Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 5 (40) 2012

Back to issue

Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 1. Семейство TLR

Authors: Абатуров А.Е. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», Волосовец А.П. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Юлиш Е.И. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре представлена краткая характеристика молекулярного строения, клеточно-спе­цифичной экспрессии Toll-подобных рецепторов человека.

В огляді надана коротка характеристика молекулярної будови, клітинно-специфічнї експресії Toll-подібних рецепторів людини.

The review provides a brief description of the molecular structure, cell-specific expression of Toll-like receptors of human.


Keywords

воспаление, инфекционный процесс, Toll-подобные рецепторы.

запалення, інфекційний процес, Toll-подібні рецептори.

inflammation, infection process, Toll-like receptors.

Введение

Toll-подобные рецепторы (TLR) относятся к большому суперсемейству трансмембранных сигнальных образ-распознающих рецепторов (PRR) I типа — рецепторов IL-1R/TLR, эволюционно неизменных от червя Caenorhabditis elegans до млекопитающих. В настоящее время идентифицировано 10 типов TLR у людей и 13 типов у мышей [34, 40]. Согласно современным представлениям, TLR являются центральным элементом многоуровневой системы распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур (РАМР), возбуждение которых при инфицировании организма приводит к активации нескольких групп генов, участвующих в регуляции воспалительного процесса, врожденных механизмов защиты от инфекционных агентов, в частности ответственных за синтез:

1) пептидов, обладающих активностью против инфекционных агентов;

2) медиаторов, участвующих в процессе воспаления (цитокинов, хемокинов, адгезинов, острофазовых белков, активных кислород- и азотсодержащих метаболитов);

3) антигенов системы HLA, костимулирующих молекул, которые индуцируют возбуждение T-клеток [1, 4, 8, 28, 31].

Краткая характеристика Toll-подобных рецепторов

Филогенетические исследования показали, что семейство TLR людей организовано 5 субсемействами: TLR2 (TLR1, TLR2, TLR6 и TLR10), TLR3, TLR4, TLR5, TLR7 (TLR7, TLR8 и TLR9). Субсемейство TLR2 (TLR1, TLR2, TLR6 и TLR10) участвует в распознавании липопептидов; TLR3 — в рекогниции двуцепочечных РНК; TLR4 — во взаимодействии с LPS; TLR5 — в распознавании флагеллина, TLR7 (TLR7, TLR8 и TLR9) — в рекогниции внутриклеточно расположенных нуклеиновых кислот (рис. 1) [7, 32].

Молекулярная структура протеинов семейства TLR

Архитектура молекул мембранных интегральных гликопротеинов TLR характеризуется наличием экстра- и интрацеллюлярного доменов (рис. 2).

Экстрацеллюлярный вариабельный N-терми­нальный домен включает повторяющиеся олигопептидные фрагменты с высоким содержанием тандемных повторов лейциновых аминокислотных остатков (LRR), которые являются структурно-молекулярной основой, определяющей его способность взаимодействовать с лигандами. Трехмерная структура эктодомена напоминает соленоид подковообразной формы (рис. 3), составленный из 19–25 LRR мотивов, каждый из которых содержит 24–29 аминокислотных остатков [23].

Расположенный с внутренней стороны клеточной мембраны цитоплазматический С-терминальный домен содержит структурно высококонсервативную последовательность, состоящую примерно из 200 аминокислотных остатков, гомологичную внутриклеточному домену рецептора IL-1F2 (IL-1b), в связи с чем она получила название «Тоll-интерлейкин-1 рецепторная (TIR) область». Цитоплазматический домен TLR участвует в белково-белковых взаимодействиях с компонентами внутриклеточных сигнальных путей (рис. 4) [5, 21].

