы левого желудочка (ЛЖ) [27] с последующим снижением релаксационной и конт­рактильной способности сердца [21, 82, 83]. Таким образом, ангиотензин-2 способен принимать участие в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности [76] и атеросклеротического повреждения сосудов [7, 20], а также в манифестации диабетической и недиабетической нефропатии [8], ангиопатий при сахарном диабете (СД) [8, 9], эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваний [66, 69]. Необходимо отметить, что неблагоприятное влияние ангиотензина-2 в отношении прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний осуществляется независимо от его вазопрессорного эффекта [6, 52, 53].

Роль ренина в активации РАС

Если ангиотензин-2 представляется центральным звеном в сложном каскаде активации РАС, оказывающей негативное влияние на структурные и функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы, то секреция ренина — первый и важнейший этап в повышении синтеза ангиотензина-1, ангиотензина-2 и других продуктов каскада РАС в целом [58]. Причем реализация всех последующих эффектов РАС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы [36, 44]. Последние представлены не только в мезангиальной ткани почек, как это предполагалось ранее, но и в субэндотелии артерий, в том числе ренальных и коронарных [4]. Ренин обладает высокой аффинностью к формированию специфической связи с собственными рецепторами. Связанный с рецептором ренин индуцирует серию внутриклеточных процессов, результатом которых является повышение образования ангиотензина-2 [43]. Необходимо отметить, что описанный тип рецепторов обладает способностью связывать и проренин с последующей реализацией процессов активации синтеза ангиотензина-2. В настоящее время установлено, что проренин является мощным предиктором возникновения микрососудистых осложнений при сахарном диабете, хотя механизм, лежащий в основе этого процесса, до конца не ясен [23]. В связи с этим ограничение активности компонентов РАС рассматривается как эффективный способ медикаментозного вмешательства в прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний.

Пути достижения фармакологического контроля за избыточной активностью РАС

Необходимо отметить, что в последние годы фармакологический контроль за активностью РАС осуществлялся в направлении ограничения продукции ангиотензина-2 за счет ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокады рецепторов ангиотензина-2 и альдостерона, а также ограничения секреции ренина, преимущественно путем использования бета-адреноблокаторов [11, 62, 75]. В то же время многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РАС скорее постулируется, чем реально достигается. Установлено, что использование ингибиторов АПФ (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) часто ассоциируется с активацией альтернативных путей активации РАС. Так, для ИАПФ это сопряжено с повышением активности тканевых химаз и протеаз, а также секреции ренина и альдостерона, а для АРА — синтеза ангиотензина-2 и альдостерона без соответствующего увеличения пула эндогенного брадикинина [3, 45]. В клиническом смысле этот феномен проявляется в так называемом «ускользании» (escape phenomenon) антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РАС при их длительном применении. К попыткам преодоления указанного феномена относят использование комбинаций ИАПФ + АРА, ИАПФ ++ бета-адреноблокатор, ИАПФ + спиронолактон, ИАПФ + эплеренон. Появление прямых ингибиторов ренина (ПИР), способствующих снижению секреции последнего и ограничивающих интенсивность продукции ангиотензина-2, стало рассматриваться как возможный способ достижения более полного контроля за активностью РАС и, возможно, преодоления феномена «ускользания» [10].

Кирены — новый класс антигипертензивных лекарственных средств

Первые ПИР (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия [30], а клинические результаты их использования у здоровых волонтеров и пациентов с АГ стали доступны с конца 80-х годов [54]. Вместе с тем исследователи столкнулись с рядом трудностей, преимущественно связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-кишечном тракте (менее 2 %), коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенным образом ограничивало терапевтический потенциал киренов в целом [50, 59]. В связи с этим в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривались как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 90-е годы прошлого столетия являлись периодом расцвета ИАПФ, а конец тысячелетия — АРА. Первый успех к киренам пришел только после синтеза CGP 60536 — непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина, пригодного для приема внутрь, получившего название «алискирен» [79]. К настоящему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апреля 2007 года рекомендован для лечения АГ в США и странах Евросоюза [79], а с 2009 года — и в Украине.

Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты алискирена

Алискирен обладает благоприятными физико-химическими свойствами, включая высокую растворимость (> 350 мг/мл при pH 7,4) и гидрофильность, что существенно улучшает биодоступность препарата [80]. В экспериментальных условиях было установлено, что после приема первой дозы пик плазменной концентрации достигается через 1–2 часа, биодоступность находится в пределах 16,3 %, а период полужизни составляет 2,3 часа [80]. У здоровых волонтеров фармакокинетические качества препарата оценивались в диапазоне доз от 40 до 1800 мг/сут [4]. Оказалось, что плазменная концентрация алискирена прогрессивно возрастает после приема ранжированных доз 40–640 мг/сут, достигая максимума через 3–6 ч. Средний период полужизни составляет 23,7 часа. Причем стабильность плазменного содержания алискирена наблюдается через 5–8 дней постоянного приема [45]. Кроме того, исследователи отметили способность препарата к умеренной кумуляции при использовании в высоких дозах, а также наличие прямой зависимости уровня биодоступности от приема пищи [4]. Необходимо отметить, что фармакокинетические характеристики алискирена не зависят от гликемии натощак и плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина [82]. Кроме того, препарат проявляет сопоставимый кинетический профиль у представителей различных рас и этнических групп [70]. Алискирен умеренно связывается с протеинами плазмы крови, причем интенсивность этого взаимодействия не зависит от его плазменной концентрации [4]. Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде преимущественно с желчью, экскреция с мочой составляет менее 1 % [16]. Особенностями препарата являются низкая конкурентность с другими лекарственными средствами за связь с белками плазмы крови и отсутствие необходимости в деградации на цитохромах системы Р450. Алискирен в широком диапазоне доз не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм варфарина, ловастатина, атенолола, целекоксиба, циметидина и дигоксина [17–19]. Кроме того, препарат в суточной дозе 300 мг внутрь не изменяет фармакокинетический профиль других антигипертензивных лекарственных средств, таких как рамиприл (10 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут), валсартан (320 мг/сут), гидрохлортиазид (25 мг/сут) [71].

Алискирен представляет собой высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина, превосходящий в этом отношении других представителей данного класса [37, 40, 51]. Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях [79]. Причем алискирен приводит к достаточно значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ­ограниченной биодоступности [25, 26]. Сравнительная характеристика терапевтического потенциала различных блокаторов РАС представлена в табл. 1.

Антигипертензивный потенциал алискирена в испытаниях I и II фазы

Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому снижению уровня системного артериального давления (АД) [45]. Так, у здоровых волонтеров препарат при однократном приеме приводит почти к 80% редукции исходной концентрации ангиотензина-2 по сравнению с плацебо, хотя содержание ренина в плазме при этом снижается более чем в десять раз. Увеличение времени наблюдения с одного до восьми дней при продолжении постоянного приема алискирена способствовало сохранению глубокой блокады РАС за счет редукции плазменного пула ангиотензина-2 на 75 % от исходного уровня. В дозе 160 мг/сут алискирен оказывает такое же депрессирующее влияние на плазменную концентрацию ангиотензина-2, как и ИАПФ эналаприл в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в дозе более 80 мг/сут препарат способствует существенному регрессированию плазменного содержания альдостерона [45].

