Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 1 (44) 2013

Back to issue

Цефалоспорины при лечении респираторных заболеваний в амбулаторно-поликлинической практике педиатра

Authors: Хайтович Н.В. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев

Categories: Pediatrics/Neonatology, Antibacterial therapy

Sections: Specialist manual

print version

В настоящее время большинство назначений антибиотиков у детей делается в амбулаторной практике. В 75 % случаев антибиотики назначаются при лечении детей с респираторной патологией или заболеваниями лор-органов.

В подавляющем большинстве случаев острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей вызываются вирусами (грипп, парагрипп, PC-вирус и др.), неосложненные, при обычном течении они не требуют применения антибиотиков. Бактериальные осложнения острой респираторной вирусной инфекции (суперинфекция) развиваются, как правило, после 5–7-го дня заболевания и изменяют классическое его течение [1].

Необходимо учитывать, что слизисто-гнойный ринит и отрицательный результат исследования на вирусы не являются подтверждением бактериальной этиологии ОРЗ и показанием к проведению антибактериальной терапии. Применение антибиотиков при рините может быть оправданно только при высокой вероятности наличия острого синусита, о чем говорит сохранение ринита в течение 10–14 дней в сочетании с лихорадкой, отеком лица или болью в проекции придаточных пазух.

Фарингит в большинстве случаев вызывается вирусами, сочетается с поражением слизистой других отделов дыхательных путей (ринит/ларингит/трахеит/бронхит) и не требует назначения антибактериальной терапии, кроме случаев с доказанной или высоко вероятной ролью бета-гемолитического стрептококка в качестве возбудителя инфекции.

Для подтверждения или исключения бактериальной инфекции обычно используются так называемые маркеры бактериального воспаления — уровни лейкоцитоза > 15 • 109/л, С-реактивного белка > 30 мг/л, в последнее время — также прокальцитонина > 2 нг/мл [2].

Абсолютными показаниями к назначению антибактериальной терапии являются: острый гнойный синусит; обострение хронического синусита; острый стрептококковый тонзиллит; острый средний отит (ОСО) у детей до 6 мес.; паратонзиллит; эпиглоттит; пневмония. Дифференцированного подхода к назначению антибактериальной терапии требуют: ОСО у детей старше 6 мес.; обострение хронического тонзиллита [1].

При назначении антибиотиков детям в амбулаторной практике используются такие принципы:

— назначать только при высоковероятной или доказанной бактериальной природе заболевания;

— выбирать антибиотики по возможности с учетом региональных данных о наиболее распространенных (вероятных) возбудителях и их резистентности;

— учитывать антибактериальную терапию, которую ребенок получал в предшествующие 2–3 мес., так как повышен риск носительства резистентной микрофлоры (S.pneumoniae, H.influenzae и др.);

— использовать пероральный путь приема антибиотиков;

— не применять потенциально токсичные препараты (аминогликозиды, хлорамфеникол, сульфаниламиды, фторхинолоны);

— учитывать возрастные ограничения применения антибиотиков (например, тетрациклины — с 8 лет, фторхинолоны — с 18 лет);

— проводить коррекцию стартовой антибактериальной терапии (при отсутствии клинических признаков улучшения в течение 48–72 ч от начала терапии; в более ранние сроки — при нарастании тяжести заболевания; при развитии тяжелых нежелательных реакций; при уточнении возбудителя инфекции и его чувствительности к антибиотикам по результатам микробиологического исследования);

— отменять антибиотики при появлении данных о том, что инфекция не является бактериальной, не ожидая завершения первоначально намеченного курса терапии;

— при проведении коротких курсов антибактериальной терапии не назначать антибиотики вместе с антигистаминными или противогрибковыми препаратами, иммуномодуляторами из-за отсутствия доказательств преимуществ их совместного назначения;

— по возможности не использовать жаропонижающие средства вместе с антибиотиками, так как это может скрыть отсутствие эффекта и задержать смену препарата.