Локализация и распределение TLR

В зависимости от места расположения в пространственном континууме клетки семейство TLR условно разделены на две подгруппы, объединяющие TLR, которые функционально ассоциированы с цитоплазматической мембраной клетки (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10), и TLR, которые локализуются и проявляют свою активность на мембранах интрацеллюлярных везикул, таких как эндосомы, лизосомы, эндоплазматический ретикулум (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) [5, 14, 41]. Физически некоторые TLR могут присутствовать на различных мембранных структурах клетки. Например, в неактивных моноцитах TLR2 располагается на цитоплазматической мембране, мембранах ранних эндосом, поздних эндосом (эндолизосом), на rab11+ компартментах, не определяясь только на мембране эндоплазматического ретикулума, в то время как TLR4 локализуется на цитоплазматической мембране и на мембране аппарата Гольджи [25, 35]. Различные мембраноассоциированные TLR локализуются в определенных регионах цитоплазматической мембраны эпителиальных клеток: TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 сосредоточены на апикальной, а TLR5 дислоцирован на ее базолатеральной поверхности [11, 25].

Рецепторы TLR экспрессируются иммунными и неиммунными клетками, в том числе эпителиоцитами кожи, слизистых оболочек респираторного, кишечного и мочевыводящего трактов, эндотелиоцитами, мышечными клетками, кардиомиоцитами, фибробластами и другими клетками (табл. 1) [6, 10, 15, 18, 20, 26, 27, 40, 37]. Наиболее выраженная активность экспрессии TLR характерна для дендритных клеток (DC), макрофагов и В-лимфоцитов [21].

Эпителиоциты респираторного тракта экспрессируют практически все известные TLR (наиболее интенсивно — TLR2, TLR3, TLR5 и TLR6), энтероциты не экспрессируют только TLR6, TLR8, TLR10, колоноциты экспрессируют все TLR, кроме TLR10 [3, 16]; эпителиоциты слизистой оболочки влагалища, матки — TLR1, TLR2, TLR3, TLR5 и TLR6 [30]; эпителиоциты яичника — TLR2, TLR3, TLR4 и TLR5 [36]; нейтрофилы — все TLR, кроме TLR3 [17]; моноциты и макрофаги экспрессируют все TLR, кроме TLR8; DC — все TLR; натуральные киллеры (NK-клетки) — TLR2, TLR3, TLR4, TLR5; базофилы — TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9; В-лимфоциты не экспрессируют TLR3, TLR8 [2, 12, 13, 22, 23, 30, 42]. Т-лимфоциты экспрессируют практически весь спектр TLR, кроме TLR6 и TLR8, но наиболее активно представляют TLR1, TLR2, TLR5, TLR9 и TLR10. Т-лимфоциты CD4+, CD25+ экспрессируют TLR4, TLR6, TLR7, TLR8. Для Т-лимфоцитов CD4+ характерен высокий уровень экспрессии TLR1 и TLR9, а для Т-лимфоцитов CD8+ — TLR3, TLR4. При возникновении инфекционно-воспалительного заболевания происходит изменение уровня экспрессии TLR на Т-лимфоцитах. В частности, локализованные в миндалинах Т-лимфоциты CD4+ во время острого тонзиллита реагируют снижением экспрессии TLR9, а Т-лимфоциты CD8+— усилением экспрессии TLR2, TLR3 и TLR5 [23, 24, 35]. Достоверно установлено, что тучные клетки экспрессируют TLR2, TLR4, TLR1 и TLR6. Однако, согласно данным некоторых авторов, тучные клетки могут экспрессировать TLR5, TLR3 и TLR9. В настоящее время остается неопределенной возможность экспрессии тучными клетками TLR7, TLR9 и TLR10 [9].

David Chiron и соавт. [39] считают, что характерной особенностью экспрессии TLR общей популяцией B-лимфоцитов человека является высокий уровень экспрессии TLR1, TLR6, TLR7, TLR9, TLR10 и низкий уровень экспрессии TLR2, TLR4. Более детальные исследования человеческих субпопуляций B-клеток показали, что наивные B-клетки и B-лимфоцитарные клетки памяти периферической крови отличаются уровнем экспрессии TLR. Наивные В-клетки экспрессируют на низком уровне TLR1, TLR2, TLR5, TLR6, TLR7, TLR9, TLR10, в то время как В-клетки памяти активно экспрессируют TLR1, TLR5, TLR6, TLR7, TLR9, TLR10, и только экспрессия TLR2 находится на предельно низком уровне.

