Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Журнал «Артериальная гипертензия» 4(24) 2012

Вернуться к номеру

Комбинированная гиполипидемическая терапия у пациентов с очень высоким риском сосудистых событий

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. Так, по существующим оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 миллиона человек — доля этих смертей в структуре общей смертности во всем мире составила 30 %. Из этого числа 7,3 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,2 — от инсульта (что, таким образом, составляет порядка 10 % от общей смертности). Эта проблема в разной степени затрагивает страны с низким и средним уровнем дохода, так как более 80 % случаев смертей от ССЗ происходит в этих странах, почти в равной мере среди мужчин и женщин.

Инсульт — основная причина смертности и инвалидизации в развитых странах. Пациенты, перенесшие инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА), имеют повышенный риск развития повторных эпизодов. Примерно четверть из всех 795 тысяч инсультов, случающихся ежегодно в Соединенных Штатах, являются повторными. Ввиду значительного бремени сердечно-сосудистых заболеваний, быстро растущей распространенности сахарного диабета, ожирения и увеличения доли пожилого населения важными представляются вопросы профилактики осложнений и лечения атеросклероза у лиц группы высокого и очень высокого риска.

В свете Европейских рекомендаций по ведению пациентов с дислипидемией (Reinerи соавторы, ESC/EAS, 2011) к группе с очень высоким риском сердечно-сосудистых событий относятся пациенты со следующими состояниями:

— ИБС, подтвержденная инвазивными или неинвазивными исследованиями, перенесенный инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или реваскуляризация, заболевание периферических артерий, ишемический инсульт;

— сахарный диабет 1-го и 2-го типа с повреждением органов-мишеней;

— умеренная и тяжелая патология почек;

— лица с расчетным 10-летним риском по SCORE≥ 10 %.

Согласно вышеупомянутым рекомендациям (ESC/EAS, 2011) у пациентов высокого и очень высокого риска рекомендовано изначально избирать максимально агрессивную тактику гиполипидемической терапии. Для пациентов очень высокого риска целевым уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) является показатель, не превышающий 1,8 ммоль/л. Если такого уровня достичь не удается, следует достичь снижения исходного уровня ХС ЛПНП на ≥ 50 %.

Известно, что гиперхолестеринемия играет ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза и является фактором риска развития сосудистой патологии. Терапевтические вмешательства, направленные на снижение уровня холестерина в крови в рамках как первичной, так и вторичной профилактики, приводят к значительному снижению частоты ишемической болезни сердца и инсульта (Grigoreи соавторы, 2008). Несмотря на широкое применение липидоснижающей терапии, применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы даже в высоких дозах часто не позволяет добиться целевых показателей в ежедневной клинической практике (Goettsch и соавторы, 2004). Более половины (52 %) пациентов не достигают целевых значений ЛПНП после назначения статина в инициальной дозе, а 86 % этих пациентов не достигают терапевтической цели и через 6 месяцев (Foley и соавторы, 2003).

В организме человека существует 2 основных источника холестерина: желудочно-кишечный тракт, в котором всасываются жиры, содержащиеся в пище, желчи, десквамированных эпителиальных клетках, и печень, в которой происходит синтез холестерина. Принимая во внимание вышесказанное, при гиполипидемической терапии представляется разумным воздействовать на оба источника одновременно посредством применения комплементарных по своим эффектам препаратов. Подобной новой и эффективной терапевтической стратегией является сочетанное применение статинов и эзетимиба. Эзетимиб — первый гиполипидемический препарат, который ингибирует всасывание пищевого и билиарного холестерина в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника посредством блокирования специфического белка. Важно то, что эзетимиб можно с эффективностью сочетать со статином в любой дозе, причем его эффекты сопоставимы со степенью ингибирующей активности статина самого по себе. В результате такое лечение позволяет добиться значительно большего снижения ХС ЛПНП посредством двойного ингибирования — как синтеза холестерина, так и его абсорбции. С другой стороны, стоит отметить, что соотношение дозы статина и эффективности его применения имеет непрямолинейный характер. Повышение дозы статина вдвое приводит лишь к незначительному дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП (примерно на 6 %). Этот эффект символично обозначают «правилом шести». Механизм данного явления связан с тем, что снижение синтеза холестерина приводит к повышению его абсорбции в кишечнике. Потому, как уже было отмечено, применение статинов в максимальных дозах часто не приводит к достижению целевого уровня ХС ЛПНП, что в особенности касается пациентов групп высокого риска. Таким образом, значительному числу пациентов необходима комбинированная гиполипидемическая терапия.