Существуют определенные различия при лечении детей в условиях поликлиники и стационара, связанные с характером возбудителей и тяжестью заболевания, но основной целью, которую преследует антибактериальная терапия, является эрадикация возбудителей. В последние годы установлены основные возбудители верхних и нижних дыхательных путей у детей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) и обычно лечение детей с легкими и среднетяжелыми формами заболеваний осуществляется амбулаторно. Так, при остром среднем отите частота выделения пневмококка составляет 20–40 %, гемофильной палочки — 10–30 %, моракселлы — 5–15 %; при остром синусите пневмококки обнаруживаются в 41 % случаев, гемофильная палочка — в 35 %, моракселла — в 4 %, обычно в ассоциации с анаэробами (около 7 % выделенных штаммов); при обострении хронических лор-инфекций этиологическая роль анаэробных бактерий увеличивается (67 % выделенных штаммов). По данным 15 североамериканских клинических исследований, наиболее значимыми возбудителями внебольничной пневмонии являются пневмококк (20–60 %) и гемофильная палочка (3–10 %). Атипичные возбудители (микоплазмы, хламидии, легионеллы) вне эпидемических вспышек вызывают инфекции нижних дыхательных путей в 1–8 % случаев [3]. Развитие тяжелых форм заболевания с осложнениями, в том числе нозокомиальных инфекций, которые обусловлены прежде всего грамотрицательной микрофлорой (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Escherichia coli), нередко устойчивой к большинству антибиотиков, требует госпитализации.

Достижение эрадикации возбудителей предотвращает переход острой инфекции в хроническую, уменьшает частоту рецидивов при хронических заболеваниях, увеличивает интервал между обострениями, т.е. разрывает порочный круг инфекционного процесса и улучшает качество жизни пациента. Непременными условиями надежной эрадикации микроорганизмов при лечении инфекций респираторного тракта являются: активность антибиотика в отношении основных возбудителей; достаточные концентрации антибиотика в очаге инфекции; поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени. Активность в отношении основных возбудителей определяется природным спектром антибиотика и уровнем приобретенной резистентности к нему микроорганизмов. Лактамные антибиотики плохо проникают в клетки макроорганизма, поэтому наиболее высокие концентрации создаются в межклеточном пространстве, макролидные антибиотики главным образом концентрируются внутриклеточно, при этом их концентрации вне клеток могут быть недостаточными (ниже значений минимальной подавляющей концентрации (МПК) для пневмококка и гемофильной палочки). Для достижения адекватного клинического эффекта концентрации бета-лактамных антибиотиков в очаге инфекции должны превышать МПК, при которой происходит гибель более 90 % микроорганизмов (МПК90), в течение более 40 % времени между введениями препарата (Т > МПК90)

Наиболее часто в практике участкового педиатра выбор стартовой (эмпирической) антибактериальной терапии основывается на клинических проявлениях заболевания [4].

Среди современных антибиотиков разных групп цефалоспориновые антибиотики (в мире насчитывается около 70 [5]) занимают особенное место, с их применением связаны как большие надежды, так и определенное разочарование, что обусловлено неадекватным их применением.

В 1944 году итальянский исследователь Джузеппе Броту предположил, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 году был выделен гриб Cephalosporin acremonium, обладающий выраженной антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В последующем, с 1955 по 1962 г., рабочая группа под руководством H. Florey и E. Abraham ведет активное изучение этого гриба и продуктов его жизнедеятельности. Была выделена бактерицидная субстанция — цефалоспорин С, которая стала исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспориновой кислоты — структурной основы цефалоспоринов. В 1970 году врачебный мир знакомится с цефале­ксином, а в 1971 году появляется цефазолин [6].

Цефуроксим (ставший родоначальником так называемого II поколения цефалоспоринов) создан компанией Glaxo в 1970 году (патент США № 3.974.153), но использовался в парентеральной форме из-за низкой биоабсорбции, затем Glaxo синтезировала цефуроксим для перорального применения (патент США № 4.267.320 от 12 мая 1981 года), разрешен FDA в 1987 году.

В 1980 и 1982 годах появляются цефотаксим и цефтриаксон — ключевые препараты III поколения цефалоспоринов, в 1983 году — цефтазидим (имеет еще антисинегнойную активность).

