Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 5 (403) 2012

Back to issue

Эффективная гиполипидемическая терапия — залог снижения сердечно-сосудистого риска

Authors: Т.В. Колесник, д.м.н., профессор, К.Ю. Егоров, ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины»

print version

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) являются лидерами среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни в настоящее время на 50 % определяется наличием кардиоваскулярной патологии, а «вклад» сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в структуру общей смертности в 2020 году будет составлять 37 %. В Украине в 2010 г. заболевания системы кровообращения в структуре смертности составили 66,6 % [1].

Современные рекомендации по диагностике и лечению ССЗ большое внимание уделяют выявлению и своевременной коррекции факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярные ФР хорошо известны, во многом универсальны и подразделяются на модифицируемые и немодифицируемые. Каждый ФР вносит свой вклад в вероятность развития того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы. В настоящее время хорошо известны ФР, обусловливающие развитие атеросклероза и атеротромбоза — ведущих причин ССЗ. Это артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, курение, сахарный диабет (СД), наследственная предрасположенность, низкая физическая активность, ожирение. Они представляют собой начальный этап в сердечно-сосудистом континууме — непрерывной последовательности патофизиологических событий от наличия ФР до формирования развернутой клинической картины ССЗ и летального исхода.

 

Среди факторов, играющих первостепенную роль в атерогенезе, выделяют нарушения процессов синтеза и транспорта холестерина (ХС). Формирование атеросклеротической бляшки в артериях напрямую связано с повышением в крови содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), способных модифицироваться в окисленные мелкие и плотные частицы, подвергаться перекисному окислению и накапливаться в субэндотелиальном пространстве сосудистой стенки. Исследования показали, что именно ХС является единственным липидом, который не метаболизируется в артериальной стенке и оказывает на нее повреждающее действие. Установлено, что содержание этерифицированного ХС в фиброзной бляшке выше в 20–26 раз, а неэтерифицированного — в 6–7 раз, чем стеринов в непораженных участках артерий [2].

Воздействие на пациента сразу нескольких ФР существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых ­осложнений. Так, вероятность развития кардиоваскулярных осложнений при повышении уровня ХС в крови увеличивается в 1,6 раза, но в случае, если гиперхолестеринемия регистрируется на фоне уже имеющегося ССЗ, риск осложнений увеличивается в 6 раз [3].

Анализ динамики факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в Украине за 25-летний период, по данным И.М. Горбась (2009), в том числе нарушений холестеринового обмена как одного из наиболее значимых факторов кардиоваскулярной смертности, показал, что, несмотря на проводимые в нашей стране лечебно-профилактические мероприятия, частота встречаемости дислипидемий остается стабильно высокой в популяции [4]. При этом наблюдается тенденция к росту распространенности гиперхолестеринемии у женщин при стабильности этого показателя у мужчин. Кроме того, отмечается рост распространенности гипертриглицеридемии и гипо-альфа-холестеринемии как среди женщин, так и среди мужчин. При обобщенном анализе совокупности всех факторов риска был сделан вывод, что эпидемиологическая ситуация по распространенности сердечно-сосудистой заболеваемости в Украине остается неблагоприятной. Такой профиль риска не позволяет рассчитывать в ближайшее время на уменьшение показателя смертности населения нашей страны и свидетельствует о необходимости продолжения использования известных методов и поиска новых стратегий профилактики на индивидуальном и популяционном уровнях [4].

Внедрение в клиническую практику в конце 80-х годов прошлого столетия статинов, по мнению международных экспертов Всемирной федерации сердца, в 2010 г. признано наиболее важным достижением медицины и здравоохранения за последние 10 лет. Главной целью применения статинов является замедление прогрессирования атеросклероза, что, в свою очередь, снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшает прогноз. Эффективность данного класса препаратов бесспорна. В рандомизированных клинических исследованиях 4S, HPS, ASCOT-LLA, LIPID было показано, что длительное применение статинов уменьшает число повторных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии и смертельных исходов на 25–40 %, ишемических инсультов — на 25–30 %. Данная позитивная динамика в снижении риска ССО была ассоциирована со снижением общего холестерина и ХС ЛПНП на 25–30 % и 30–35 % соответственно [5–8].

При длительном (3–5 лет) систематическом приеме статинов с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий в исследовании GREACE установлено снижение риска общей смертности на 43 %, фатального ИМ на 57 % и до 47 % сокращен риск развития инсультов [9].

