Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 1 (44) 2013

Back to issue

Роль функции эндотелия в патогенезе первичной артериальной гипертензии у детей

Authors: каладзе Н.Н., Янина Т.Ю. - Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского

Categories: Cardiology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре рассмотрены патогенетические механизмы, способствующие возникновению артериальной гипертензии с позиции нарушения функции сосудистого эндотелия. Охарактеризованы основные функциональные изменения эндотелия сосудов как дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, вазоконстрикторных и антипролиферативных факторов сосудистой стенки. Дисфункция эндотелия рассмотрена как критерий ремоделирования сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии.

В огляді розглянуто патогенетичні механізми, що сприяють виникненню артеріальної гіпертензії з позиції порушення функції судинного ендотелію. Охарактеризовані функціональні зміни ендотелію судин як дисбаланс між продукцією релаксуючих, констрикторних, антипроліферативних факторів. Розглянуто дисфункцію ендотелію як критерій ремоделювання серцево-судинної системи при артеріальній гіпертензії.

This review covers the pathogenic mechanisms that contribute to high blood pressure from the position of vascular endothelial dysfunction. Major functional changes in the vascular endothelium as an imbalance between the production of vasodilating, vasoconstrictor and antiproliferative factors of vascular wall. Endothelial dysfunction is considered as a criterion for remodeling of the cardiovascular system in hypertension.


Keywords

артериальная гипертензия, эндотелий, патогенез, дети.

артеріальна гіпертензія, ендотелій, патогенез, діти.

hypertension, endothelium, pathogenesis, children.

Сердечно-сосудистые заболевания на протяжении последних десятилетий являются ведущей причиной смерти населения во всем мире, в том числе и в Украине. В настоящее время гипертоническая болезнь остается одним из самых распространенных заболеваний и является основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве экономически развитых стран [1, 2, 5]. Несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему доминируют в структуре заболеваемости и смертности [4–7]. Коварство гипертонии заключается в том, что длительное время артериальная гипертензия (АГ) может протекать бессимптомно, малосимптомно или с неспецифическими жалобами [8]. Недостаточная эффективность профилактических программ у взрослых диктует необходимость поиска новых ранних превентивных мероприятий и их смещения в более ранние возрастные периоды [9]. В настоящее время существует обоснованное представление о том, что значительная часть взрослого контингента больных гипертонической болезнью формируется из детей и подростков с повышенным артериальным давлением (АД) [3, 7, 10]. Исследования показали, что длительные отклонения АД у подростков часто переходят в артериальную гипертензию взрослых [17, 18]. Распространенность артериальной гипертензии у мальчиков в возрасте от 12–13 до 15 лет составляет от 2,5 до 3 %. После 15-летнего возраста распространенность артериальной гипертензии у юношей увеличивается в геометрической прогрессии, так что к 19–20 годам достигает 18 %, а к зрелому взрослому возрасту — 35 %. У девушек до 19–20 лет артериальная гипертензия встречалась относительно редко (от 1,5 до 4 %), а после этого возраста ее распространенность увеличивалась постепенно и к 34–35 годам составляла около 9 % [8–10, 13, 15, 17, 18]. Увеличение распространенности АГ именно в подростковом возрасте характеризуется максимальной скоростью процессов роста и акселерации, структурными и функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы, обостренной чувствительностью к антропогенным факторам [11–13]. Среди факторов риска развития первичной АГ рассматриваются традиционные факторы внешней и внутренней среды, связанные с частотой сердечно-сосудистых заболеваний. К наиболее важным модифицируемым факторам риска относят гиподинамию, избыточную массу тела, стресс, курение. Немодифицируемыми являются наследственность, мужской пол и возраст. Влияние перечисленных факторов многопланово, они присутствуют у конкретного пациента в различных сочетаниях и варьируют по выраженности [13, 16, 20].

В 2007 году Американская ассоциация сердца определила одним из важных научных достижений в области кардиологии исследование, которое установило факт гиподиагностики АГ и предгипертензии в детской популяции [7]. В настоящее время диагностика АГ у детей и подростков базируется на основе Рекомендаций Украинской ассоциации кардиологов по профилактике и лечению артериальной гипертензии (2008) и рекомендации ESH (2009) [2, 3, 20]. После подтверждения диагноза артериальной гипертензии должна быть произведена клиническая оценка повреждения органов-мишеней, включающая обследование сердца, крупных сосудов, почек, центральной нервной системы. Это необходимо выполнить для выявления субклинического повреждения органов-мишеней как промежуточной стадии в сердечно-сосудистом континууме, что в последующем может привести к развитию осложнений — инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности [12, 14, 18].