В когорте пациентов с АГ на протяжении четырех недель терапии алискирен в дозе 75 мг/сут приводил к редукции плазменной активности ренина (ПАР) на 34 ± 7 % от исходного уровня, после повышения дозы до 150 мг/сут препарат способствовал снижению ПАР на 27 ± 6 % к исходу восьмой недели постоянного приема [79]. Необходимо отметить, что первоначальное значительное снижение активности ренина плазмы крови сопровождается постепенным его повышением, не достигающим исходного уровня. Важно, что этот феномен не сопровождается потерей антигипертензивного эффекта препарата [28, 56], как это частично происходит при использовании АРА и ИАПФ в монотерапии [45, 79]. Так, в небольшом пилотном перекрестном исследовании было установлено, что алискирен в дозе 300 мг/сут превосходит валсартан в дозе 160 мг/сут в отношении редукции активности ренина плазмы крови. С другой стороны, комбинирование алискирена и АРА позволяет в значительной мере предотвратить появление феномена «ускользания» антигипертензивного эффекта. Так, комбинация алискирена и валсартана в половинных суточных дозах оказалась предпочтительнее изолированного использования каждого из препаратов по способности блокировать активность РАС. Это выразилось в большем снижении не только ПАР, но и уровня ангиотензина-1 и ангиотензина-2. Исследователи пришли к заключению о синергичности влияния обоих препаратов на активность РАС [3]. Аналогичные данные были получены при применении алискирена (150 мг/сут) в комбинации с гидрохлортиазидом, рамиприлом или ирбесартаном у пациентов с мягкой и умеренной АГ [46]. Оказалось, что алискирен способствовал достоверной редукции ПАР на 65 % (p < 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили соответственно к 90% и 175% снижению ПАР. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД [46]. Таким образом, алискирен способен осуществлять достаточно глубокую блокаду РАС, что сопровождается ожидаемыми клиническими эффектами в виде снижения сосудистого тонуса и величины системного АД в целом без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [31].

Результаты основных рандомизированных клинических исследований, посвященных применению алискирена у больных с артериальной гипертензией

Исследования клинической эффективности алискирена были направлены на получение доказательств существования его преимуществ, касающихся антигипертензивного потенциала и способности реализовывать благоприятный эффект в отношении органов-мишеней, по сравнению с плацебо, с другими антигипертензивными лекарственными средствами, в том числе ИАПФ и АРА.

При сопоставлении терапевтического потенциала алискирена с таковым других антигипертензивных лекарственных средств оказалось, что препарат в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг в сутки так же эффективен, как гидрохлортиазид в дозах 6,25, 12,5 и 25 мг в сутки [73]. При этом у пациентов с мягкой и умеренной АГ частота достижения целевого уровня АД при применении алискирена в дозе 75 мг/сут составляла 51,9 %, а при повышении суточной дозы до 300 мг — 63,9 % [71]. По данным Sica et al. (2006), для достижения адекватного контроля за величиной АД почти у 45 % пациентов с мягкой и умеренной АГ, получавших алискирен в суточной дозе 150–300 мг, возникла необходимость в дополнительном назначении диуретика [56]. Установлено, что алискирен в ранжированных дозах (37,5, 75, 150, 300 мг внутрь однократно) проявляет способность к дозозависимому снижению системного АД. При этом выраженность антигипертензивного эффекта алискирена в диапазоне доз 75–300 мг/сут была эквивалентной 100 мг/сут лосартана [61]. По данным исследования Gradman et al. (2005), алискирен в дозе 150 мг/сут обладал сходной эффективностью и сопоставимой безопасностью с ирбесартаном в той же дозе [29]. В условиях рандомизированного контролируемого перекрестного 8-недельного исследования с вовлечением 1123 пациентов с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия алискиреном в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг в сутки так же эффективна, как и монотерапия валсартаном в дозах 80, 160 и 320 мг в сутки [50]. При этом комбинированное использование алискирена и валсартана оказывает синергичное влияние на степень редукции АД и превосходит эффективность каждого компонента этой комбинации в виде монотерапии [50]. Weir et al. (2006) при проведении метаанализа восьми РКИ (n = 8570) установили, что у пациентов с мягкой и умеренной АГ монотерапия алискиреном (75–600 мг/сут) приводит к дозозависимому регрессированию АД независимо от их возраста и гендерной принадлежности [77]. В целом необходимо заключить, что алискирен эффективно снижает офисное и суточное АД, так же как и эквивалентные дозы других антигипертензивных лекарственных средств; возможно, он несколько более эффективен по сравнению с рутинно используемыми дозами ИАПФ и АРА. Последнее обстоятельство, видимо, связано с длительным периодом полужизни алискирена, благодаря чему достигается адекватный контроль за АД в ранние утренние часы. Этот факт, вероятно, может иметь серьезное клиническое значение в превенции кардио- и цереброваскулярных событий [35].

