Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Child`s Health" 8 (43) 2012

Back to issue

Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 4. Внутриклеточные сигнальные пути TLR

Authors: Абатуров А.Е., ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», Волосовец А.П., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Юлиш Е.И., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре дана характеристика внутриклеточным сигнальным каскадам, ассоциированным с возбуждением Toll-подобных рецепторов человека.

В огляді дана характеристика внутрішньоклітинним сигнальним каскадам, асоційованим із порушенням Toll-подібних рецепторів людини.

The review deals with characteristic of intracellular signaling cascade associated with activation of human Toll-like receptors.


Keywords

воспаление, инфекционный процесс, Toll-подобные рецепторы.

запалення, інфекційний процес, Toll-подібні рецептори.

inflammation, infection process, Toll-like receptors.

Внутриклеточные сигнальные пути TLR

Распознавание эктодоменом TLR соответствующих ему РАМР инфекционных агентов приводит к развитию TIR-TIR взаимодействий интрацеллюлярных доменов, предопределяя окончательное формирование димера TLR. TIR-регион TLR, являясь первичным компонентом внутриклеточного механизма передачи сигнала, сразу после взаимодействия эктодомена с лигандами испытывает структурно-пространственные изменения, которые инициируют последующие внутриклеточные белково-белковые взаимодействия [13]. Согласно данным Hyagriv N. Simhan и соавт. [24], в процессе проведения внутриклеточного возбуждения, связанного с TLR, участвуют продукты более чем 113 генов (табл. 1).

Взаимодействие лигандов с TLR приводит к активации одних и тех же внутриклеточных сигнальных молекул, что и возбуждение IL-1R [2]. Трансдукция внутриклеточного сигнала TLR зависит от характера конститутивной ассоциации и/или рекрутирования структурно консервативной последовательностью TIR цитоплазматического С-терминального домена TLR-специфических адаптерных молекул [27]. Первой идентифицированной адаптерной молекулой TLR была молекула MyD88. В процессе возбуждения внутриклеточных молекулярных сигнальных путей практически всеми TLR, за исключением TLR3, в том числе и рецепторами интерлейкинов семейства 1, используется адаптерный протеин MyD88 [21].

Возбуждение TLR приводит к активации двух основных внутриклеточных молекулярных сигнальных каскадов — зависимого (все TLR, исключая TLR3) и независимого от адаптерного протеина MyD88 [10–12].

Возбуждение MyD88-зависимого пути начинается с взаимодействия адаптерной молекулы MyD88 со смертельным доменом (DD) молекулы IRAK-4, которая в последующем фосфорилирует киназу IRAK-1. Последняя активирует ­TRAF-6. Убиквитинирование TRAF-6 и протеинкиназы TAK-1 приводит к активации ядерного фактора транскрипции NF-kB [18, 21]. В цитоплазме клетки TAK1 также возбуждает митоген-активированные протеинкиназы (MAPK) — p38 MAPK, экстрацеллюлярную сигнал-регулируемую киназу (ERK1/2) и NH2-терминальную киназу Janus (Януса) (JNK) [9, 22], которые индуцируют активирующий протеин 1 (AP-1) и Elk-1 [5]. Активация ядерного фактора транскрипции NF-kB и фактора транскрипции AP-1 обусловливает продукцию провоспалительных цитокинов, в том числе ключевого в развитии воспаления интерлейкина IL-1F2 (IL-1b) [14], хемокинов, костимулирующих молекул, монооксида азота [21].

Возбуждение MyD88-независимого пути обусловлено рекрутированием других адаптерных молекул — TRIF/TICAM-1, взаимодействующей с TIR доменом TLR3 и TLR4; TIRP/TRAM/TICAM-2, взаимодействующей с TIR доменом TLR4 [2, 3, 8, 17, 26]. Пятая TLR-ассоциированная адаптерная молекула SARM (sterile a-motifs and b-catenin/armadillo repeat motif) ингибирует действие TRIF [19].

Возбуждение адапторных молекул TRIF (TLR3 и TLR4) и TIRP (TLR4) через индукцию IKK-подобной киназы TBK-1 приводит к активации интерферон-регулирующих факторов транскрипции (IRF), обусловливающих продукцию интерферонов I типа (IFN-b) (рис. 1) [4, 11, 12, 16].