В рамках традиционных представлений АГ рассматривалась как состояние с четкой патофизиологической детерминантой в виде повышенного общего периферического сосудистого сопротивления. На современном этапе изучения АГ акцент делается на уровнях систолического АД и пульсового АД. Данные MRFIT и Фрамингемского исследований не только продемонстрировали зависимость риска ишемической болезни сердца от уровня АД, но и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического и диастолического АД. Исследования С. Rodrhguez и соавт. в 1998 г. выявили, что на показатели суточного мониторирования артериального давления влияет наследственный фактор. Высокое АД приводит к повышению пульсовой нагрузки на миокард, способствуя гипертрофии левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка является наиболее изученным критерием поражения органов-мишеней у детей и подростков, но патологические изменения происходят и в сосудистой стенке других органов [15, 22–24]. Высокое АД включает процесс ауторегуляции церебрального кровотока, что приводит к ремоделированию сосудов на всех трех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга (интрацеребральном, экстрацеребральном, экстракраниальном) [12, 21, 22]. Патологические изменения приводят к перестройке мышечных и эластичных элементов сосудистой стенки, изменению просвета артерий, формированию деформаций магистральных артерий головы и шеи. Морфологические изменения стенок артерий, утолщения комплекса интима-медиа могут быть выявлены по результатам дуплексного сканирования брахиоцефальных сосудов. В настоящее время толщина интимы-медии общей сонной артерии более 0,9 мм включена в критерии стратификации риска у лиц старше 18 лет [20]. Толщина интимы-медии коррелирует с наличием атеросклероза, уровнем гликемии и атерогенным липидным профилем [22]. M.D. Sinha, C.J. Reid сообщают, что повышенная ригидность артерий чаще встречается у детей с гипертензией, чем с нормальным АД [16]. С. Jourdan и коллеги обнаружили, что у 38,8 % детей с артериальной гипертензией толщина интимы-медии сонных артерий превышает нормальные показатели на величину более 2 стандартных отклонений. Однако массив данных исследований у детей и подростков значительно меньше, чем в случае со взрослыми [24].

Ремоделирование сосудов является неизменным атрибутом гипертонической болезни, являясь, с одной стороны, осложнением артериальной гипертензии, а с другой — фактором ее прогрессирования [27–29, 37]. Изменения в сосудах протекают незаметно на протяжении нескольких десятилетий и приводят к сердечно-сосудистым осложнениям уже во взрослом возрасте. Гипертензивные сосуды имеют утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и таким образом способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертонии. В крупных артериях гипертрофия клеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и эластичность сосудистой стенки. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание предрасполагают сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [12, 23, 24]. Таким образом, задолго до клинических изменений органов-мишеней в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования дисфункции эндотелия.