Клиническое значение органопротекторных качеств алискирена

Полагают, что хроническая блокада РАС у пациентов с АГ может способствовать улучшению клинических исходов, в частности, и за счет эффективной органопротекции [12, 13, 34]. Вместе с тем вклад внутренних качеств антигипертензивных лекарственных средств в редукцию глобальной величины кардиоваскулярного риска широко дискутируется [12, 60, 74, 78]. Тем не менее ПИР потенциально могут оказывать благоприятное влияние на органы-мишени и клинические исходы [28]. Предполагается, что алискирен может оказывать органопротекторное влияние посредством ингибирования специфических рецепторов ренина [44], представленных в мезангиальной ткани почек, в субэндотелии ренальных и коронарных артерий [4]. Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС [38]. В эксперименте доказана способность алискирена индуцировать вазодилатацию почечных артерий и повышать минутный диурез [32], приводить к реверсии альбуминурии, а также способствовать редукции гипертрофии ЛЖ [49]. При этом рено- и кардиопротекторные качества алискирена были сопоставимы с таковыми валсартана [49].

При проведении клинических исследований алискирен продемонстрировал позитивное влияние в отношении редукции альбуминурии, предотвращения снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и увеличения креатинина плазмы крови [67]. Причем нефропротекторная активность препарата не уступала таковой АРА лосартана. Кроме того, алискирен способен снижать выраженность провоспалительной и нейрогуморальной активации не только в эксперименте [42], но и в клинических условиях [60]. Показана возможность реверсии гипертрофии ЛЖ при длительном назначении алискирена и потенциация этого эффекта при добавлении лосартана [59].

Клиническое значение органопротекторных качеств алискирена было продемонстрировано при проведении крупных, специально спланированных РКИ, входящих в программу исследований ASPIRE HIGHER (табл. 2). Так, в двойном плацебо-контро­лируемом испытании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) приняло участие 805 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и АГ. После предварительного 3-месячного вводного периода, в течение которого все больные получали лосар­тан в дозе 100 мг/сут, а также сопутствующую терапию по необходимости (кроме бета-адреноблокаторов), было отобрано 599 пациентов, достигших целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт.ст.). Последние были рандомизированы в группы алискирена (150 мг/сут 3 месяца, а затем 300 мг/сут 3 месяца) или плацебо (6 месяцев), добавленных к предшествующему лечению. В РКИ не включали больных с плазменной концентрацией калия более 5,1 ммоль/л и СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2. Первичной конечной точкой РКИ явилась редукция альбуминурии. Анализ полученных результатов показал, что добавление алискирена к сопутствующей терапии способствует дозозависимой редукции альбуминурии независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [48].

В РКИ ALOFT (Aliskiren observation of heart failure Treatment) было включено 320 пациентов с манифестной СН, получавших алискирен или плацебо дополнительно к традиционной терапии. Анализ полученных данных показал, что плазменное содержание мозгового натрийуретического пептида в группе алискирена снизилось в большей степени, чем в группе плацебо. Это ассоциировалось с более существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема ЛЖ у пациентов, получавших алискирен [39].

Перспективы применения алискирена у пациентов с сердечной недостаточностью

В связи с благоприятным терапевтическим профилем алискирена существует настоятельная необходимость в подтверждении теоретических преимуществ алискирена в условиях специально спланированных длительных РКИ, с оценкой его влияния на твердые клинические конечные точки, такие как выживаемость и кардиоваскулярная/общая смертность у пациентов с хронической СН (табл. 2). Решение вопроса о влиянии препарата на твердые конечные точки у пациентов с СН адресовано двум запланированным исследованиям: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes). Клинические исходы у больных высокого кардиоваскулярного риска с сопутствующим СД оцениваются в РКИ ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endpoints). Предполагается также оценить эффективность алискирена у пациентов с ранее перенесенными острым коронарным синдромом (ОКС) и ИМ. Вероятно, в будущем мы будем иметь возможность более детально оценить результаты этих испытаний.