Метаанализ 10 масштабных исследований, включавших около 80 тыс. пациентов, показал, что препараты данного класса обеспечивают снижение частоты сердечно-сосудистых событий на 27 %, инсультов — на 18 %, общей смертно- сти — на 15 % [10].

Снижение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) на фоне приема статинов у 90 056 пациентов, по данным метаанализа 14 рандомизированных исследований, привело к достоверному снижению частоты коронарной болезни сердца и других основных сердечно-сосудистых событий [11].

Результаты клинических исследований позволили существенно расширить показания к применению статинов у пациентов сердечно-сосудистого профиля. Неоспоримо доказана в таких крупных исследованиях, как HPS, PROSPER, SPARCL, CARDS, важность активного назначения статинов при артериальной гипертензии, сахарном диабете, мозговых инсультах, различных формах ишемической болезни сердца.

В дополнение к позитивному влиянию на показатели липидного ­спектра статины обладают плейотропными эффектами, такими как увеличение биодоступности NO, стабилизация атеросклеротической бляшки, противовоспалительное, антитромботическое, мягкое антигипертензивное, антиаритмическое, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие, способность к повышению эластичности артерий и улучшению эндотелиальной функ- ции [12].

 

В настоящее время препараты этого класса получают миллионы пациентов с целью вторичной и первичной профилактики. В последние годы отмечены новые тенденции в применении статинов — расширение показаний к назначению статинов, более низкие целевые уровни липидов и интенсивность режимов терапии. Анализ исследований в последние 10 лет демонстрирует и некоторые закономерности при использовании статинов:

- гипохолестеринемическая активность статинов определяется дозой (чем она выше, тем больше снижение уровня ХС ЛПНП в крови);

- плейотропные эффекты статинов могут быть дозозависимыми (например, противовоспалительный);

- клиническая польза статинов напрямую связана с исходной величиной сердечно-сосудистого риска (ССР) пациента (выше ССР — ярче клинический эффект) и более выражена во вторичной профилактике;

- терапевтический эффект статинов в полном объеме заметен при достижении оптимальных (целевых) уровней ХС ЛПНП (чем ниже ХС ЛПНП, тем лучше эффект);

- проявление позитивного действия статинов сопряжено со сроками начала терапии (раннее назначение — более быстрый эффект);

- клиническая эффективность статина не зависит от исходного уровня ХС ЛПНП (эффект наступает и при высоких, и при низких концентрациях ХС ЛПНП);

- прием статина не определяется полом пациента, возрастом, сопутствующей терапией; если статин показан пациенту, его следует назначить.

 

В соответствии с современными рекомендациями сахарный диабет, симптомные атеросклеротические поражения сонных, периферических артерий, аневризма брюшного отдела аорты, 10-летний риск коронарной болезни сердца > 20 % по Фремингемской шкале рассматриваются как эквиваленты коронарной болезни сердца, что существенно расширяет категорию пациентов, нуждающихся в терапии статинами [13, 14].

Первоначально статины были выделены из плесени грибов, а затем синтезированы химическим путем. Статины на ранней стадии процесса образования мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА ­конкурентно ингибируют один из важнейших ферментов синтеза ХС — редуктазу ГМГ-КоА. В результате печеночная клетка испытывает недостаток ХС и, чтобы его преодолеть, экспрессирует на своей поверхности дополнительное число рецепторов для ЛПНП, повышая при этом их активность, что ведет в итоге к снижению концентрации ХС ЛПНП в плазме крови.

 

В настоящее время общедоступным является применение шести стати- нов — ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Среди перечисленных препаратов особое место занимает розувастатин, что связано с наличием у него неоспоримых преимуществ в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами.

 

Розувастатин является синтетическим статином, который в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима [15]. Гидрофильность розувастатина обеспечивается его более высокой селективностью по отношению к гепатоцитам, чем к другим тканям (мышечная), что дает основания считать розувастатин потенциально более безопасным по сравнению с другими статинами. Розувастатин имеет наиболее длительный период полувыведения (19 ч) среди всех статинов, катаболизируется преимущественно через изоформы СYР2С9 и СYР2С19 цитохрома Р450 без значимого вовлечения изофермента 3А4, что, несомненно, улучшает его переносимость. В результате клинически значимых лекарственных взаимодействий розувастатина и других препаратов, которые ингибируют энзимы СYР 450, практически не происходит [16]. Фармакокинетические особенности розувастатина не зависят от возраста, пола, наличия умеренно выраженной печеночной недостаточности, а также времени приема лекарства или пищи. За 11 лет клинических исследований использования розувастатина отмечены его безопасность, хорошая переносимость и способность в дозе 5–40 мг/сут значительно снижать уровень ХС ЛПНП (до 63 %).

