Журнал «Травма» Том 13, №1, 2012

Эндопротезирование тазобедренного сустава в настоящее время является одной из распространенных ортопедических операций, направленных на восстановление нарушенной функции поврежденного органа. С момента внедрения в клиническую практику в 50-е годы прошлого столетия тотальное эндопротезирование играет все возрастающую роль в лечении различных патологических состояний опорно-двигательного аппарата. Количество операций за последние 5 лет увеличилось в Германии и странах Европейского Содружества на 80 % и составляет 175 тысяч в год (Германия) [21, 33]. Ежегодно, по данным экспертной группы Всемирной организации здравоохранения, в мире выполняется до 1 млн 500 тысяч тотальных замещений тазобедренного сустава.

После первичного эндопротезирования, по данным Drees и соавт. [5], благоприятные результаты отмечаются в 85 % случаев, однако по мере изучения отдаленных результатов количество положительных исходов существенно снижается, и это снижение закономерно связано с длительностью срока наблюдения за прооперированными больными. Клиническими наблюдениями установлено, что неудовлетворительные результаты, наблюдаемые в первые годы после операции, в 3 % случаев связаны с техническими погрешностями, в 7 % — с развитием инфекционного процесса, в 6 % — с изменением дислокации имплантированного сустава и в более 75 % случаев потребовалось повторное оперативное вмешательство вследствие возникновения асептического расшатывания (нестабильности) компонентов имплантата [30]. Таким образом, с увеличением количества первичных операций эндопротезирования и сроков наблюдения пациентов растет количество ревизионных оперативных вмешательств. По данным американских авторов, в США процент ревизионных операций достигает 10–15 % от общего числа эндопротезирований [2, 31], в Европе количество подобных вмешательств соответствует 17,5 % [32]. В определенной степени это обусловлено старением населения и ростом заболеваемости артрозами и остеопорозом, способствующими возникновению посттравматических и не связанных с травмой переломов шейки бедренной кости. В результатах, представленных 22 ведущими центрами ортопедии из 12 европейских стран (EUROHIP), показатели ревизионного эндопротезирования в связи с асептической нестабильностью практически не имеют тенденции к снижению, несмотря на постоянное совершенствование конструкций и материалов, техники выполнения операции и вариантов фиксации эндопротеза [7].

Нeсмотря на то что отдельные авторы по-прежнему связывают «выживаемость» имплантатов с качеством материала и их дизайном, по мнению большинства исследователей, значительная роль в развитии асептической нестабильности эндопротеза отводится нарушению процесса ремоделирования костной ткани. Авторы отмечают прямую коррелятивную связь между развитием асептического расшатывания и исходным количественным и качественным состоянием прилежащей к эндопротезу кости, а также величиной ее потери в период стрессового ремоделирования [6].

Изучение особенностей стрессового ремоделирования после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава с использованием метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии свидетельствует о выраженной потере минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в зоне, прилежащей к имплантату [30]. Исследование динамики МПКТ в системе «кость — эндопротез» в период адаптивной перестройки выявило, что на интенсивность потери и прироста прилежащей к эндопротезу костной массы оказывает влияние не только имплантат, но и исходное нарушение метаболизма костной ткани (системный остеопороз), что создает предпосылки к увеличению микроподвижности и тем самым ускоряет развитие асептической нестабильности (рис. 1).

Системный остеопороз — многофакторное заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижением синтеза кости [11, 13]. Операция эндопротезирования тазобедренного сустава все чаще выполняется на фоне этого заболевания. Нарушение ремоделирования костной ткани, присущее системному остеопорозу, часто является причиной ранней асептической нестабильности имплантата [5]. Характерные для остеопороза нарушение микроархитектоники трабекул и повышение их хрупкости увеличивают микроподвижность имплантата относительно прилежащей костной массы и оказывают негативное влияние на остеоинтеграцию.