Антибактериальная активность цефалоспоринов обусловлена торможением синтеза пептидогликана — структурной основы микробной стенки. Важно подчеркнуть, что бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и размножения микро­организмов, тогда как «покоящаяся» клетка неуязвима для действия антибиотиков.

К настоящему времени синтезировано 4 поколения цефалоспоринов. В основу деления цефалоспоринов на поколения, или генерации, положена их антимикробная активность, при этом каждая генерация имеет ключевой препарат, с которым ассоциируется то или иное поколение и который служит как бы образцом для создания лекарств-прототипов (табл. 1). В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.

По уровню пневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам, хотя они активны в отношении S.pneumoniae, а также в отношении Staphylococcus spp., но лишь метициллинчувствительных. К этой группе относятся препараты как для парентерального введения (цефазолин, цефрадин), так и для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил). Анти­микробный спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов І поколения во многом схож, однако парентеральные превосходят по своей активности пер­оральные препараты.

Эти препараты стойкие к действию стафилококковой бета-лактамазы, но гидролизируются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Salmonella spp., Schigella spp., Proteus mirabilis), в отношении которых активность значительно ограничена. Препараты этой группы не активны в отношении атипичных микроорганизмов.

Основным показанием для пероральных цефалоспоринов I поколения являются стрептококковые или стафилококковые инфекции. Цефадроксил и цефалексин являются альтернативой природным пенициллинам и аминопенициллинам при лечении стрептококкового тонзиллита, а также основными средствами для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях. Эти препараты эффективны также при лечении острого гнойного артрита, в этиологии которого доминируют стафилококки. Из пероральных цефалоспоринов I поколения предпочтение отдается цефадроксилу, так как при равной антимикробной активности in vitro он имеет преимущество по сравнению с цефалексином в удобстве дозирования (с интервалом 12 часов в отличие от цефалексина, который назначается каждые 6 часов).

Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов: видоизменением (модификацией) пептидогликана, снижением эффективности цефалоспоринов; гидролизной активацией антибиотиков (бета-лактамазами); нарушением проницаемости внесенных структур микробной клетки и затруднением связывания антибиотика с пептидогликанами.

Цефалоспорины II поколения имеют более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (в сравнении с препаратами предыдущей группы), особенно H.influenzaе, а также более устойчивы к действию бета-лактамаз. При этом сохраняется высокая активность к грамположительным бактериям. К препаратам этой группы для парентерального введения относятся цефуроксим, цефокситин, цефамандол, для перорального введения — цефуроксима аксетил, цефаклор.

Безусловным лидером II поколения среди пероральных препаратов является молекула цефуроксима. При сходном с цефаклором антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Strеptococcus spp. и Staphylococcus spp. Цефуроксим также более активен в отношении M.catarrhalis и Haemophylus spp., так как устойчив к гидролизу их бета-лактамазами, цефаклор этими ферментами разрушается.

Цефуроксима аксетил является пролекарством и при приеме внутрь метаболизируется в стенке кишки до активного соединения — цефуроксима. Биодоступность цефуроксима аксетила увеличивается после приема пищи.

Показания к использованию: фарингит (тонзиллит); острый средний отит; синусит; острый бронхит; пневмония, неосложненная инфекция кожи (фолликулит, импетиго, эризипелас, целлюлит, фурункул, карбункул); неосложненная инфекция мочевой системы (пиелонефрит, цистит); болезнь Лайма.

При лечении стрептококкового тонзиллита цефуроксима аксетил показан в случае наличия бактерий, которые продуцируют бета-лактамазу; если недавно использовалась антибиотикотерапия; при рецидивирующем стрептококковом тонзиллите и в случае неудачи эрадикации бета-гемолитического стрептококка группы А или отсутствия эффекта от пенициллина; при наличии сопутствующих заболеваний, аллергии на пенициллины [7].

Цефуроксим рекомендуется в лечении хронического аденоидита в случае аллергии на пенициллины [8].