В 1998 г., после получения Нобелевской премии в области медицины Феридом Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была создана теоретическая основа для нового направления исследований — изучения роли дисфункции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и поиск способов эффективной ее коррекции [26, 36]. Основная суть концепции патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, которые развиваются на основе эндотелиальной дисфункции, заключается в том, что при нарушении баланса между вазоконстрикторами с одной стороны и вазодилататорами — с другой не происходит адекватное расслабление сосудов. Дисбаланс в пользу вазоконстрикторов способствует пролиферации гладкомышечных клеток (основного механизма стабилизации или «закрепления» АГ) сосудов и кардиомиоцитов, а кроме того, приводит к развитию склеродегенеративных процессов, что играет очень важную роль в атерогенезе и в развитии сердечной патологии. Наиболее важной функцией эндотелия с точки зрения регионарной гемодинамики является его вазорегулирующая активность, связанная с эндотелийзависимым расслабляющим фактором — оксидом азота (NO) и вазоконстрикторами, и в первую очередь эндотелином-1 [26–30]. Сосудистый NO обладает широким спектром биорегуляторных эффектов: оказывает сильное сосудорасширяющее действие, опосредует эффекты эндотелийзависимых вазодилататоров (ацетилхолин, брадикинин), препятствует сужению сосудов эндотелином-1, высвобождению норадреналина окончаниями симпатических нейронов. Кроме того, NO тормозит пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток, апоптоз и синтез внеклеточного матрикса, подавляет стимулируемую цитокинами экспрессию адгезивных молекул эндотелия и хемотаксических пептидов моноцитов; уменьшает их прилипание к сосудистой стенке и превращение в макрофаги; тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов; обладает антиоксидантными и другими свойствами [26, 28–30]. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным и вазодилатирующим фактором. Снижение синтеза NO связано с различными причинами: нарушением экспрессии и транскрипции NO-синтазы, ускоренным метаболизмом NO, снижением доступности запасов донаторов оксида азота [27, 28]. Показателем функционирования системы NO является уровень метилированных производных L-аргинина — монометиларгинина (MMA), асимметричного (AДMA) и симметричного (СДMA) диметиларгининов. AДMA и MMA являются конкурентными блокаторами NO-синтазы. СДMA, изомер АДMA, не влияет на активность фермента NO-синтазы, согласно данным R.H. Boger, М.А. Гилинского регулирует трансмембранный транспорт аргинина [31, 34, 37, 39]. АДMA является сильным эндогенным регулятором синтеза NO и считается одним из наиболее интригующих маркеров риска прогрессирования болезней сердечно-сосудистой и почечной систем [35, 38, 39]. Исследования АДМА начаты относительно недавно и являются пока весьма немногочисленными. При этом в тех исследованиях, результаты которых опубликованы, рассматривается вопрос о присвоении АДМА роли прогностического маркера дисфункции эндотелия при АГ независимо от традиционных биомаркеров, и измерение концентраций АДMA может дать надежную предикторную информацию о сосудистых катастрофах [31, 32, 39]. Введение АДМА животным вызывает повышение среднего АД и сосудистого сопротивления, в соответствии с этим у чувствительных к соли крыс с артериальной гипертензией (линии Dahl) было обнаружено увеличение экспрессии АДМА. Изменения АДМА и образования NO, а также снижение активности фермента, разрушающего АДМА, обнаружены у пациентов с эссенциальной АГ. Значительное повышение уровня АДМА наблюдается при атеросклерозе и тесно коррелирует с выраженностью заболевания, а также со снижением экскреции NO. Повышение концентрации АДМА является причиной дисфункции эндотелия, о чем свидетельствует снижение эндотелийзависимой вазодилатации [37, 39]. Таким образом, АДМА нарушает синтез оксида азота, способствует нарушению функции эндотелия, ускорению атерогенеза. Однако эндотелиальная ауторегуляция сосудистого тонуса обеспечивается не только вазодилататорами, но и эндотелийзависимыми вазоконстрикторами, и в первую очередь эндотелином-1 (ЭТ-1), который является одним из основных контрагентов NO. Yanagasava и соавт. опубликовали исследование о новом эндотелиальном пептиде, активно сокращающем сосудистые клетки [40]. ЭТ-1 — самое мощное сосудосуживающее вещество, синтезируемое в эндотелии. ЭТ-1 синтезируется в эндотелиальной клетке из крупных пропептидов под действием эндотелин-конвертирующего фермента. В физиологических концентрациях ЭТ-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких — активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Эффекты эндотелина, направленные на сосудистую систему, позволили сделать предположение о большой роли этого вещества в патогенезе различных типов АГ. Вероятно, при гипертонии нарушено ингибирование эндотелием констрикторного эффекта эндотелина. Локальная продукция эндотелина в сосудистой стенке может приводить к развитию гипертонии независимо от уровня его в плазме. Нарушение процессов синтеза и деградации эндотелина при различных патологических состояниях в конечном итоге отражается на изменении тонуса сосудов. Дисбаланс эндотелийзависимой сократимости и релаксации сосудов при артериальной гипертензии может способствовать повышению общего периферического сопротивления сосудов и появлению сердечно-сосудистых осложнений. Было показано, что ЭТ-1 имеет прогностическое значение при инфаркте миокарда, является маркером атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, снижения функции почек [36].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о том, что проблема эндотелиальной дисфункции имеет доказанное клиническое и экономическое значение и требует более глубокого изучения именно у детей. Выявление данного состояния и своевременное устранение его последствий позволит предотвратить более тяжелые заболевания у взрослых, значительно улучшить качество жизни и уменьшить расходы на лечение населения. И в связи с этим эндотелий и его функции становятся новыми целями терапии и профилактики артериальной гипертензии.