Безусловно, главной задачей применения статинов у всех больных является снижение риска развития осложнений и улучшение прогноза через замедление прогрессирования атеросклероза. С позиций доказательной медицины основной акцент при проведении как первичной, так и вторичной профилактики следует делать на достижении целевых уровней ХС ЛПНП и его жестком пожизненном контроле. Согласно рекомендациям Ассоциации кардиологов Украины по диагностике, профилактике и лечению дислипидемии целевой уровень ХС ЛПНП должен составлять: у пациентов с очень высоким суммарным кардиоваскулярным риском — < 1,8 ммоль/л и/или > 50 % снижения от исходного уровня, когда целевой уровень не может быть достигнут; у пациентов с высоким суммарным кардиоваскулярным риском — < 2,5 ммоль/л; у лиц с умеренным кардиоваскулярным риском —  < 3 ммоль/л [17]. Данные метаанализа  J. Keefe (2004) позволили обозначить оптимальный уровень ХС ЛПНП (менее  1,7 ммоль/л), при котором не происходит прогрессирования атеросклероза.

Более радикальный подход к контролю уровня ХС ЛПНП был предложен в Канадских рекомендациях (2009 г.) по диагностике и лечению дислипидемий и ССЗ. Независимо от категории сердечно-сосудистого риска снижение концентрации ХС ЛПНП должно быть на 50 % и более от исходного значения [18].

Наиболее эффективным статином в снижении ХС ЛПНП является розувастатин. По данным метаанализа [19],  10 мг розувастатина обеспечивают такое же снижение ХС ЛПНП, как 30 мг аторвастатина. Высокая гиполипидемическая эффективность всех доз розувастатина в сравнении с аторвастатином, симвастатином, правастатином продемонстрирована в исследовании STELLAR [20]. Рассчитано, что при использовании одних и тех же доз эффективность снижения концентрации ХС ЛПНП при использовании розувастатина выше в 1,5–2 раза, чем при приеме аторвастатина, в 4 раза выше, чем при использовании симвастатина, и в 8 раз — чем при лечении правастатином и ловастатином [20].

Выраженный холестерин-снижающий эффект розувастатина особенно важен для амбулаторной клинической практики, т.к. позволяет сократить сроки титрования дозы препарата, обеспечивает более быстрое наступление благоприятного клинического эффекта, повышает приверженность к терапии [21]. Розувастатин приводит не только к существенному снижению на 45–63 %  уровня ХС ЛПНП, но и способствует уменьшению на 10–35 % триглицеридов и повышению на 8–14 % ХС ЛП высокой плотности (ХС ЛПВП) (McKenney et al., 2005). Предполагается, что способность розувастатина повышать ХС ЛПВП обеспечивается снижением катаболизма апоА-І, повышением синтеза апоА-І в печени, активацией рецепторов PPARa и подавлением активности белка — переносчика эфиров холестерина [22].

Исследование JUPITER предоставило широкие возможности для проведения первичной профилактики ССЗ. В исследовании оценивали влияние  20 мг/сут розувастатина по сравнению с плацебо на частоту развития тяжелых сердечно-сосудистых событий в популяции, не требующей лечения, но с увеличенным сердечно-сосудистым риском в соответствии с возрастом, уровнем  ХС ЛПНП < 3,4 ммоль/л (130 мг/дл) и повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка. Назначение розувастатина значительно снижало частоту развития первичной конечной точки в виде комбинированного исхода (ИМ/инсульт/необходимость реваскуляризации/развитие нестабильной стенокардии/сердечно-сосудистой смерти), а также развития фатального/нефатального ИМ и фатального/нефатального инсульта у пациентов с показателем по шкале SCORE > 5 % (ОР: 0,57, 95% ДИ: 0,43–0,78) [23].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании METEOR проводили оценку эффективности розувастатина в дозе 40 мг/сут на протяжении 2 лет у 984 пациентов с относительно низким риском развития атеросклероза по данным измерения толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий [24]. В результате лечения розувастатином изменение максимальной ТКИМ составило 0,0014 мм/год против 0,0131 мм/год в группе плацебо (разни- ца — 0,0145 мм/год, р < 0,001), в сегменте общей сонной артерии — 0,0038 мм/год против 0,0084 мм/год на плацебо (разница — 0,0122, р < 0,001), что указывало на регресс атеромы. Такие изменения происходили на фоне снижения уровня ХС ЛПНП на 48,8 % и повышения концентрации ХС ЛПВП на 8 %, а апо-АI —  на 6,7 %. Результаты исследования METEOR показали, что активное назначение розувастатина на стадии формирования атеросклеротической бляшки может способствовать снижению количества пациентов высокого риска ССЗ в будущем [24].