Базовыми препаратами ІІІ поколения являются цефотаксим и цефтриаксон, спектр их антибактериальной активности практически идентичен. Для них характерна высокая активность в отношении Streptococcus spp., причем та часть пневмококков, которые устойчивы к пенициллину, чувствительны к цефотаксиму и цефтриаксону. Важно, что они активны в отношении S.aureus, кроме MRSA-штаммов. Другие актуальные для заболеваний органов дыхания патогены — H.influenzae и M.сatarrhalis абсолютно беззащитны перед цефалоспоринами III поколения, так же как и все представители семейства Enterobacteriacaeae, включая те, что продуцируют бета-лактамазы широкого спектра. Представители III поколения активны в отношении менингококков. При этом они способны проникать через гематоэнцефалический барьер, создавать терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости. Цефалоспорины III поколения активны в отношении гонококков. Цефтазидим и цефоперазон стоят особняком в группе цефалоспоринов III поколения. Их отличает от вышеназванных препаратов активность (особенно цефтазидима) в отношении Р.aeruginoza, что чрезвычайно важно при курации больных с госпитальными инфекциями. Они также создают клинически значимые концентрации в спинномозговой жидкости. Говоря о представителях III поколения цефалоспоринов, следует обратить внимание на наличие в их семействе ингибиторозащищенных цефалоспоринов — цефоперазона/сульбактама и цефтриаксона/сульбактама. Благодаря соотношению двух компонентов удается достичь инактивации большинства бета-лактамаз расширенного спектра, которые в первую очередь выделяют Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., B.fragilis.

В связи с расширенной антимикробной активностью представителей III поколения цефалоспоринов их применение в педиатрической практике не всегда оправданно.

При внебольничных респираторных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей значение пероральных цефалоспоринов III поколения ограниченно.

Говоря о побочных эффектах цефалоспоринов III поколения, следует учитывать их способность повышать активность трансаминаз, а высокие дозы цефтриаксона могут вызвать холестаз и псевдохолелитиаз. Цефтриаксон, цефотаксим нарушают выработку и всасывание витамина К из-за подавления кишечной микрофлоры, что вызывает нарушение свертывания крови, поэтому пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты, это следует учитывать [10, 11].

Все пероральные цефалоспорины III генерации характеризуются более длительным (по сравнению с препаратами I–II генерации) периодом полувыведения, поэтому могут приниматься каждые 12–24 ч.

Цефалоспорины IV поколения по сравнению с тремя предыдущими генерациями имеют сбалансированный антимикробный спектр: объединение активности цефалоспоринов I–II генераций к грамположительным бактериям (метициллинчувствительным стафило-, стрепто-, певмококкам) и некоторым анаэробам с высокой активностью цефалоспоринов III генерации. Эта группа представлена парентеральными препаратами цефепимом, цефпиромом. Ключевой препарат IV поколения — цефепим. Главными отличительными чертами от цефалоспоринов III поколения являются повышенная способность проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и определенная устойчивость к гидролизу хромосомными бета-лактамазами класса С. Цефепим, сохраняя антимикробное свойство предыдущего поколения, проявляет значительно большую активность в отношении Р.аeruginoza. Его логичнее всего применять при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной флорой, инфекциях на фоне иммунодефицитных состояний, тяжелых инфекциях дыхательной системы — абсцессе легкого, эмпиеме плевры.

Цефалоспорины всех генераций имеют преимущественно почечный путь элиминации, поэтому при нарушении функции почек следует уменьшать дозу препаратов.

Таким образом, создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось одним из важнейших событий в истории химиотерапии бактериальных инфекций. Представители этого класса остаются одними из самых назначаемых во многих странах мира.