Bibliography

1. Рекомендації Української асоціації кардіологів із профілактики та лікування артеріальної гіпертензії: Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. — 5-те видання, випр. і доп. — К.: ППВМБ, 2011. — 80 с.

2. EuroPRevent 2009 Congress Abstracts // European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. — 2009, may. — Vol. 16, suppl. 1.

3. Нагорная Н.В. Артериальная гипертензия у детей. Современные подходы к диагностике, лечению, профилактике / Н.В. Нагорная, Е.В. Пшеничная // Таврич. медико-биологический вестник. — 2009. — Т. 12, № 2(46). — С. 102-111.

4. Коваленко В.Н. Оценка риска у больных с артериальной гипертензией / В.Н. Коваленко // Укр. кардіологічний журнал. — 2006. — № 1. — С. 3-7.

5. Лутай М.І. Захворювання і смертність від хвороб системи кровообігу в Україні: поточні проблеми та перспективи / М.І. Лутай, А.П. Дорогий // Серце і судини. — 2005. — № 2. — С. 18-21.

6. Корнацький В.М. Регіональні особливості хвороб системи кровообігу населення України (2005–2009) / В.М. Корнацький, І.В. Третяк // Укр. кардіол. журнал. — 2011. — Дод. 1. — С. 256-261.

7. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer // Eur. Heart. J. — 2007, June. — 28(12). — 1462-536.

8. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России // Кардиоваск. тер. проф. — 2002. — Т. 1, № 3. — С. 4-8.

9. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста / И.В. Леонтьева. — М.: ИД Медпрактика-М, 2005. — С. 399-460.

10. Боярская Л.Н. Состояние здоровья школьников-подростков за пятилетие функционирования программы «Школа и здоровье» / Л.Н. Боярская, И.В. Солодова, А.В. Бабанская, Е.И. Токарь, Л.П. Лутацкая // Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі. Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України (7–10 грудня 2004 р., Київ). — Київ, 2004. — С. 32.

11. Беляева Л.М. Гормонально-биохимические и клинико-анамнестические особенности у детей из семей с наследственной отягощенностью по артериальной гипертензии // Медицинская панорама. — Минск, 2006. — № 1. — С. 24-28.

12. Хайтович М.В. Ремоделювання судин у підлітків з первинною артеріальною гіпертензією / М.В. Хайтович, Г.Є. Сологуб и др. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2007. — № 4. — С. 20-26.

13. Первинна артеріальна гіпертензія у дітей / За ред. В.Г. Майданника, В.Ф. Москаленка. — К., 2006. — 389 с.

14. Минушкина Л.О. Генетические аспекты развития микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью // Кардиология. — 2008. — № 11. — С. 29-35.

15. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension / Lurbe Empar, Cifkova Renata et al. // Journal Hypertertension. — 2009. — Vol. 27, № 9. — Р. 1719-1742.

16. Sinha M.D. Evaluation of blood pressure in children / M.D. Sinha, C.J. Reid // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2007. — № 6. — Р. 577-584.

17. Does a routinely measured blood pressure in young adolescence accurately predict hypertension and total cardiovascular risk in young adulthood? / L.E. Vos, A. Oren, M.L. Bots, W.H. Gorissen, D.E. Grobbee, C.S. Uiterwaal // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 2027-2034.

18. International Pediatric Hypertension Association. The effects of obesity, gender, and ethnic group on left ventricular hypertrophy and geometry in hypertensive children: a collaborative study of the International Pediatric Hypertension Association / С. Hanevold, J. Waller, S. Daniels, R. Portman, J. Sorof // Pediatrics. — 2004. — Vol. 113. — Р. 328-333.

19. Bao W. Essential hypertension predicted by tracking of elevated blood pressure from childhood to adulthood: the Bogalusa Heart Study / W. Bao, S.A. Threefoot, S.R. Srinivasan, G.S. Berenson // Am. J. Hypertens. — 1995. — № 8. — Р. 657-665.

20. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії: метод. реком. // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 1 (3). — С. 25-39.

21. Майданник В.Г. Показники допплерографії судин шиї у дітей з первинною артеріальною гіпертензією / В.Г. Майданник, Р.В. Терлецький, М.В. Хайтович // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2007. — № 4. — С. 65-66.

22. Deleterious impact of «high normal» glucose levels and other metabolic syndrome components on arterial endothelial function and intima-media thickness in apparently healthy Chinese subjects: the CATHAY study / [G.N. Thomas, P. Chook, M. Qiao et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2004. — Vol. 24 (4). — P.739-743.

23. Carotid endothelial abnormalities are related to poor control of systolic rather than diastolic blood pressure / A. Tsakiris, M. Doumas, N. Nearchos et al. // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 2, № 4. — P. 193.

24. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents / Jourdan C., Wьhl E., Litwin M., Fahr K., Trelewicz J., Jobs K. et al. // J. Hypertens. — 2005. — 23. — Р. 1707-1715.

25. Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк — 2-е изд., доп. и перераб. — М.: Реальное время, 2003. — С. 83-140, 120-121.

26. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии // Системные гипертензии. Приложение к Consilium Medicum. — 2005. — Т. 07, № 1.

27. Волосовець О.П. Патогенетична роль оксиду азоту та ендотеліальної дисфункції в розвитку захворювань серцево-судинної системи у дітей / О.П. Волосовець, С.П. Кривопустов // Здоровье ребенка. — 2007. — № 2 (5). — С. 33-38.

28. Волосовець О.П. Роль поліморфізму в гені eNOS в розвитку порушень сердцевого ритму та провідності у дітей / О.П. Волосовець, С.П. Кривопустов, В.Е. Досенко, Т.С. Мороз // Педіатрія, акушерство та гінекологія. Матеріали VI конгресу педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії» 14–16 жовтня 2009 року, м. Київ. — 2009. — № 5. — С. 16-17.

29. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Фармакотерапия атеросклероза и оксид азота // Кардиология. — 2011. — № 3. — С. 86-94.

30. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. — 2005. — № 12. — С. 62-72.

31. Одинец Ю.В. Значение определения асимметричного диметиларгинина при хроническом заболевании почек у детей / Ю.В. Одинец, Е.В. Кононенко // Здоровье ребенка. — 2010. — № 1(22). — С. 62-65.

32. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / Р.Н. Родионов, И.О. Блохин, М. М. Галагудза, Е.В.Шляхто, С.Р. Лентц // Артериальная гипертензия. — 2008. — Т. 14, № 8. — С. 306-314.

33. Асимметричный диметиларгинин и продукты метаболизма оксида азота у больных острой и хронической формами ишемической болезни сердца / А.С. Галявич, Э.Р. Гайнутдинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — Т. 8, № 1. — С. 31-34.

34. Гилинский М.А. Асимметричный диметиларгинин: метаболизм, аргининовый парадокс, патофизиология // Успехи физиол. наук. — 2007. — 38(3). — С. 21-39.

35. Лядощук В.А. Определение концентрации асимметричного диметиларгинина в плазме крови у человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором / В.А. Лядощук, А.Д. Денисенко // Клиническая лабораторная диагностика. — 2012. — № 5. — С. 5-8.

36. Эндотелиальные биомаркеры — потенциальные индикаторы клинического течения артериальной гипертонии у пациентов молодого возраста / С.В. Лямина, Н.П. Лямина, В.Н. Сенчехин и др. // Артериальная гипертензия. — 2010. —Том 16, № 3. — С. 261-265.

37. Asymmetric dimethylarginine and the risk of coronary heart disease: relationship with traditional risk factors as assessed in the multicenter CARDIAC study / R.H. Bцger, Н. Lenzen, С. Hanefeld et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004 (suppl). — Р. 515.

38. Asymmetric dimethylarginine causes cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / V. Acham, V. Broadhead, G. Malaki et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — 23. — Р. 1455-1459.

39. Bцger R.H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) modulates endothelial function — therapeutic implications // Vasc. Med. — 2003. — № 8. — Р. 149-151.

40. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tomobe Y., Kobayashi M., Mitsui Y. et al. // Nature. — 1988. — Vol. 332. — P. 411-415.


Back to issue