В проведенных сравнительных исследованиях особенностей потери МПКТ в зонах Груена у пациентов с исходным остеопорозом и у больных, оперированных по поводу диспластического или деформирующего артроза и не имеющих изменений показателей МПКТ в телах позвонков поясничного отдела или в шейке бедра, установлено, что спустя 12 месяцев после операции МПКТ в зонах Груена не восстановилась до базовых значений и степень дефицита у больных с остеопорозом была в 2 раза и более выше, чем в контрольной группе [29].

Процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижением костеобразования, характерные для системного остеопороза, являются результатом нарушения тесного клеточного взаимодействия остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), берущих начало от предшественников различных клеточных линий: ОБ — из мезенхимальных стволовых клеток, ОК — из макрофагально-моноцитарных клеток костного мозга [36]. ОБ — мононуклеарная клетка, участвующая в процессе образования кости и минерализации клеток костного матрикса. Остеобласты играют фундаментальную роль в модуляции костного ремоделирования и регуляции метаболической активности других клеток костной ткани. ОБ секретируют ряд биологически активных соединений, посредством которых они влияют на процесс созревания клетки-предшественника ОК, превращая его в большую многоядерную клетку, способную участвовать в процессе резорбции, т.е. рассасывания костной ткани, действуя только на минерализованную кость, не изменяя собственно матрикса костной ткани. Созревание и дифференциация ОБ осуществляются под влиянием различных специфических факторов, воздействующих на процесс транскрипции, важнейшим из которых является протеин Cbfa1 (core-binding factor alpha 1; известный также как runt related transcription factor 2; RUNX2) [19]. У мышей с недостаточной функцией Cbfa1 наблюдается существенное замедление процесса костеобразования, не прослеживается созревание остеобластных клеток. Напротив, введение животным рекомбинантного Cbfa1 вызывает экспрессию в неостеогенных клетках генов, присущих ОБ [37]. Значимая роль, выполняемая протеином Cbfa1 (RUNX2) в дифференциации и созревании ОБ, проявляется также в способности белка регулировать функцию многих генов, участвующих в синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа 1, остеопонтина, остеокальцина и костного сиалопротеина. Остеопонтин — фосфорилированный кислый гликопротеин, экспрессируется в течение активной стадии пролиферации ОБ и вовлекается в контроль взаимодействия между клеточным и внеклеточным матриксом. В отличие от остеопонтина остеокальцин (костный Gla-протеин) экспрессируется ОБ только в постпролиферативную фазу развития клетки. Он наиболее активен в течение процесса минерализации костной ткани. Считается, что остеокальцин активно участвует в регулировании механизма минерального отложения. Повышение концентрации пептида в плазме крови свидетельствует о завершении дифференциации и активности ОБ.

На рост и функциональную способность ОБ оказывают влияние также паракринные и/или аутокринные факторы, регулирующие активность процессов внутриядерной транскрипции, синтез остеопонтина и остеокальцина. К ним относится ряд факторов роста клеток (фактор роста фибробластов — FGF; инсулиноподобный фактор роста — IGF), модуляторы цитокинов (b-катенин), гормональные биологически активные вещества (глюкокортикоиды, паратгормон). Паратгормон (РТН), секретируемый в основном главными клетками околощитовидной железы, взаимодействует с плазматическим рецептором (PTH-R) ОБ, сопряженным с G-протеином. РТН-рецептор, оперирующий через G-белок, имеет три цепи внеклеточного фрагмента с N-концевым участком, семь трансмембранных фрагментов и внутриклеточную часть рецептора, также представленную тремя петлями полипептидной цепочки с С-концевым участком. При взаимодействии гормона с N-концевым участком рецепторного белка происходит активация внутриклеточной части ГТФ-связующего протеина (G-протеина), приводящей к диссоциации комплекса альфа-бета-гамма-нагруженной ГТФ. Альфа-субъединица активирует два эффекторных белка в системе клеточной сигнальной трансдукции — аденилатциклазу и фосфорилазу С, изменяющих внутриклеточную концентрацию вторичных посредников — циклического аденозинмонофосфата, протеинкиназ типа А и С, ионизированного кальция, а также инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Протеинкиназы А и С регулируют скорость внутриклеточных процессов, активируют индукцию экспрессии специфических генов в ядре ОБ, стимулируют пролиферацию клетки, участвуют в процессе высвобождения синтезированных клеткой биологически активных веществ.

