Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 1 (44) 2013

Back to issue

Роль NOD-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления (Часть 1. Семейство NLR)

Authors: Абатуров А.Е. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», Волосовец А.П. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Юлиш Е.И. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Infectious diseases, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре представлена характеристика семейства образ-распознающих рецепторов — NLR.

В огляді подано характеристику сімейства образ-розпізнавальних рецепторів — NLR.

The characteristic of the family of pattern-recognizing receptors — NLR — is presented in the review.


Keywords

воспаление, инфекционный процесс, NOD-подобные рецепторы.

запалення, інфекційний процес, NOD-подібні рецептори.

inflammation, infection process, NOD-like receptors.

Введение

Семейство NOD-подобных (CATERPILLER) рецепторов человека объединяет 22 интрацеллюлярных иммунных протеина, идентифицированных в результате поиска APAF-подобных молекул, общей чертой которых является наличие доменов NOD/NBD (nucleotide binding oligomerisation domain) и LRR (leucine-richrepeats) повторов, благодаря чему их также называют NOD/NBD-LRR протеины. Протеины NLR семейства как факторы защиты широко распространены в растительном мире. За последние 15 лет у растений были идентифицированы и охарактеризованы сотни генов, кодирующих протеины NLR, которые получили название «гены резистентности», или «R-гены». Так у Arabidopsis thaliana идентифицировано 150, у рисовых — 600 R-генов. Все белки NLR принадлежат к ААА+ суперсемейству АТФаз. Для полноценного функционирования протеинов NLR необходимыми аксессуарными молекулами являются: белок теплового шока 90 (heat-shockprotein 90 — HSP90) и убиквитинлигаза-ассоциированный протеин SGT1 (ubiquitinligase-associated protein suppressor of the G2 allele of Skp1). HSP90 и SGT1 стабилизируют молекулу NLR протеинов, а HSP90 тонко изменяет конформацию лигандсвязывающего кармана NLR протеинов, как бы индуцируя возникновение рекогниционно-компетентного состояния молекулы [1, 10, 19, 22, 28].

Краткая характеристика NLR протеинов

Характеристика протеинов семейства NLR представлена в табл. 1.

Протеины NLR семейства человека образуют несколько филогенетических субсемейств (A-E): субсемейство NLRP (14 протеинов), субсемейство NLRC (5 протеинов) и субсемейства NLRB, NLRX, CIITA. Основным дифференцирующим фактором, разделяющим протеины на субсемейства, является структура N-терминального домена. Так, протеины субсемейства NLRA содержат кислый трансактивирующий домен; NLRB — BIR домен; NLRC — CARD; NLRP — пириновый домен (рис. 1) [20, 26, 31, 35].

Общая характеристика молекулярной структуры протеинов NLR семейства

Структурно протеины NLR семейства представляют собой большие многодоменные белки с трехпартитурной архитектурой. Характерными признаками протеинов NLR семейства являются наличие в N-конце молекулы эффекторного домена; в центральной части — нуклеотидсвязывающего домена (nucleotide-bindingdomain — NBD)/домена олигомеризации нуклеотидов (NOD или NACHT); в C-терминальном конце — домена, богатого лейциновыми повторами (leucine-richrepeats — LRR) (рис. 2, 3) [5, 32].

Эффекторные домены

Вариабельный N-терминальный эффекторный регион NLR может быть представлен различными доменами, которые участвуют в белково-белковых взаимодействиях, такими как домен активации и рекрутирования каспаз (caspase activation and recruitment domain — CARD); пириновый домен (pyrin domain — PYD); кислый трансактивирующий домен; домен, содержащий повторы бакуловирусного ингибитора апоптоза (baculovirus inhibitor of apoptosis repeat — BIR) [8, 27, 34, 36].

CARD и PYD являются представителями семейства смертельных доменов (DD) и смертельных эффекторных доменов (DED), которые участвуют в развитии апоптоза и воспалительного процесса. Первоначально домен CARD был идентифицирован как аминокислотный мотив, который взаимодействует с каспазами. В отличие от CARD доменов проапоптотических протеинов CARD домен NLR (NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2) участвует во взаимодействиях с одноименным доменом серин-треониновой киназы рецептор-взаимодействующего протеина 2 (receptor-interactingprotein 2 (RIP2)/kinase/serine-threonine Rip-like interactive clarp kinase (RICK)/CARDIAK)), добиваясь активации провоспалительного каскада через индукцию фактора транскрипции NF-kB [34].

Пириновый (PYR) домен, трехмерная структура которого напоминает CARD, участвует исключительно в PYD-PYD взаимодействиях. Домен PYD протеинов семейства NLR взаимодействует с пириновым доменом адаптерной молекулы ASC, которая рекрутирует каспазу-1 [27].

