Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Pain. Joints. Spine." 1 (09) 2013

Back to issue

Длительное применение препарата Бонвива® для лечения постменопаузального остеопороза: новые данные

Authors: Ершова О.Б., Белова К.Ю., Назарова А.В., Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль, Россия

Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics, Obstetrics and gynecology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Остеопороз является заболеванием, имеющим большое социальное значение. Его лечение представляет собой сложную задачу и сопряжено с проблемой низкой приверженности пациентов к приему препаратов и риском побочных эффектов. Ибандронат относится к группе бисфосфонатов. Проведенные исследования доказали эффективность двух его лекарственных форм (1 таблетка 1 раз в месяц и внутривенная инъекция 1 раз в 3 месяца) в отношении снижения риска переломов костей. В настоящее время получены данные исследований длительной терапии этим препаратом, которые демонстрируют его благоприятное влияние на минеральную плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма. Кроме того, показана высокая безопасность препарата при длительном использовании.

Остеопороз є захворюванням, що має велике соціальне значення. Його лікування є складним завданням й пов’язане з проблемою низької прихильності пацієнтів до прийому препаратів і ризиком побічних ефектів. Ібандронат належить до групи бісфосфонатів. Проведені дослідження довели ефективність двох його лікарських форм (1 таблетка 1 раз щомісяця й внутрішньовенна ин’єкція 1 раз на 3 місяці) щодо зниження ризику переломів кісток. На сьогодні отримані дані досліджень тривалої терапії цим препаратом, що демонструють його сприятливий вплив на мінеральну щільність кісткової тканини й маркери кісткового метаболізму. Крім того, показана висока безпечність препарату при тривалому використанні.

Osteoporosis is a disease of great social importance. Its treatment is a complicated problem and is associated with low compliance and a risk for adverse reactions. Ibandronate belongs to a group of bisphosphonates. The performed trials have proven the efficacy of its two formulations (a tablet once monthly and intravenous injection once every 3 months) in reducing the risk of bone fractures. At present there are data on trials of long-term therapy with this drug, which demonstrate its positive effect on bone mineral density and bone metabolism markers. In addition, high safety of the drug has been shown in long-term use.


Keywords

остеопороз, бисфосфонаты, ибандронат, риск переломов.

остеопороз, бісфосфонати, ібандронат, ризик переломів.

osteoporosis, bisphosphonates, ibandronate, risk of fracture.

Значение проблемы остеопороза (ОП) в первую очередь определяется его последствиями — переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительный рост заболеваемости, инвалидности и смертности у таких пациентов.

Основная цель лечения ОП — предотвращение переломов костей. Согласно данным национальных клинических рекомендаций по лечению ОП, в том числе российских [1], нитросодержащие бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для профилактики и лечения ОП. Они являются препаратами выбора, так как обладают доказанной эффективностью в отношении снижения риска переломов и приемлемым профилем безопасности.

Ибандронат (ибандроновая кислота, Bonviva®) — азотсодержащий бисфосфонат, который используется для лечения постменопаузального ОП более чем в 60 странах мира, в том числе в странах Европейского сообщества и США. В России применяются две его формы: таблетки по 150 мг для приема 1 раз в месяц и внутривенные инфузии в дозе 3 мг для введения 1 раз в 3 мес.

Известно, что приверженность к терапии при ОП невысока. Во­первых, потому что необходим длительный (не менее 3–5 лет) прием препаратов; во­вторых, у большинства пациентов ОП не сопровождается какими­либо постоянными симптомами. Хронический болевой синдром в спине наблюдается у небольшого числа больных, страдающих множественными переломами тел позвонков, при других вариантах заболевания мотивация пациентов к регулярной терапии не столь высока. Низкая приверженность к терапии отмечена и для группы бисфосфонатов в целом [2, 3]. Некоторые из этих препаратов нужно принимать ежедневно или еженедельно. Это послужило причиной создания лекарственных форм с более удобным режимом приема с увеличением интервала между дозами. Преимущество данного режима было продемонстрировано в исследованиях BALTO I и II [4, 5], в которые были включены 692 женщины: по 3 мес. пациентки принимали ибандронат 1 раз в месяц в дозе 150 мг или алендронат 1 раз в неделю в дозе 70 мг. В обоих исследованиях пациентки предпочли прием ибандроната (71 % женщин), при этом 77 % женщин считали его более удобным для терапии. В другом 6­месячном исследовании PERSIST, проведенном в Великобритании, показано, что применение ибандроната 1 раз в месяц на 47 % увеличивает количество пациентов, постоянно принимающих препарат [6].