В период активной фазы предшественник ОК представляет собой округлую одноядерную клетку моноцитарно-макрофагального ряда костного мозга, которая в последующем под влиянием активных факторов, продуцируемых ОБ, превращается в многоядерную клетку, активный ОК, резорбирующий костную ткань. Предположение, что активация и регуляция ремоделирования костной ткани являются следствием взаимодействия между ОБ и ОК, получило подтверждение в многочисленных исследовательских работах [17, 26, 36, 37]. Значительный прогресс в понимании процессов костного ремоделирования был достигнут с открытием цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG [14, 26], играющей ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности ОК. Открытие этой системы стало крае­угольным камнем для понимания механизмов регуляции костной резорбции, а также других процессов, вовлеченных в локальное ремоделирование кости. Регуляция остеокластогенеза осуществляется в основном при помощи двух цитокинов: лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (NF-kB) — RANKL [38] и остеопротегерина (OPG) [25] на фоне пермиссивного действия макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) [20]. RANKL — это гликопротеин, продуцируемый клетками остеобластного ряда и активированными Т-лимфоцитами, принадлежит к суперсемейству лигандов фактора некроза опухоли (TNF) и является главным стимулом для созревания ОК.

Молекулярная основа межклеточного взаимодействия с участием RANKL-RANK-OPG-системы может быть представлена следующим образом (рис. 2): RANKL, экспрессированный на поверхности ОБ, связывается с RANK-рецептором, расположенным на мембранах клеток-предшественников ОК и индуцирует процесс дифференцировки и активации ОК. Одновременно стволовые клетки костного мозга и ОБ высвобождают фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов (M-CSF) [20]. Этот полипептидный фактор роста, взаимодействуя с его высокоаффинным трансмембранным рецептором (c-fms), активирует внутриклеточную тирозинкиназу, стимулируя процесс пролиферации и дифференциации клетки-предшественника ОК. Пролиферативная активность M-CSF значительно повышается при воздействии на ОБ паратиреоидного гормона, витамина D3, интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли и, напротив, понижается под влиянием эстрогенов и остеопротегерина. Эстрогены, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами ОБ, повышают пролиферативную и функциональную активность клетки, одновременно понижая функцию ОК, стимулируя продукцию остеобластом OPG [18]. OPG — растворимый рецептор для RANKL, синтезируемый остеобластными клетками, а также клетками стромы, эндотелиальными клетками сосудов и В-лимфоцитами. Остеопротегерин действует как эндогенный рецептор-ловушка для RANKL, блокируя его взаимодействие с собственным рецептором (RANK), и таким образом угнетает формирование зрелых многоядерных клеток ОК, нарушая процесс остеокластогенеза, понижая активность резорбции костной ткани [40]. Синтезируемый и высвобождаемый остеобластными клетками RANKL является специфическим фактором, необходимым для развития и функционирования остеокластов. RANKL вступает во взаимодействие с тропным к нему рецептором RANK на мембране клетки-предшественника ОК (общий предшественник для ОК и моноцитов/макрофагов), приводя к внутриклеточным каскадным геномным трансформациям (рис. 2). RANK воздействует на ядерный фактор каппа-В (NF-kB) через сопряженный с рецептором протеин TRAF6, который активирует и транслокирует NF-kB из цитоплазмы в клеточное ядро. Накопление активированного ядерного фактора каппа-В повышает экспрессию протеина NFATc1, являющегося специфическим триггером, запускающим процесс транскрипции внутриклеточных генов, формирующих процесс остеокластогенеза [20].