Переносимость и безопасность алискирена в монотерапии и при комбинированном назначении

Алискирен показал высокую безопасность как у здоровых волонтеров при проведении испытаний первой фазы, так и у пациентов с АГ. Частота нежелательных побочных реакций, повлекших за собой отказ пациентов от продолжения исследования, была сопоставима с таковой в группе плацебо. Наиболее часто среди побочных эффектов регистрировались усталость, головная боль, головокружение и диарея [29, 63, 77]. Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата [62, 77]. Важно, что алискирен не оказывает влияния на метаболизм эндогенного брадикинина и субстанции Р, поэтому не приводит к манифестации кашля и ангионевротического отека так часто, как ИАПФ. В целом переносимость алискирена сопоставима с таковой АРА и плацебо [15].

Алискирен не только хорошо переносится пациентами с нарушениями функции печени, но и имеет фармакокинетический профиль, не зависящий от тяжести печеночной недостаточности [72]. Последнее обстоятельство позволяет рассматривать алискирен как препарат выбора у пациентов с АГ с сопутствующей легкой и умеренной печеночно-клеточной недостаточностью. Более того, существуют данные о безопасности применения алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (при СКФ более 35 мл/мин/1,73 м2), сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью [4, 33], а также у лиц старших возрастных групп [69]. Вместе с тем существует потенциальная опасность ухудшения почечной функции на фоне использования алискирена в монотерапии или при комбинировании его с АРА у больных с клинически значимым стенозом почечных артерий, при проведении парентеральной анестезии, а также у лиц, длительно получающих высокие дозы ингибиторов ЦОГ-2 [4].

В заключение необходимо отметить, что алискирен проявляет высокую безопасность, хорошую переносимость, имеет благоприятный терапевтический профиль и отличный антигипертензивный потенциал, а также широкую возможность для комбинирования с различными лекарственными средствами. В то же время органопротекторная эффективность препарата требует проведения дополнительных исследований.


Bibliography

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II causes mesangial cell hypertrophy // Hypertension. 1993; 21: 29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II activates RhoA in cardiac myocytes: A critical role of RhoA in angiotensin II-induced premyofibril formation // Circ. Res. 1998; 82: 666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1-receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3126-33.

4. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotensin II stimulation of protein synthesis and cell growth in chick heart cells // Am. J. Physiol. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists: A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle: Role of tyrosine kinases // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor-beta and angiotensin II in renal fibrosis // Hypertension. 1998; 31: 181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-b in disease: The dark side of tissue repair // J. Clin Invest. 1992; 90: 1-7.

10. Brown M.J. Aliskiren // Circulation. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hypertension in man. Exposure of the renin and sodium components using angiotensin II blockade // Circ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.

15. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. 2008; 65(14): 1323-1332.

16. De Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Pharmacological investigations of a new renin inhibitor in normal sodium-unrestricted volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, the first in a new class of orally effective renin inhibitors, has no clinically significant drug interactions with digoxin in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Effect of the oral renin inhibitor aliskiren on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Pharmacokinetic interactions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin, atenolol, celecoxib and cimetidine // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotensin II signalling pathways in cardiac fibroblasts: Conventional versus novel mechanisms in mediating cardiac growth and function // Mol. Cell. Biochem. 1996; 157: 15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II stimulates the pp44 and pp42 mitogen-activated protein kinases in cultured rat aortic smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 188: 257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A. Gomez R.A. Angiotensin receptor regulates cardiac hypertrophy and transforming growth factor-beta 1 expression // Hypertension. 1994; 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 592-529.

24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Chimeric renin-angiotensin system demonstrates sustained increase in blood pressure of transgenic mice carrying both human renin and human angiotensinogen genes // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Species specificity of renin kinetics in transgenic rats harboring the human renin and angiotensinogen genes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1992; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. 2005; 111: 1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibition of the renin-angiotensinogen reaction by pepstatin // Science. 1971; 175: 656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. The novel renin inhibitor aliskiren is not associated with rebound effects on blood pressure or plasma renin activity following treatment withdrawal // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl. A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. 1998; 32: 387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Direct Renin Inhibition With Aliskiren in Obese Patients With Arterial Hypertension // Hypertension. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. 2003; 107: 1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. 2000; 52: 11-34.