Сравнительное изучение бактериологической активности цефалоспоринов разных генераций по отношению к бактериям, выделяемым при бронхолегочных заболеваниях у детей, позволило установить высокую бактериологическую активность цефалоспоринов II поколения. При этом отсутствует существенная разница в активности парентеральных и пероральных форм антибиотиков по отношению к основным этиологически значимым микроорганизмам при данной патологии. Все это обосновывает применение пероральных форм цефалоспориновых антибиотиков II генерации при бронхолегочных заболеваниях, в том числе при неосложненных острых пневмониях у детей. Цефуроксима аксетил эффективен при лечении острого среднего отита у детей в 93 % случаев, синусита — в 89 %, тонзиллофарингита — в 97 %, негоспитальной пневмонии — в 92 % [12, 13].

Цефуроксима аксетил (Зиннат™) — это единственный цефалоспорин II поколения, устойчивый к бета-лактамазам, поэтому активен в отношении не только E.coli, но и Klebsiella spp., которые активно продуцируют бета-лактамазы широкого спектра, следовательно, он высокоэф­фективен при инфекциях моче­выводящих путей.

Применяя цефуроксим в лечении тяжелых форм заболевания, можно использовать так называемую ступенчатую (этапную) терапию. При этом в период выраженного токсикоза цефуроксим назначается парентерально (Зинацеф™), а при снижении интенсивности инфекционно-воспалительных проявлений терапия продолжается пер­оральной формой препарата (Зиннат™).

Цефуроксима аксетил отличается хорошим профилем безопасности. В сравнении с цефалоспоринами III поколения (цефподоксима проксетил и цефиксим) с ним связано наименьшее количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [12].

Для детей в амбулаторных условиях следует использовать суспензию ЗиннатТМ, которую легко можно приготовить из гранул, расфасованных специально для одного приема в пакетики (саше) по 125 мг или во флаконы (125 мг/5 мл, 100 мл).

Применение форм антибиотиков для 1–2-кратного приема в сутки оказывает положительное влияние на соблюдение пациентами предписаний врача. Одно-двукратный прием антибиотика удобен и для родителей ребенка: чаще соблюдается правильный режим дозирования, ниже вероятность пропуска приема препарата.

Статья печатается при поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

ZNNT/10/UA/19.02.2012/7255


Bibliography

1. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. Практические рекомендации по применению антибиотиков у детей в амбулаторной практике // Здоров’я України. — 2008. — 10(1). — 21-24.

2. Таточенко В.К. Антибиотики в арсенале участкового педиатра для лечения болезней органов дыхания // Лечащий врач. — 2009; http://www.lvrach.ru/2009/06/9784082/?format=print

3. Bartlett J.G., Mundy L.M. Community-acquired pneumonia // New England Journal of Medicine. — 1995. — 333. — 1618­24.

4.  Белобородова Н.В. Алгоритмы антибиотикотерапии рецидивирующих инфекций дыхательных и мочевыводящих путей у детей // Здоровье ребенка. — 2009. — 1(16); http://www.mif­ua.com/archive/article/7952

5. Cамсыгина Г.А. Цефалоспорины в педиатрии // В мире лекарств. — 2000. — № 1; http://medi.ru/doc/7200104.htm

6.  Мостовой Ю.М. Цефалоспорины: разочарования и оптимизм // Новости медицины и фармации. — 2011. — 19 (391); http://www.mif­ua.com/archive/article/22886

7. Brook I. Overcoming penicillin failures in the treatment of Group A streptococcal pharyngotonsillitis // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. — 2007. — V. 71, 10. — 1501-1508.

8. Marzouk H., Aynehchi B., Thakkar P. et al. The utility of nasopharyngeal culture in the management of chronic adenoidi­tis // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2012 Oct. — 76(10). — 1413-5.

9. Periti P. Introduction: cephalosporin generations // J. Chemother. — 1996 Feb. — 8 (Suppl. 2). — 3­6.

10. Инструкция к медицинскому применению препарата Цефтриаксон.

11. Инструкция к медицинскому применению препарата Цефотаксим.

12.  Scott L.J. et al. Cefuroxime Axetil An Updated Review of its Use in the Management of Bacterial Infections // Goa Drugs. — 2001. — 61 (10). — 1455-1500.

13. Brook I. Use of oral cephalosporins in the treatment of acute otitis media in children // International Journal of Antimicrobial Agents. — 2004. — 24. — 18-23.


Back to issue