Как известно, одним из наиболее эффективных гиполипидемических препаратов группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы является аторвастатин. Так, в исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels; Amarenco и соавторы, 2006) пациенты, перенесшие ишемический инсульт или ТИА с показателем ЛПНП 100–190 мг/дл и без явной ИБС в анамнезе (4731), случайным образом были распределены на группы с тем, чтобы принимать аторвастатин 80 мг или плацебо. Было выявлено 3,5% снижение абсолютного риска основных кардиоваскулярных событий. Лечение, в целом, хорошо переносилось. В этом исследовании выраженность терапевтического эффекта могла быть недооцененной ввиду высокой частоты прекращения лечения и перекрестной статинотерапии в группе плацебо, не имеющей отношения к исследованию. При анализе данных 4162 пациентов было выявлено 16% снижение относительного риска развития фатального и нефатального инсульта, снижение на 43 %  фатального инсульта и на 23 % ТИА. Таким образом, основной вывод исследования SPARCL заключался в том, что длительный прием аторвастатина в дозе 80 мг в сутки снижает риск инсульта, сердечно-сосудистых событий и потребность в реваскуляризации.

Одним из наиболее крупных исследований, в которых изучали целесообразность сочетания эзетимиба со статинами, было EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial; Pearsonи соавторы, 2005). В нем приняли участие 3030 пациентов, которые к моменту начала исследования получали статины в течение не менее 5 недель. 77 % пациентов в анамнезе имели ИБС или ее эквивалент, а 17 % — два и более фактора риска ИБС. Большая доля пациентов получала аторвастатин. Пациенты были распределены на 2 группы: пациенты 1-й группы (2020 человек) получали комбинированную терапию статином в дозе, принимаемой ранее, и эзетимибом в дозе 10 мг; 2-я группа (1010 человек) получала статин и плацебо. Длительность последующей терапии составила 6 недель. Отмечали степень снижения концентрации ХС ЛПНП и количество пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, рекомендованного NCEP ATP 3. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило 23 % в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо. Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином приводило к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП в среднем на 23 %.

В ряде других работ также сообщается о большей эффективности комбинированной терапии аторвастатином и эзетимибом у пациентов с гиперхолестеринемией и высоким риском осложнений атеросклероза. Первым крупным исследованием с применением вышеупомянутой комбинации была работа Ballantyneи соавторов (2003). Было включено 628 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, которые получали аторвастатин (от 10 до 80 мг), эзетимиб (10 мг), их комбинацию или плацебо. После 12 недель терапии в группе комбинированного лечения отмечалось наибольшее снижение уровня ХС ЛПНП и триглицеридов, при этом лечение хорошо переносилось — профиль безопас-ности комбинации соответствовал таковому для аторвастатина и плацебо. На основании этих данных авторы заключили, что комбинация эзетимиба с аторвастатином хорошо переносится и является высокоэффективным вариантом лечения для пациентов с гиперхолестеринемией.

Подобные результаты получили Steinи соавторы (Ezetimibe Study Group, 2004), которые сравнивали монотерапию аторвастатином и его комбинацией с эзетимибом у 621 пациента с семейной гиперхолестеринемией. Они также сообщали о значительно большей доле пациентов, достигших целевого уровня на фоне комбинированной терапии, и о аналогичном профиле безопасности для обоих вариантов лечения. Годом позже Cruz-Fernбndezи соавторы сообщали о высокой эффективности и безопасности комбинации «аторвастатин + эзетимиб» у 450 пациентов с гиперхолестеринемией и ИБС, которые не смогли достичь терапевтических целей на фоне монотерапии аторвастатином.