Эндосомальные TLR экспрессируются преимущественно DC: TLR3, TLR8 — миелоидными, TLR7, TLR9 — плазмацитоидными DC. В отличие от скоординированной экспрессии TLR7, TLR9 в плазмацитоидных DC, в наивных B-клетках экспрессируются TLR9 и не экспрессируются TLR7. Эндосомальные и неэндосомальные TLR могут экспрессироваться одновременно в одной клетке, а совместная экспрессия TLR7, TLR9 с TLR3 является достаточно редким явлением [21, 41].

По данным исследования Masuhiro Nishimura и Shinsaku Naito [27], различные ткани человеческого организма отличаются уровнем экспрессии TLR (табл. 2). Так, максимальный уровень экспрессии TLR1 наблюдается в тканях легких, почек и селезенки; TLR2 — в тканях легких, селезенки, сердца, мозга и скелетных мышц; максимальный уровень экспрессии TLR3 характерен для плаценты и легких; TLR4 — для селезенки; экспрессия TLR5 и TLR3 примерно одинакова во всех тканях; максимальная экспрессия TLR7 характерна для ткани легкого, плаценты, спинного мозга и селезенки; TLR8 — для тканей легкого и селезенки; TLR9 — для тканей скелетных мышц и селезенки; TLR10 — для ткани лимфатических узлов, тимуса и селезенки.

Для TLR характерна очень низкая плотность экспрессии по отношению к другим мембраносвязанным белкам. Например, на поверхности мембраны моноцита находится от одной сотни до двух тысяч молекул TLR (в среднем 1300), а молекул адгезии CD44 — ~300 000, CD14 — ~115 000. Характерной онтогенетической особенностью экспрессии TLR является постепенное увеличение плотности рецепторов на поверхности мембран клетки в течение интра- и постнатального развития индивидуума [29]. Однако до настоящего времени не существует данных, которые характеризовали бы возрастные изменения количественного представительства рецепторов различных типов TLR. Уровень экспрессии TLR не является постоянной величиной, активность экспрессии быстро увеличивается в ответ на воздействие РАМР инфекционных агентов и уменьшается в условиях отсутствия взаимодействия с лигандами [5].


Bibliography

1. Абатуров А.Е. Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта: распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур // Здоровье ребенка. — 2006. — № 2. — С. 87-92.

2. Abreu M.T., Arditi M. Innate immunity and toll-like receptors: clinical implication of basic science research // J. Pediatr. — 2004. — Vol. 144, № 4. — P. 421-429.

3. Abreu M.T., Fukata M., Arditi M. TLR signaling in the gut in health and disease // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174, № 8. — P. 4453-4460.

4. Akira S. Pathogen recognition by innate immunity and its signaling // Proc. Jpn Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. — 2009. — Vol. 85, № 4. — P. 143-156.

5. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell. — 2006. — Vol. 124, № 4. — P. 783-801.

6. Basu S., Fenton M.J. Toll-like receptors: function and roles in lung disease // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. — 2004. — Vol. 286, № 5. — P. L887-L892.

7. Beutler B. TLR4 as the mammalian endotoxin sensor // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 2002. — Vol. 270. — P. 109-120.

8. Blasius A.L., Beutler B. Intracellular Toll-like Receptors // Immunity. — 2010. — Vol. 32, № 3. — P. 305-315.

9. Brzezińska-Błaszczyk E., Wierzbicki M. Receptory Toll-podobne (TLR) komorektucznych) // Postepy Hig. Med. Dosw (online). — 2010. — Т. 20, № 64. — S. 11-21.

10. Chao W. Toll-like receptor signaling: a critical modulator of cell survival and ischemic injury in the heart // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2009. — Vol. 296, № 1. — P. H1-H12.

11. Cutting edge: bacterial flagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression / A.T. Gewirtz, T.A. Navas, S. Lyons, P.J. Godowski, J.L. Madara // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167, № 4. — P. 1882-1885.