РАМР-индуцированное возбуждение характерно прежде всего для клеток высоко экспрессирующих TLR. Так, после возбуждения антигенпрезентирующие клетки (APC) мигрируют из участка рекогниции в региональные лимфоузлы, где они представляют антигены инфекционных агентов наивным ­CD4+T-клеткам. Активированные дендритные клетки (DC) экспрессируют костимулирующие молекулы, которые способствуют возбуждению T-клеток, а также начинают продукцию цитокинов, которые предетерминируют направленность цитодифференцировки наивных ­CD4+T-клеток в Th1-, Th2-, Th17-, ­Treg-клетки и развитие иммунного ответа. Возбуждение большинства TLR приводит к цитодифференцировке Th1-клеток, обусловливая развитие макрофагально-нейтрофильного воспаления [6]. Однако возбуждение TLR разных типов клеток имеет различные эффекты [7]. В частности, в табл. 2 продемонстрированы отличия экспрессии и функционирования TLR эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов.

Ответ на TLR-возбуждение носит выраженную зависимость от возраста человека. Проведенное фундаментальное исследование Muriel Nguyen и соавт. [1] показало, что у детей на протяжении первого года жизни структура и активность TLR-ассоциированного ответа (TLR4, TLR9) на возбуждение РАМР (LPS и CpG соответственно) in vitro достоверно отличается от таковой у взрослых (табл. 3).

Авторами было установлено, что у детей уровень экспрессии CD80 и HLA-DR миелоидных DC достигает уровней взрослого человека к третьему месяцу, а плазмацитоидных DC только к 6–9-месячному возрасту. Клетки крови пуповины после стимуляции CpG ДНК продуцировали достоверно большое количество IL-6, IL-8, IL-1b и IL-10, чем клетки крови детей 3-месячного возраста, но меньшее, чем клетки взрослых людей. У детей LPS-индуцированная продукция TNF-a, IP-10 и IL-12p70 достигает уровней, характерных для взрослых, между 6–9-м месяцами жизни. В ответ на возбуждение CpG-индуцированная продукция типа IFN-I-зависимых хемокинов (IP-10 и CXCL9) с возрастом постепенно увеличивается [1].

Регуляция TLR-ассоциированного возбуждения

По мере санации организма от патогенов постепенно снижается уровень активности неспеци­фических механизмов защиты и воспалительного процесса. Возбуждение TLR, возникающее при взаимодействии с РАМР инфекционных агентов, индуцирует не только механизмы воспаления, но и механизмы, участвующие в подавлении продукции провоспалительных цитокинов [20]. Если по тем или иным причинам не происходит подавление активности провоспалительных механизмов, то избыточная продукция TNF-a, IL-1F2 (IL-1b), IL-6, ­IL-12 и других цитокинов может привести к развитию инфекционно-токсического шока и летальному исходу заболевания. В настоящее время идентифицировано несколько механизмов, ингибирующих TLR-ассоциированное возбуждение. Так, при рекогниции РАМР, во-первых, происходит снижение потенциала возбуждения TLR, во-вторых, ингибируются внутриклеточные сигнальные пути. Снижение потенциала возбуждения TLR обусловлено увеличением продукции солютабных форм TLR, препятствующих взаимодействию мембраносвязанных TLR с РАМР; снижением экспрессии аксессуарных протеинов, в частности, при возбуждении TLR4 ингибируется синтез MD2, ограничивая возможность распознавания LPS [15]. Возбуждение TLR2, TLR7 и TLR4 сопровождается снижением уровня экспрессии сигнальной молекулы IRAK-1. В процессе ингибиции внутриклеточных TLR-ассоциированных сигнальных путей участвует несколько групп эндогенных молекулярных структур: ингибиторы адаптерных протеинов, ингибиторы внутриклеточных сигнальных молекул, ингибиторы факторов транскрипции (табл. 4).

К ингибиторам адаптерных протеинов относят пятую адаптерную молекулу SARM, ST2, MyD88s и A52R. Адаптерная молекула SARM, протеины MyD88s, IRAK-М снижают уровень потенциала возбуждения NF-kB. Так, адаптерная молекула SARM ингибирует TRIF-зависимые сигнальные пути TLR3 и TLR4 рецепторов. MyD88s конкурирует с MyD88 при его взаимодействии с IRAK4, что обусловливает снижение активности процесса фосфорилирования IRAK1. Дефицитная по киназной активности IRAK-М предотвращает формирование комплекса IRAK-1/TRAF6 [15].