Дифференцированный ОК принимает определенное положение на поверхности кости и развивает специализированный цитоскелет, который позволяет ему создавать изолированную полость резорбции, микросреду между ОК и костью. В этом процессе активное участие принимает интегрин-avb3 [39] из семейства трансмембранных гликопротеидов-рецепторов, состоящих из альфа- и бета-субъединиц. При повышенной активности ОК avb3-интегрин экспрессируется как трансмембранный рецептор клеточной поверхности, легко вступающий во взаимодействие с различными белками внеклеточного матрикса, в частности с коллагеном типа 1. Поэтому avb3-интегрин выполняет ключевую роль в контактном взаимодействии ОК с внеклеточным матриксом. Интегриновый рецептор, связывающийся с коллагеном типа 1, претерпевает конформационные изменения и индуцирует в цитоплазме ОК повышение уровня ионизированного кальция и рН, а также фосфорилирование по тирозину ряда протеинов, играющих роль в контакте ОК с внеклеточным матриксом. Среди этих белков ключевыми участками передачи внеклеточных сигналов является тирозиновая протеинкиназа, сопряженная с цитоплазматическим доменом бета-субъединицы интегрина. Фосфорилирование по тирозину протеинов цитоплазмы ОК делает их способными активировать и вовлекать в последовательную цепь передачи сигналов другим молекулам: ГТФ-связывающим белкам (G-протеинам), цитоплазматическим протеинкиназам и транскрипционным факторам клеточного ядра, что способствует модификации экспрессии спе­цифических генов, проявляющейся в резорбирующей активности прикрепившейся к кости клетки остеокласта. Мембрана ОК, обращенная в образованную клеткой полость, формирует множество складок, преобретает гофрированный вид, что значительно увеличивает резорбирующую поверхность. Гофрированная часть мембраны ОК, обращенная в полость резорбции, обозначается как резорбтивная мембрана в отличие от остальной части — антирезорбтивной мембраны клеточной цитоплазмы. Микросреда созданной полости резорбции подкисляется посредством электрогенной подкачки в нее протонов. Внутриклеточный рН остеокласта поддерживается с участием карбоангидразы II (CA II) посредством обмена ионами HCO3/CL через антирезорбтивную мембрану клетки. Ионы НСО3 выводятся из клетки в экстрацеллюлярное пространство, в то время как ионы хлора поступают из экстрацеллюлярной жидкости в цитоплазму ОК. Ионизированный хлор по анионным каналам гофрированной резорбтивной мембраны проникает в микрополость резорбции, в результате чего рН в резорбтивной полости достигает величины 4,0–4,2. Кислая среда создает условия для мобилизации минеральной фазы кости и формирует оптимальную среду для деградации органического матрикса костной ткани с участием катепсина К, фермента, синтезируемого и высвобождаемого в полость резорбции «кислыми везикулами» остеокласта [28]. Синтез и накопление катепсина К «кислыми везикулами» цитоплазмы ОК осуществляется с участием CTSK-гена и модулируется факторами, влияющими на функцию ОК, включая цитокины (RANKL, TNF, IL-1), гормоны (эстрогены), внутриядерные факторы транскрипции. Так, интерлейкин-1, провоспалительный цитокин, активно стимулирующий резорбцию кости и ингибирующий процесс накопления костной массы, в экспериментах in vivo с использованием клеток линии RAW 264-7 в качестве клеток-предшественников ОК значительно стимулировал экспрессию катепсина К и CA II. Нарушение функции гена, ответственного за кодирование катепсина К, вызывает изменения в процессе костной резорбции и ремоделирования костной ткани, сопровождаемые развитием остеосклероза.