12. Differential expression and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes: selective expression of TLR3 in dendritic cells / M. Muzio, D. Bosisio, N. Polentarutti, G. D’amico, A. Stoppacciaro, R. Mancinelli, C. van’t Veer, G. Penton-Rol, L.P. Ruco, P. Allavena, A. Mantovani // J. Immunol. — 2000. — Vol. 164, № 11. — P. 5998-6004.

13. Differential expression of Toll-like receptors on human alveolar macrophages and autologous peripheral monocytes / E. Juarez, C. Nuńez, E. Sada, J.J. Ellner, S.K. Schwander, M. Torres // Respir. Res. — 2010. — Vol. 11. — P. 2.

14. Dunne A., O’Neill L.A. Adaptor usage and Toll-like receptor signaling specificity // FEBS Lett. — 2005. — Vol. 579, № 15. — P. 3330-3335.

15. Frost R.A., Lang C.H. Regulation of muscle growth by pathogen-associated molecules // J. Anim. Sci. — 2008. — Vol. 86, № 14 (suppl.). — P. E84-E93.

16. Gribar S.C., Anand R.J., Sodhi C.P, Hackam D.J. The role of epithelial Toll-like receptor signaling in the pathogenesis of intestinal inflammation // J. Leukoc. Biol. — 2008. — Vol. 83, № 3. — P. 493-498.

17. Hayashi F., Means T.K., Luster A.D. Toll-like receptors stimulate human neutrophil function // Blood. — 2003. — Vol. 102, № 7. — P. 2660-2669.

18. Human skin endothelial cells can express all 10 TLR genes and respond to respective ligands / N. Fitzner, S. Clauberg, F. Essmann, J. Liebmann, V. Kolb-Bachofen // Clin. Vaccine Immunol. — 2008. — Vol. 15, № 1. — P. 138-146.

19. Inflammasomes are differentially expressed in cardiovascular and other tissues / Y. Yin, Y. Yan, X. Jiang, J. Mai, N.C. Chen, H. Wang, X.F. Yang // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2009. — Vol. 22, № 2. — P. 311-322.

20. Ingerslev H.C., Ossum C.G., Lindenstrém T., Nielsen M.E. Fibroblasts express immune relevant genes and are important sentinel cells during tissue damage in rainbow trout (Oncorhynchusmykiss) // PLoS One. — 2010. — Vol. 5, № 2. — P. e9304.

21. Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5, № 10. — P. 987-995.

22. Loiarro M., Ruggiero V., Sette C. Targeting TLR/IL-1R signalling in human diseases // Mediators Inflamm. — 2010. — Vol. 2010. — Article ID 674363, 12 p.

23. Majewska M., Szczepanik M. Rola receptorуw toll-podobnych (TLR) w odpornościwrodzonej i nabytejorazichfunkcja w regulacjiodpowiedziimmunologicznej // Postepy Hig. Med. Dosw. — 2006. — T. 60. — S. 52-63.

24. Mansson A., Adner M., Cardell L.O. Toll-like receptors in cellular subsets of human tonsil T cells: altered expression during recurrent tonsillitis // Respir. Res. — 2006. — Vol. 27, № 7. — P. 36.

25. McGettrick A.F., O’Neill L.A. Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation // Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22, № 1. — P. 20-27.

26. Miller L.S. Toll-like receptors in skin // Adv. Dermatol. — 2008. — Vol. 24. — P. 71-87.

27. Nishimura M., Naito S. Tissue-specific mRNA expression profiles of human toll-like receptors and related genes // Biol. Pharm. Bull. — 2005. — Vol. 28, № 5. — P. 886-892.

28. Olive C. Pattern recognition receptors: sentinels in innate immunity and targets of new vaccine adjuvants // Expert. Rev. Vaccines. — 2012. — Vol. 11, № 2. — P. 237-256.

29. Regulation of Toll-like receptors in human monocytes and dendritic cells / A. Visintin, A. Mazzoni, J.H. Spitzer, D.H. Wyllie, S.K. Dower, D.M. Segal // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 249-255.

