Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Pain. Joints. Spine." 4 (08) 2012

Back to issue

Исследование минеральной плотности кости, костных биохимических маркеров и переломов на большой выборке взрослых больных муковисцидозом в Российской Федерации

Authors: Баранова И.А., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Красовский С.А., ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, г. Москва

Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics

Sections: Medical forums

print version

Успехи в лечении муковисцидоза (МВ), наследственного тяжелого заболевания, обусловленного системной дисфункцией экзокринных желез, приводят к постоянному увеличению продолжительности жизни и доли пациентов старше 18 лет. Так, во многих странах мира число взрослых пациентов составляет уже более 50 % от общего количества больных. Поражение и тесно связанные с ним осложнения со стороны органов дыхания определяют в подавляющем большинстве случаев смертность и тяжесть состояния больных МВ всех возрастных групп. Однако во взрослом возрасте состояние здоровья усугубляется резко возросшей частотой как легочных, так и внелегочных осложнений. Значительно доминирует по сравнению с детским возрастом частота возникновения нарушений углеводного обмена и остеопороза [1].

Проблема остеопороза при МВ актуальна: иммобилизация как следствие низкоэнергетических переломов приводит к нарушению эффективного откашливания мокроты, развитию мукостаза и обострению гнойного бронхита. Переломы ребер опасны развитием пневмоторакса и травмы легкого. Переломы позвонков приводят к развитию выраженного грудного кифоза, снижению эффективной легочной вентиляции. Уменьшение легочных объемов, нарушение геометрии грудной клетки и болевой синдром усугубляют дыхательную недостаточность.

Цель исследования: изучение взаимосвязи и закономерностей развития остеопороза при МВ. Задачи исследования: 1) исследовать показатели минеральной плотности кости (МПК), концентрации биохимических маркеров и 25(OH)D в сыворотке крови; 2) оценить частоту периферических переломов и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника; 3) выявить взаимосвязь между показателями МПК, уровнем костных биохимических маркеров, частотой низкоэнергетических периферических переломов скелета и деформаций позвонков с различными клинико­генетическими, анамнестическими, антропометрическими, функциональными и микробиологическими показателями.

Материалы и методы. 149 пациентов, наблюдаемых в центре муковисцидоза взрослых при ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России (г. Москва), были включены в это исследование. Диагноз МВ установлен на основании характерной клинической картины, данных положительного потового теста и/или обнаружения двух мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР). Все больные получали базисное лечение согласно современным рекомендациям: отхаркивающие, желчегонные, в большинстве случаев ферменты поджелудочной железы, противовоспалительные препараты, такие как: макролиды в субингибирующих дозах, ингаляционные (ИГКС) и/или системные глюкокортикостероиды (СГКС), ингаляционные антибиотики. В исследование не включены больные, принимавшие бисфосфонаты. Пациенты обследованы в период вне обострения основного заболевания.

Анамнестически (информация из карты больного и опрос пациента) оценивались: форма заболевания, доза панкреатических ферментов, динамика массы тела и частота обострений бронхолегочной инфекции в течение двух лет до включения в исследование, проведение постоянной кислородотерапии, терапия CГКС и ИГКС, противоостеопоротическими препаратами, гормональная контрацепция, сопутствующие осложнения МВ (сахарный диабет, цирроз печени), низкоэнергетические переломы, а также микробиологический статус бронхиального дерева и продолжительность высева грамотрицательной флоры. Регистрировали количество беременностей, состоявшихся родов, менархе, регулярность менструаций. Оценивали выраженность болевого синдрома в костях и спине, индекс массы тела (ИМТ, кг/м2). Уровень физической активности оценивался с помощью переведенного на русский язык International Physical Activity Questionnaire [2], а выраженность одышки определялась по шкале MRC.

Пациентам проводили спирометрию. Изменение или сохранение функции поджелудочной железы подтверждалось на основании клинической картины (наличие или отсутствие стеатореи) или уровня эндогенной эластазы. Генетическое исследование для поиска наиболее частых мутаций МВ в гене МВТР было проведено 146 пациентам. Сатурацию гемоглобина кислородом (SpO2) определяли методом пульсоксиметрии.

Измерение МПК поясничного отдела позвоночника на уровне L1­L4, а у пациентов старше 19 лет и проксимального отдела бедра проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Низкими считались показатели МПК при Z­критерии ≤ –2 SD. Исследование поясничного отдела позвоночника проведено 149 пациентам, проксимального отдела бедра — 102 больным. 40 пациентам (22 мужчинам, 18 женщинам) преимущественно с низкими показателями МПК была выполнена рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции с целью определения деформаций позвонков. Оценка b­CrossLaps, остеокальцина сыворотки проводилась у 64 пациентов, 25(ОН)D — у 42.