Повышение экспрессии RANKL непосредственно ведет к активации резорбции кости и снижению МПКТ скелета. Введение мышам рекомбинантного RANKL уже к концу первых суток приводило к развитию гиперкальциемии, а к концу третьих — к существенной потере костной массы и снижению показателей МПКТ [38]. Баланс между RANKL и OPG фактически обусловливает количество резорбированной кости и степень изменения МПКТ. В экспериментах на животных установлено, что повышенная экспрессия OPG у мышей приводит к увеличению костной массы, остеопетрозу и характеризуется снижением количества и активности ОК, и напротив, при выключении гена OPG наблюдается понижение МПКТ, существенное повышение количества зрелых, многоядерных ОК, снижение плотности костной ткани и возникновение спонтанных переломов позвонков. Подкожное введение мышам рекомбинантного OPG в дозе 4 мг/кг в сутки в течение семи дней восстанавливало показатели минеральной плотности кости [13]. На модели адъювантного артрита у крыс линии Lewis введение OPG (2,5 и 10 мг/кг/сутки) в течение 9 дней в начальной стадии патологического процесса блокировало функцию RANKL и предотвращало потерю массы костной и хрящевой ткани. Результаты проведенных экспериментов указывают на то, что функция OPG в основном заключается в понижении или значительном «выключении» эффектов, обусловленных RANKL. В настоящее время стало очевидным, что поддержание взаимосвязи между RANKL и OPG является важным условием сохранения равновесия между резорбцией и формированием костной ткани. Сопряженность этих двух процессов, относительные концентрации RANKL и OPG в костной ткани определяют главные детерминанты массы и прочности кости. С момента открытия системы RANKL-RANK-OPG как конечного пути формирования и дифференциации ОК многими исследованиями [38, 40] подтверждена ведущая роль этого клеточно-молекулярного механизма патогенеза костного ремоделирования и возможного его участия в развитии асептической нестабильности эндопротеза, что открывает возможности в поиске новых подходов к профилактике и лечению данного состояния с использованием медикаментозных средств.

Проведенные гистоморфологические исследования подтвердили имеющиеся в литературе данные о том, что одной из причин, приводящих к развитию асептической нестабильности эндопротеза, является остеолиз и металлоз, возникающий на границе комплекса «костная ткань — эндопротез» [6, 8]. Остеолиз возникает в результате асептического воспаления, вызванного продуктами износа составных частей эндопротеза — металла и полиэтилена в узле трения [9]. В ответ на попадание микрочастиц от продуктов трения пар имплантата в ткань развивается ответная реакция с участием многих клеток: макрофагов, фибробластов, нейтрофилов, лимфоцитов, остеобластов и остеокластов, основных клеток, участвующих в процессе ремоделирования костной ткани (рис. 2). Отмечено, что выраженность остеолиза прямо коррелирует с увеличением в окружающей ткани продуктов износа пары трения эндопротеза [6, 16]. При исследовании перипротезных тканей выявлено, что в этой области обнаруживается большое количество фагоцитов и макрофагов, которые известны как активаторы биосинтеза провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкинов (IL-1, IL-6), фактора некроза опухоли, индуцирующих формирование предшественников остеокластов и их дифференцировку. Кроме того, макрофаги, продуцируя интерлейкины, воздействуют на метаболизм ОБ, запуская механизм развития и активации ОК [1]. Активация клеток-предшественников ОК факторами, высвобождаемыми фагоцитами/макрофагами и активированными ОБ, суммарно обеспечивает механизм развития перипротезного остеолиза, резорбцию костной ткани и асептическое расшатывание эндопротеза [16].

Оптимизация интенсивности резорбции и косте­образования в костной ткани, прилежащей к эндопротезу, наиболее актуальна в течение первого года после тотального эндопротезирования, так как стрессовое ремоделирование, являясь реакцией приспособления кости к новым условиям, первоначально проявляется усилением остеолиза. Прогрессивная потеря костной ткани в период стрессового ремоделирования может сопровождаться асептической нестабильностью эндопротеза.

Интенсивность резорбции костной ткани, по мнению многих исследователей [1, 9, 16], является процессом, который можно регулировать различными фармакологическими средствами (табл. 1).

Традиционная патогенетическая терапия включает в свой арсенал препараты, замедляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, эстрогены, кальцитонин), медикаменты, стимулирующие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, андрогены, анаболические стероиды), и препараты многопланового действия (витамин D, статины). Фармакотерапевтическая эффективность этих групп лекарственных средств в достаточной степени представлена в обзорной работе O.V. Glubochenko и соавт. [12].