37. Kleinbloesem C.H., Weber C., Fahrner E. et al. Hemodynamics, biochemical effects, and pharmacokinetics of the renin inhibitor remikiren in healthy human subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251-287.

39. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Effects of the oral direct inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circ. Heart Fail. 2008; 1: 17-24.

40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren HCI after a single oral dose in mildly sodium-depleted normotensive subjects // Circulation. 1995; 91: 330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanistic Differences of Various AT1-Receptor Blockers in Isolated Vessels of Different Origin // Hypertension. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Direct Renin Inhibition with Aliskiren in Hypertension and Target Organ Damage // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin // J. Clin. Invest. 2002; 109: 1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100). Comparison with enalapril // Hypertension. 2002; 39: E1-8.

46. O’Brien E. Aliskiren: a renin inhibitor offering a new approach for the treatment of hypertension // Expert Opin. Investig. Drugs. 2006; 15: 1269-1277.

47. O’Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker // Hypertension. 2007; 4(9): 276-284.

48. Parving H-H., Persson F., Lewis J.B., Lewis E.J., Hollenberg N.K. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433-2446.

49. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. 2005; 46: 569-76.

50. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.

51. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Clinical pharmacokinetics and efficacy of renin inhibitors // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29: 6-14.

52. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria // Lancet. 1999; 354: 359-364.

53. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotensin II-induced growth responses in isolated adult rat hearts: Evidence for load-independent induction of cardiac protein synthesis by angiotensin II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.

54. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. The molecular biology of heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 30A-33A.

55. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Direct renin inhibitors: the dawn of a new era, or just a variation on a theme? // Nephrol. Dial. Transplant., 2007; 22(9): 2435-2439.

56. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52-weeks) treatment of hypertension // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl): 121.

57. Simon G. Altman S. Subpressor angiotensin II is a bifunctional growth factor of vascular muscle in rats // J. Hypertension. 1992; 10: 1165-1171.

58. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Preparation, purification, and amino acid sequence of a polypeptide renin substrate // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.

59. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, either alone or in combination with losartan, compared to losartan, on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: the Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Late Breaker presentation at American College of Cardiology 57 th Scientific Sessions, 2008.

60. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors // Lancet. 2006; 368: 1449-56.

61. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.

62. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in the management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003; 3: 389-94.

63. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren // Hypertension. 2003; 42: 1137-1143.

64. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II // Circ. Res. 1991; 69: 1185-1195.

65. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.

66. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular evets: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. 2003; 362: 1527-35.

67. Tuttle K.R. Could renin inhibition be the next step forward in the treatment of diabetic kidney disease? Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Published online: 7 October 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983.

68. Unger T. Inhibiting rennin-angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications // Blood press. 2001; 10: 12-16.

69. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of the Novel Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Elderly Healthy Subjects // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

70. Vaidyanathan S., Jermany J., YTeh C. al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, exhibits similar pharmacokinetics and pharmacodynamics in Japanese and Caucasian subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

71. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 1343-1356.

72. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

73. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. The novel renin inhibitor aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl. A): A100.

74. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome // Hypertension. 2005; 45: 907-913.

75. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. 2005; 45: 163-9.

76. Weber K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure: A role for de novo angiotensin II generation // Circulation. 1997; 96: 4065-4082.

77. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis // Eur Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl): 299.

78. Williams B. The year in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

79. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 698-705.

80. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, a novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressure in marmosets and spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.

81. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996; 93: 156-160.

82. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren exhibits similar pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45: 1125-34.

83. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Cell type-specific angiotensin II-evoked signal transduction pathways: Critical roles of G-beta-gamma subunit, Src family, and Ras in cardiac fibroblasts // Circ. Res; 1998; 82: 337-345.

Similar articles


Back to issue