Ингибиторами внутриклеточных сигнальных путей являются IRAK-M, SOCS1, TOLLIP, TRIM30-a, SHP2, деубиквитинирующие ферменты A20, CYLD, DUBA. Молекула SOCS1 нарушает процессы передачи сигналов JAK-STAT. Одну из ключевых ролей в ингибиции TLR-ассоциированного возбуждения играют ферменты A20 и CYLD, которые участвуют в деубиквитинировании TRAF6. Деубиквитинирующий фактор DUBA связывает и селективно расщепляет TRAF3, обусловливая нарушение индукции TBK1. В подавлении TLR-ассоциированного возбуждения участвуют ингибиторы таких факторов транскрипции, как ­NF-kB (BCL3 и стабилизатор IkB-a TRAIL), IRF3 (PIN1), STAT (PIAS), а также факторы транскрипции и ингибиции — ATF3, подавляющий LPS-индуцированную продукцию IL-6 и IL-12; NF-kBID, подавляющий продукцию IL-6. Важным механизмом ингибиции TLR-ассоциированного возбуждения являются РНК-дестабилизирующие белки, отсутствие которых приводит к сверхпродукции TNF-a и IL-1 и к резко выраженной неуправляемой воспалительной реакции [15, 20].

Таким образом, трансмембранные TLR являются ключевыми сенсорами РАМР инфекционных агентов и DAMP макроорганизма, функционирование которых предопределяет развитие процесса воспаления и иммунного ответа. В ­TLR-ассоциированном возбуждении принимают участие адаптерные молекулы MyD88, TIRAP, TRIF, TIRP, которые обу­словливают дифференцированное возбуждение внутриклеточных сигнальных каскадов.


Bibliography

1. Acquisition of adult-like TLR4 and TLR9 responses during the first year of life/ M. Nguyen, E. Leuridan, T. Zhang, D. De Wit, F. Willems, P. Van Damme, M. Goldman, S. Goriely // PLoS. One. — 2010. — Vol. 5, № 4. — P. e10407.

2. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 4. — P. 499-511.

3. Akira S., Yamamoto M., Takeda K. Role of adapters in Toll-like receptor signaling // Biochem. Soc. Trans. — 2003. — Vol. 31, Pt 3. — P. 637-642.

4. Beutler B. Microbe sensing, positive feedback loops, and the pathogenesis of inflammatory diseases // Immunol. Rev. — 2009. — Vol. 227, № 1. — P. 248-263.

5. Beutler B., Rehli M. Evolution of the TIR, tolls and TLRs: functional inferences from computational biology // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 2002. — Vol. 270. — P. 1-21.

6. Bonilla F.A., Oettgen H.C. Adaptive immunity // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125, № 2 (Suppl. 2). — P. S33-40.

7. Dai X.G., Yao Y.M., Ai Y.H., Yu Y. The enhancing effect of «Xuebijing injection» on lipopolysaccharide-induced apoptosis of regulatory T cells and mediation of polarization of helper T cells // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. — 2009. — Vol. 25, № 2. — P. 106-110.

8. Dunne A., O’Neill L.A. Adaptor usage and Toll-like receptor signaling specificity // FEBS Lett. — 2005. — Vol. 579, № 15. — P. 3330-3335.

9. Karin M., Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kB activity // Ann. Rev. Immunol. — 2000. — Vol. 18. — P. 621-663.

10. Kawai T., Akira S. Innate immune recognition of viral infection // Nat. Immunol. — 2006. — Vol. 7, № 2. — P. 131-137.

11. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11, № 5. — P. 373-84.

12. Kawai T., Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition // Internat. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 4. — P. 317-337.

13. Kimbrell D.A., Beutler B. The evolution and genetics of innate immunity // Nat. Rev. Genet. — 2001. — Vol. 2, № 4. — P. 256-267.

14. Kono H., Karmarkar D., Iwakura Y., Rock K.L. Identification of the Cellular Sensor That Stimulates the Inflammatory Response to Sterile Cell Death // J. Immunol. — 2010. — Vol. 184, № 8. — P. 4470-4478.