30. Sandor F., Buc M. Toll-like Receptors. I. Structure, Function and Their Ligands // Folia Biologica (Praha). — 2005. — Vol. 51, № 5. — P. 148-156.

31. Sensors of the innate immune system: their mode of action / R. Baccala, R. Gonzalez-Quintial, B.R. Lawson, M.E. Stern, D.H. Kono, B. Beutler, A.N. Theofilopoulos // Nat. Rev. Rheumatol. — 2009. — Vol. 5, № 8. — P. 448-456.

32. The evolution of vertebrate Toll-like receptors / J.C. Roach, G. Glusman, L. Rowen, A. Kaur, M.K. Purcell, K.D. Smith, L.E. Hood, A. Aderem // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. — 2005. — Vol. 102, № 27. — P. 9577-9582.

33. The molecular structure of the Toll-like receptor 3 ligand-binding domain / J.K. Bell, I. Botos, P.R. Hall, J. Askins, J. Shiloach, D.M. Segal, D.R. Davies // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. — 2005. — Vol. 102, № 31. — P. 10976-10980.

34. The role of PAMPs and DAMPs in the pathogenesis of acute and recurrent anterior uveitis / D. Wakefield, P. Gray, J. Chang, N. Di Girolamo, P. McCluskey // Br. J. Ophthalmol. — 2010. — Vol. 94, № 3. — P. 271-274.

35. Toll-like récepteurs / M. Essakalli, O. Atouf, N. Bennani, N. Benseffaj, S. Ouadghiri, C. Brick // Pathol. Biol. (Paris). — 2009. — Vol. 57, № 5. — P. 430-438.

36. Toll-like receptor expression in normal ovary and ovarian tumors / M. Zhou, M.M. McFarland-Mancini, H.M. Funk, N. Husseinzadeh, T. Mounajjed, A.F. Drew // Cancer Immunol. Immunother. — 2009. — Vol. 58, № 9. — P. 1375-1385.

37. Toll-like receptor responses in IRAK-4-deficient neutrophils / R. van Bruggen, A. Drewniak, A.T. Tool, M. Jansen, M. van Houdt, J. Geissler, T.K. van den Berg, H. Chapel, T.W. Kuijpers // J. Innate Immun. — 2010. — Vol. 2, № 3. — P. 280-287.

38. Toll-like receptor signal transduction / J. Krishnan, K. Selvarajoo, M. Tsuchiya, G. Lee, S. Cho // Exp. Mol. Med. — 2007. — Vol. 39, № 4. — P. 421-438.

39. Toll-like receptors: lessons to learn from normal and malignant human B cells / D. Chiron, I. Bekeredjian-Ding, C. Pellat-Deceunynck, R. Bataille, G. Jego // Blood. — 2008. — Vol. 112, № 6. — P. 2205-2213.

40. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence // Nat. Rev. Immunol. — 2007. — Vol. 7, № 3. — P. 179-90.

41. Trivedi S., Greidinger E.L. Endosomal Toll-like receptors in autoimmunity: mechanisms for clinical diversity // Therapy. — 2009. — Vol. 6, № 3. — P. 433-442.

42. Xiang M., Fan J. Pattern recognition receptor-dependent mechanisms of acute lung injury // Mol. Med. — 2010. — Vol. 16, № 1–2. — P. 69-82.

43. http://www.google.com.ua/imgres?imgurl=http://www.cstj.co.jp/reference/domain/images/tird.jpg&imgrefurl=http://www.cstj.co.jp/reference/domain/tir.php&usg=__BoE_whH3aGEGqUhACOtFziTivEE=&h=273&w=300&sz=22&hl=ru&start=1&itbs=1&tbnid=oyJpATGmdzmNvM:&tbnh=106&tbnw=116&prev=/images%3Fq%3Dtir%2Bdomen%26hl%3Dru%26sa%3DG%26gbv%3D2%26tbs%3Disch:1


Back to issue