Результатом разработки новой концепции на основе современного представления о клеточно-молекулярном механизме развития ремоделирования кости стал синтез специфического человеческого моноклонального антитела (изотип иммуноглобулина IgG2; деносумаб, коммерческое наименование препарата рrolia) с высокой степенью аффинности к RANKL [35]. Он создан по технологии XenoMouse, позволяющей получать у мышей человеческие антитела взамен мышиных. В многочисленных лабораторных исследованиях, выполненных in vitro и in vivo, установлено, что деносумаб проявляет высокую способность ингибировать активность RANKL, в результате чего значительно замедляется и ослабляется процесс дифференцировки и активности ОК. Ингибиция активности ОК под воздействием деносумаба приводит к понижению степени резорбции костной ткани у экспериментальных животных [22]. Результаты, полученные при исследовании эффективности деносумаба в лабораторных условиях, получили подтверждение в клинических наблюдениях [27].

В результате проведенных клинических исследований [4] было доказано, что при назначении деносумаба в дозе 60 мг подкожно один раз в 6 месяцев эффективно подавляется костная резорбция у женщин в период менопаузы, увеличивается МПКТ и значительно снижается риск переломов костей (рис. 3). Данные рандомизированного плацебо-контролируемого изучения, направленного на оценку эффективности и безопасности деносумаба, полученные в наблюдениях 7868 женщин, больных верифицированным остеопорозом, показали снижение риска переломов позвонков на 68 %, переломов проксимального отдела бедренной кости — на 40 % по сравнению с группой лиц, получавших плацебо [4].

Проведенная терапия деносумабом в течение 36 месяцев (больные получали препарат один раз в 6 месяцев) сопровождалась повышением показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника на 9,2 %, бедренной кости — на 6,0 %. Проведенное сравнение клинической эффективности деносумаба и алендроната зафиксировало преимущество деносумаба в плане более быстрого и существенного ингибирования процесса костной резорбции, а также значимого повышения показателей МПКТ на всех участках скелета в сравнении с алендронатом [3, 29]. В настоящее время клинически подтверждено, что деносумаб обладает благоприятным профилем долгoсрочной безопасности [23].

Другим потенциальным кандидатом в качестве средства для лечения нарушений процесса ремоделирования кости является оданакатиб (МК-0822) — непептидный ингибитор катепсина К, основного протеолитического фермента ОК. Катепсин К играет ключевую роль в тканевой деструкции, осуществляемой остеокластом, ремоделировании кости и деградации хряща [24]. При резорбции костной ткани после растворения гидроксиапатитов происходит расщепление органических компонентов матрикса с участием катепсина К. В результате действия этого фермента из полости резорбции кости в кровоток попадают большие фрагменты разрушенного коллагена, состоящие из N-телопептидов (NTX) и связанных с ними поперечных пиридиновых мостиков-сшивок, а также С-телопептидов коллагена типа 1 (СТХ). Установлено, что протеолитическая активность катепсина К наиболее высокая при низких значениях рН [24].

В предклинических экспериментах и клинических наблюдениях определена высокая и избирательная, ингибирующая функцию катепсина К способность оданакатиба [10]. При приеме препарата в дозе 50 мг внутрь еженедельно в течение 36 месяцев отмечалось снижение концентрации в плазме крови маркеров резорбции костной массы (СТХ и NTX) на 80 % в сравнении с исходными показателями. Прием оданакатиба 399 женщинами в постменопаузальном периоде с верифицированными признаками остеопороза в течение 36 месяцев понижал риск развития повторных нетравматических переломов проксимального отдела бедренной кости на 8,3 %, позвонков — на 10,7 %. Одновременно отмечалось повышение абсолютных показателей минеральной плотности костной массы шейки бедра и позвонков [34]. По данным American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, направленное на оценку клинической эффективности и безопасности оданакатиба, назначаемого для лечения и предотвращения переломов, должно завершиться к 2012 году.