Заслуживают внимания результаты метаанализа, проведенного Mikhailidis и соавторами (2011) (13 исследований, в которых принимали участие 5080 пациентов). Проанализировав данные, авторы пришли к выводу, что комбинированная терапия с эзетимибом значительно более эффективна в отношении снижения уровня ЛПНП по сравнению с удвоением дозы статина и позволяет большей доле пациентов достичь целевого показателя ЛПНП.

Таким образом, комбинация аторвастатина с эзетимибом является высокоэффективным вариантом терапии для пациентов с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском. Лечение переносится так же хорошо, как и монотерапия статином, и в значительно большем числе случаев позволяет добиться терапевтических целей.

Подготовил Константин Кремец


Список литературы

1. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. 3rd, Goldstein L.B., Hennerici M., Rudolph A.E., Sillesen H., Simunovic L., Szarek M., Welch K.M., Zivin J.A.; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N. Engl. J. Med. — 2006 Aug 10. — 355(6). — 549-59.

2. Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A., Melani L., Lipka L.J., Suresh R., Sun S., LeBeaut A.P., Sager P.T., Veltri E.P; Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial // Circulation. — 2003 May 20. — 107(19). — 2409-15. Epub 2003 Apr 28.

3. Foley K.A., Simpson R.J. Jr, Crouse J.R. 3rd, Weiss T.W., Markson L.E., Alexander C.M. Effectiveness of statin titration on low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in patients at high risk of atherogenic events // Am. J. Cardiol. — 2003 Jul 1. — 92(1). — 79-81.

4. Goettsch W.G., Yin D.D., Alemao E., Klungel O.H., Stalenhoef A.F., Herings R.M. Statins are less effective in common daily practice among patients with hypercholesterolemia: the REALITY-PHARMO study // Curr. Med. Res. Opin. — 2004 Jul. — 20(7). — 1025-33.

5. Grigore L., Norata G.D., Catapano A.L. Combination therapy in cholesterol reduction: focus on ezetimibe and statins // Vasc. Health Risk Manag. — 2008. — 4(2). — 267-78.

6. Mikhailidis D.P., Lawson R.W., McCormick A.L., Sibbring G.C., Tershakovec A.M., Davies G.M., Tunceli K. Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolaemia: systematic review and meta-analysis // Curr. Med. Res. Opin. — 2011 Jun. — 27(6). — 1191-210. Epub 2011 Apr 7.

7. Pearson T.A., Denke M.A., McBride P.E., Battisti W.P., Brady W.E., Palmisano J. A Community-Based, Randomized Trial of Ezetimibe Added to Statin Therapy to Attain NCEP ATP III Goals for LDL Cholesterol in Hypercholesterolemic Patients: The Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) // Trial Mayo Clin. Proc. — 2005. — 80(5). — 587-95.

8. Reiner et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. — 2011 Jul. — 32(14). — 1769-818. Epub 2011 Jun 28.

9. Stein E., Stender S., Mata P., Sager P., Ponsonnet D., Melani L., Lipka L., Suresh R., Maccubbin D., Veltri E.; Ezetimibe Study Group. Achieving lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia: efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin // Am. Heart J. — 2004 Sep. — 148(3). — 447-55.

Похожие статьи

Эффективность и безопасность комбинированной гиполипидемической терапии эзетимибом и аторвастатином у пациентов с острым инфарктом миокарда
Авторы: Лутай Я.М., Иркин О.И., Степура А.А., Белый Д.А., Пархоменко А.Н. - ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, отдел реанимации и интенсивной терапии
Журнал «Медицина неотложных состояний» 3 (58) 2014
Дата: 2014.06.17
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология
Разделы: Клинические исследования
Авторы: Беловол А.Н., член-корр. АМН Украины, д.м.н., профессор; Князькова И.И., к.м.н., Харьковский национальный медицинский университет
Журнал «Внутренняя медицина» 1-2(13-14) 2009
Дата: 2009.05.26
Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Терапия

Вернуться к номеру