Результаты. В исследование были включены 75 мужчин и 74 женщины в возрасте от 16 до 42 лет, медиана 21 (5,0) год. Превалировали пациенты со смешанной формой заболевания — 110 (73,8 %) больных. Остальные пациенты (39 человек, 26,2 %) имели изолированную легочную форму МВ. 83 больных (55,7 %) имели низкую массу тела (< 18,5 кг/м2), почти у каждого четвертого пациента (23,6 %) наблюдался ее выраженный дефицит (ИМТ < 16,0 кг/м2). 40,9 % больных принимали ИГКС, 8,7 % — постоянную терапию СГКС. Значимых различий по основным параметрам между женщинами и мужчинами не определено. Сахарный диабет выявлен у 12,1 % пациентов, цирроз печени — у 6 %.

Доминирование грамотрицательной флоры в инфицировании респираторного тракта является особенностью течения МВ во взрослом возрасте, в нашем исследовании она была выявлена у 85,2 % больных. У 118 пациентов (80,3 %) выявлена бронхиальная обструкция различной степени; 45,6 % больных имели выраженные (ОФВ1 от 35 до 49 % от должного) и резко выраженные (ОФВ1 < 35 % от должного) обструктивные изменения.

При генетическом исследовании выявлены 24 различные мутации гена МВТР. «Мягкие» мутации, формирующие фенотип болезни с относительно поздним развитием панкреатической недостаточности или ее отсутствием, определялись у 24 (16,1 %) больных.

Наиболее выраженные изменения МПК наблюдались в поясничном отделе позвоночника: Z­критерий ≤ –2 SD определен у 61 больного (40,9 %). Низкие показатели МПК шейки бедра выявлены у 23 больных (22,5 %). Снижение МПК на 2 SD и более хотя бы в одной области измерения отмечено у 65 (43,6 %), во всех областях — у 44 больных (29,5 %). Наиболее сильные корреляции МПК с параметрами, характеризующими основное заболевание, приведены в табл. 1. Обнаружена также значимая, но менее сильная (r < 0,4) взаимосвязь низких показателей МПК с мужским полом пациента, высевом грамотрицательной микрофлоры, выделением B.cepacia, потребностью в проведении кислородотерапии, частотой обострения бронхолегочной инфекции. Сочетание ИМТ < 18,5 кг/м2, ОФВ1 < 50 % от должного, длительного приема СГКС в любой дозе обусловливало 84,2 % случаев низких показателей МПК и 71,4 % деформаций позвонков.

По данным анамнеза, периферические низкоэнергетические переломы выявлены у 12 больных (8,2 %). Определена корреляция с МПК позвоночника (r = –0,17, p = 0,04). Не выявлена взаимосвязь периферических переломов с полом пациентов, антропометрическими, клинико­генетическими и функциональными данными.

Деформации тел позвонков были определены у 16 из 40 обследованных пациентов (40 %): у 8 — слабая деформация, у 7 — умеренная, у 1 — выраженная. Трое больных имели умеренную деформацию двух и более позвонков. Деформации преимущественно (14 больных) локализовались в нижнегрудном (Тh8­Тh12) отделе позвоночника. Пациенты с деформациями позвонков имели более низкие показатели МПК поясничного отдела позвоночника по Z­критерию (–3,04 ± 1,16 SD) по сравнению с больными без деформаций (–1,42 ± 1,13 SD, р < 0,001). Частота деформаций не различалась у мужчин и женщин. Только 2 из 16 больных с деформациями позвонков получали CГКС.

Концентрация остеокальцина у мужчин составила в среднем 31,2 ± 17,7 нг/мл (норма для 18–30 лет — 24,0–70,0 нг/мл, 30–50 лет — 14,0–42,0 нг/мл), у женщин — 24,1 ± 15,0 нг/мл (норма 11,0–43,0 нг/мл). У 18 (28 %) пациентов уровень был ниже нормы, у 43 — в пределах нормы (67 %), у 3 — выше нормативных показателей (5 %). Средняя концентрация b­СrossLaps у мужчин составила 0,75 ± 0,41 нг/мл (норма 0–0,3 нг/мл), у женщин — 0,51 ± 0,31 нг/мл (норма 0–0,28 нг/мл). Только у 9 (14 %) больных уровень был в пределах референсных значений, тогда как у 55 (86 %) пациентов — выше нормы.