Известны два типа BIR доменов: I тип содержится в протеинах из семейства ингибиторов протеинов апоптоза (inhibitor of apoptosis proteins— IAP), II тип — в протеинах Survivin/BIRC5 и Bruce/BIRC6 [7]. BIR домены характеризуются наличием трех консервативных цистеиновых остатков и одного консервативного гистидинового остатка в аминокислотной последовательности CX2CX16HX6-8C. У человека идентифицировано 6 генов, кодирующих протеины IAP. Это гены XIAP, cIAP-1, cIAP2, NAIP, ML-IAP и ILP-2. Протеины IAP семейства, используя BIR домены, участвуют в регуляции апоптоза, прямо ингибируя каспазы различной локализации, ингибиторы нейронального апоптоза (NAIP) инактивируют каспазу-3, каспазу-7, каспазу-9 в нервной ткани. На основании молекулярно-генетического анализа сигнальных путей трансдукции было установлено, что NAIP5 в комплексе с адаптерным протеином ASC является ключевым компонентом в процессе реализации ответа макрофагов на появление в цитоплазме клетки флагеллина Legionella pneumophila [7, 25, 27].

NBD домен

Центральная область молекулы организована доменом связывания нуклеотидов и олигомеризации (nucleotide binding oligomerisation domain — NOD), который в последнее время получил название NACHT (domain present in neuronal apoptosis inhibitor protein (NAIP), the major hiistocompatibility complex (MHC) class II transactivator (CIITA), HET-E and TP1) — нуклеотид-связывающий домен (NACHT nucleotide binding domain — NBD), принадлежащий к семейству STAND АТФаз. Учитывая, что мутации в ATФ-связывающем сайте (Walker’s A box) или в магнийсвязывающем сайте (Walker’s B box) отменяют передачу сигналов от NLR, домен NBD является основным модулем, функционирование которого предопределяет активацию эффекторных доменов NLR. У большинства протеинов NLR рядом с NACHT располагается NACHT-ассоциированный домен (NAD) [3, 24, 33, 36].

LRR домен

LRR домен был впервые описан Naoyuki Takahashi в 1985 году [30] как последовательность из 24 аминокислотных остатков с высоким содержанием остатков лейцина. В настоящее время известно более тысячи различных LRR доменов, которые идентифицированы в молекулярных структурах вирусного, бактериального и животного происхождения. Последовательности LRR являются протеиновыми мотивами, которые участвуют в белково-белковых взаимодействиях, регулируя процессы протеиновой активации [18, 21].

С-терминальная область молекул NLR содержит по меньшей мере два LRR домена. Последовательности LRR образованы из 20–29 аминокислотных остатков и содержат консервативный 11-резидуальный сегмент с консенсусной последовательностью LxxLxLxxN/CxL (где x — остаток любой аминокислоты, L — остатки валина, изолейцина или фенилаланина, N/C — аспарагин/цистеин) [21]. Лейциновые повторы формируют дугообразную или подковообразную форму трехмерной структуры LRR домена (рис. 4). LRR области NLR участвуют в распознавании патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP) инфекционных агентов. При изучении общей структуры комплексов LRR-лиганд было установлено, что сайт, связывающий PAMP, расположен на вогнутой поверхности «подковы» LRR домена [9.] Однако до настоящего времени нет фактических доказательств, прямо свидетельствующих о физическом взаимодействии LRR доменов протеинов NLR с лигандами [36]. По мнению Qing Zhang и соавт. [37], функциональная близость и гомология молекулярной архитектуры доменов представителей TLR и NLR суперсемейств обусловлены параллельной эволюцией различных генов.

Локализация и экспрессия протеинов NLR семейства

NLR локализованы внутриклеточно и экспрессированы во множестве различных клеток — от иммуноцитов до эпителиоцитов, однако определенные представители NLR-семейства преимущественно или исключительно экспрессируются фагоцитирующими клетками (макрофагами и нейтрофилами) (табл. 2) [6, 17].

Заключение

Протеины NLR семейства человека участвуют в распознавании внутриклеточно расположенных РАМР инфекционных агентов, в индукции процесса воспаления, развитии иммунного ответа и множестве других физиологических реакций. Однако физиологическая роль многих протеинов NLR семейства остается до настоящего времени неизвестной [2, 13, 20, 32]. Рассматривая роль протеинов NLR семейства в инфекционно-воспалительном процессе, можно условно выделить три группы: 1) группу протеинов, участвующих в рекогниции PAMP, DAMP и индуцирующих воспаление; 2) группу протеинов, участвующих в ингибиции воспалительного процесса, 3) группу протеинов с неизвестным физиологическим значением (рис. 5).


Bibliography

Список литературы находится в редакции


Back to issue