Способность розувастатина не просто тормозить прогрессирование атеросклероза, но и вызывать его обратное развитие была продемонстрирована в исследовании ASTEROID, где было установлено, что значительное снижение уровня ХС ЛПНП и повышение концентрации ХС ЛПВП существенно препятствуют прогрессированию атеросклероза [25]. В соответствии с дизайном исследования пациенты с подтвержденной данными коронарной ангиографии ишемической болезнью сердца принимали розувастатин в дозе 40 мг/сут на протяжении двух лет с целью поддержания концентрации ХС ЛПНП на уровне менее 1,8 ммоль/л. Достигнутый уровень ХС ЛПНП составил 1,6 ммоль/л. Кроме существенного увеличения концентрации ХС ЛПВП, отмечались ангиографические признаки регресса коронарного атеросклероза (уменьшение в объеме атеромы у 78,1 %  больных) и увеличение минимального диаметра просвета артерий. Доказательства регрессии коронарного атеросклероза получены при помощи количественной коронарной ангиогра- фии — общепризнанной методики ви­зуализации атеросклеротических поражений. Следует отметить и хорошую переносимость розувастатина в дозе  40 мг/сут [25].

Параметры безопасности использования розувастатина в дозе 10 мг/сут в течение пяти лет у больных с сердечной недостаточностью ишемического генеза изучались в исследовании CORONA [26]. Результаты свидетельствуют о том, что смертность от рака, некардиальных и неизвестных причин, а также число госпитализаций в группе пациентов, принимавших розувастатин, и в группе плацебо были практически сопоставимы. В то же время количество атеросклеротических событий в группе розувастатина снижалось достоверно [26].

Как показало пилотное исследование, проведенное в США, розувастатин не только не уступает другим статинам по переносимости, но и может успешно применяться при непереносимости других препаратов данного класса (аторвастатина, симвастатина, правастатина, флювастатина и ловастатина, а также комбинации симвастатина с эзетимибом) [27].

Доказательства высокой клинической эффективности статинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ, благоприятный профиль безопасности ставят их в разряд препаратов, стратегически важных для сохранения и улучшения качества жизни. Однако гиполипидемическая терапия в Украине до сих пор остается нереализованным резервом в снижении кардиоваскулярных осложнений и смертности.

Тенденция к широкому использованию высококачественных генериков отчетливо проявляется во всем мире, включая экономически развитые страны. Одним из главных преимуществ генериков является сравнительно небольшая стоимость препаратов при высоком качестве и хорошем терапевтическом эффекте — очень близком, а иногда и идентичном оригинальному препарату. Полное воспроизведение в генерике состава и лекарственной формы оригинального препарата, соответствие действующим международным стандартам производства («качественной производственной практики» — Good Manufacture Practice — (GMP)) называется фармацевтической эквивалентностью. Био­эквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) — это идентичность фармацевтически эквивалентных лекарственных средств (оригинального и генерика) по основным фармакокинетическим параметрам. Корректно проведенные исследования фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности практически гарантируют терапевтическую эквивалентность генерика и оригинального препарата, т.е. одинаковую степень эффективности и безопасности лечения.

 

Появление Мертенила — генерической формы розувастатина, производимой известной фармацевтической компанией Гедеон Рихтер (Венгрия), на фармацевтическом рынке Украины вселяет надежду на то, что это эффективное гиполипидемическое средство станет доступным широкому кругу пациентов. Мертенил выпускается с полным спектром дозировок (5, 10, 20 и 40 мг) для ­оптимального подбора терапии разным категориям больных с гиперхолестеринемией. Удобная упаковка, рассчитанная на 1 мес. приема (30 табл.), улучшает приверженность пациента к лечению, а доступность цены повышает рентабельность длительного применения препарата для первичной и вторичной профилактики ССЗ.


Bibliography

Список литературы находится в редакции

Similar articles

Эффективность комбинированной антигипертензивной  и гиполипидемической терапии у больных высокого сердечно-сосудистого риска
Authors: Колесник Т.В., д.м.н., профессор,
Егоров К.Ю., к.м.н., доцент
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

"News of medicine and pharmacy" №9 (661), 2018
Date: 2018.09.10
Categories: Cardiology
Authors: Д.В. Дупляков, д.м.н., И.В. Попова Самарский государственный медицинский университет, Россия
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (412) 2012 (тематический номер)
Date: 2012.06.15

Back to issue