Доминирующим являлось сочетание повышенного уровня b­CrossLaps с нормальным (57,8 %) или пониженным (23,4 %) уровнем остеокальцина (суммарно 81,2 % от всех больных). Выявлена взаимо­связь между абсолютными значениями остеокальцина и b­CrossLaps (r = 0,610, p < 0,001), однако в отличие от маркера резорбции уровень остеокальцина не превышал пределы референсных значений. Показатели обоих биохимических маркеров были ассоциированы с возрастом больных (r = –0,418, p = 0,001, r = –0,345, p = 0,005 соответственно). b­CrossLaps коррелировал с МПК шейки бедра (r = –0,336, p = 0,03) и проксимального отдела бедра в целом (r = –0,356, p = 0,02).

Средняя концентрация 25(ОН)D по группе составила 16,8 ± 8,2 нг/мл. Недостаточность витамина D, т.е. уровень менее 30 нг/мл, имели 38 (90,5 %) больных. У пациентов, не получавших препараты витамина D, средняя концентрация 25(ОН)D составила 15,6 ± 7,9 нг/мл; у больных с нерегулярным приемом витамина D — 15,7 ± 6,0 нг/мл, а с регулярным приемом 200–400 МЕ/сут — 21,2 ± 9,3 нг/мл.

Отсутствовала взаимосвязь МПК и уровней костных биохимических маркеров с мутациями гена МВТР, в том числе F508del, CFTRdele2,3(21kb), а также с «мягким» или «тяжелым» генотипом. Однако у пациентов с «мягким» генотипом был достоверно выше уровень 25(OH)D (23,9 ± 6,8 нг/мл, p = 0,022), чем у пациентов с «тяжелым» генотипом (14,7 ± 8,3 нг/мл). Взаимосвязи уровня 25(OH)D c костными биохимическими маркерами, МПК, частотой переломов не выявлено. Уровень как костных биохимических маркеров, так и 25(OH)D не был взаимосвязан с большинством клинико­функциональных и антропометрических показателей.

Обсуждение. Данное одномоментное исследование включило большую выборку взрослых больных МВ. Учитывая, что общее число взрослых пациентов, страдающих МВ, в нашей стране на осень 2011 года составляло не более 500–600 человек, можно утверждать, что ориентировочно каждый четвертый случай представлен в нашей работе. Исследование продемонстрировало высокую частоту низких показателей МПК среди взрослых больных МВ в Российской Федерации. 8,2 % пациентов имели низкоэнергетические периферические переломы в анамнезе, у 40 % больных с низкими показателями МПК выявлены деформации позвонков с преимущественной локализацией в грудном отделе позвоночника. Определено значительное изменение костного обмена, что отражалось в выраженном увеличении костной резорбции при нормальных или несколько сниженных показателях маркера костного формирования. У большинства больных определен низкий уровень 25(ОН)D.

В патогенезе остеопороза при МВ обсуждается возможное влияние мутации F508del гена МВТР на функцию костных клеток [3–5], что подразумевает безуспешность мер по профилактике и лечению этого заболевания у больных МВ. В проведенном исследовании не выявлено корреляции между показателями МПК и уровнем костных биомаркеров не только с F508del, но и с другими распространенными мутациями МВТР, а также «мягким» и «тяжелым» генотипами. Определенный нами достоверно более высокий уровень 25(ОH)D у пациентов с «мягкими» мутациями достаточно закономерен, так как с этими мутациями ассоциирована длительно сохраняющаяся функция поджелудочной железы, при которой обеспечивается адекватное всасывание жирорастворимых витаминов.

Нами выявлена взаимосвязь МПК с респираторным и нутритивным статусом пациентов. Одним из наиболее важных показателей был ИМТ, отражающий тяжесть состояния при МВ. Определены корреляции МПК с основными дыхательными объемами. Низкие показатели МПК у больных с агрессивной микрофлорой дыхательных путей (в том числе B.cepacia), частыми обострениями бронхолегочной инфекции свидетельствуют о роли воспалительного процесса. Полученные нами данные предполагают важность мер по поддержанию питательного статуса и дыхательной функции для нормального развития кости и снижения заболеваемости остеопорозом и частоты переломов у больных МВ.


Bibliography

1. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2009 Annual Report, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Md, USA, 2011.

2. Www.ipaq.ki.se

3. Le Heron L., Guillaume C., Velard F. et al. Cystic fbrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) regulates the production of osteoprotegerin (OPG) and prostaglandin (PG) E2 in human bone // J. Cyst. Fibros. — 2010. — 9. — 69­72.

4. King S.J, Topliss D.J, Kotsimbos T. et al. Reduced bone density in cystic fbrosis: delta F508 mutation is an independent risk factor // Eur Respir. J. — 2005. — 25. — 54­61.

5. Haworth C.S., Selby P.L., Webb A.K. et al. Low bone mineral density in adults with cystic fbrosis // Thorax. — 1999. — 54. — 961­967.


Back to issue