15. Krishnan J., Lee G. Choi S. Drugs Targeting Toll-like Receptors // Arch. Pharm. Res. — 2009. — Vol. 32, № 11. — P. 1485-1502.

16. Kumar H., Kawai T., Akira S. Toll-like receptors and innate immunity // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2009. — Vol. 388, № 4. — P. 621-625.

17. LPS-TLR4 signaling to IRF-3/7 and NF-kappa B involves the toll adapters TRAM and TRIF / K.A. Fitzgerald, D.C. Rowe, B.J. Barnes, D.R. Caffrey, A. Visintin, E. Latz, B. Monks, P.M. Pitha, D.T. Golenbock // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198, № 7. — P. 1043-1055.

18. Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like receptor-4 signal transduction / K.A. Fitzgerald, E.M. Palsson-McDermott, A.G. Bowie, C.A. Jefferies, A.S. Mansell, G. Brady, E. Brint, A. Dunne, P. Gray, M.T. Harte, D. McMurray, D.E. Smith, J.E. Sims, T.A. Bird, L.A. O’Neill // Nature. — 2001. — Vol. 413, № 6851. — P. 78-83.

19. McGettrick A.F., O’Neill L.A. Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation // Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22, № 1. — P. 20-27.

20. Mogensen T.H. Pathogen Recognition and Inflammatory Signaling in Innate Immune Defenses // Clin. Microbiol. Rev. — 2009. — Vol. 22, № 2. — P. 240-273.

21. O’Neill L.A., Fitzgerald K.A., Bowie A.G. The Toll-IL-1 receptor adaptor family grows to five members // Trends in Immunology. — 2003. — Vol. 24, № 6. — P. 287-290.

22. Regulation of TLR4 signaling and the host interface with pathogens and danger: the role of RP105 // S. Divanovic, A. Trompette, L.K. Petiniot, J.L. Allen, L.M. Flick, Y. Belkaid, R. Madan, J.J. Haky, C.L. Karp // J. Leukoc. Biol. — 2007. — Vol. 82, № 2. — P. 265-271.

23. Response of Human Pulmonary Epithelial Cells to Lipopolysaccharide Involves Toll-like Receptor 4 (TLR4)-dependent Signaling Pathways. Evidence for an intracellular compartmentalization of TLR4 / L. Guillot, S. Medjane, K. Le-Barillec, V. Balloy, C. Danel, M. Chignard, M. Si-Tahar // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, № 4. — P. 2712-2718.

24. Simhan H.N., Chiao J.P., Mattison D.R., Caritis S.N. Human decidual cell Toll-like receptor signaling in response to endotoxin: the effect of progestins // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 198, № 1. — P. 119e1-4.

25. The role of T-regulatory cells and Toll-like receptors in the pathogenesis of human inflammatory bowel disease / M.E. Himmel, G. Hardenberg, C.A. Piccirillo, T.S. Steiner, M.K. Levings // Immunology. — 2008. — Vol. 125, № 2. — P. 145-153.

26. TICAM-1, an adaptor molecule that participates in Toll-like receptor 3-mediated interferon-b induction / H. Oshiumi, M. Matsumoto, K. Funami, T. Akazawa, T. Seya // Nat. Immun. — 2003. — Vol. 4, № 2. — P. 161-167.

27. Vogel S.N., Fitzgerald K.A., Fenton M.J. TLRs: Differential Adapter Utilization by Toll-Like Receptors Mediates TLR-Specific Patterns of Gene Expression // Mol. Interventions. — 2003. — Vol. 3, № 8. — P. 466-477.

28. Zhu J., Mohan C. Toll-like receptor signaling pathways-therapeutic opportunities // Mediators Inflamm. — 2010. — Vol. 2010, № 781235.

Similar articles

Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции  патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов  и развитии воспаления. Часть 1. Семейство TLR
Authors: Абатуров А.Е. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», Волосовец А.П. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Юлиш Е.И. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 5 (40) 2012
Date: 2013.03.20
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 3. Рекогниция лигандов TLR
Authors: Абатуров А.Е., ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», Волосовец А.П., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Юлиш Е.И., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 7 (42) 2012
Date: 2013.03.04
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 2. Лиганды TLR
Authors: Абатуров А.Е., ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», Волосовец А.П., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев Юлиш Е.И., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 6 (41) 2012
Date: 2013.02.26
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual

Back to issue