По сравнению с препаратами, которые нужно применять более часто, таблетки для приема 1 раз в месяц повышают приверженность к лечению, что приводит к лучшим клиническим результатам. Преимущества внутривенного введения ибандроната — увеличение интервала между введениями до 3 мес., независимость от приема пищи и положения тела после приема препарата, возможность безопасного использования у пациентов с патологией верхних отделов желудочно­кишечного тракта. Таким образом, форма для внутривенного введения особенно предпочтительна у пациентов с низкой приверженностью к лечению и у тех, кто не может соблюдать требования к приему таблетированных форм, в том числе из­за развития побочных эффектов. Препарат вводится в виде короткой (15–30 с) болюсной инъекции. Внутривенный ибандронат имеет большую биодоступность, чем пероральная форма (100 % против 0,6), и может назначаться реже для обеспечения такой же или большей общей годовой кумулятивной дозы (ACE — annual cumulative exposure) [7].

В основе действия ибандроната, как и других бисфосфонатов, лежит снижение резорбции, обусловленной избыточной активностью остеокластов. Ибандронат связывается с кристаллами гидроксиапатита в костном матриксе, после чего захватывается остеокластами. Блокада внутриклеточного мевалонатного пути [8, 9] (на уровне фарнезилпирофосфат­синтетазного фермента [10]) приводит к инактивации и/или апоптозу клеток.

Влияние на риск переломов. Проведен ряд рандомизированных клинических исследований эффективности ибандроната при профилактике или лечении ОП. При пост­менопаузальном ОП изучалась эффективность таблетированных (2,5 мг [11–13] и 150 мг [14–17]) и внутривенной (3 мг 1 раз в квартал [18–21]) форм. Во всех исследованиях наряду с ибандронатом пациенты ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамин D (400 МЕ).

Одним из первых было РКИ BONE: по сравнению с плацебо 3­летний прием препарата в дозе 2,5 мг ежедневно снижал риск новых переломов позвонков по данным морфометрии на 62 % и новых клинических переломов позвонков — на 49 %. В субпопуляции пациенток с высоким риском внепозвонковых переломов было показано достоверное снижение их частоты: на 60 % — у женщин с Т­критерием в позвоночнике ниже –2,5 SD и предшествующими переломами в предыдущие 5 лет и на 69 % — у пациенток с Т­критерием в шейке бедра менее –3,0 SD [11, 22].

Влияние препарата на риск возникновения переломов при приеме в интермиттирующем режиме (150 мг 1 раз в месяц в таблетках или 3 мг 1 раз в квартал внутривенно) в проспективных исследованиях отдельно не оценивалось. Были проведены 2­годичные исследования MOBILE и DIVA, в которых данные формы сравнивали с дозой 2,5 мг ежедневно. При обоих вариантах прерывистого введения препарата отмечено большее положительное влияние на минеральную плотность кости (МПК), чем при ежедневном приеме препарата; прирост МПК сохранялся и через 3 года наблюдения.

Длительная терапия ибандронатом. Не существует общепринятых рекомендаций относительно оптимальной длительности терапии ОП бисфосфонатами. Предполагается, что врач должен руководствоваться оценкой риска переломов у пациента, показателями эффективности и безопасности препарата при длительном приеме [23]. Эффективность при длительном использовании бисфосфонатов оценивалась в различных исследованиях: при 10­летнем применении алендроната [24], 7­летнем использовании ризедроната [25] и 6­летнем внутривенном введении золедроната [26]. С целью оценки эффективности и безопасности длительного применения ибандроната также проведен ряд исследований.

Исследование MOBILE — международное исследование III фазы, сравнение эффективности и безопасности ежемесячного и ежедневного приема ибандроната. Использованы следующие варианты приема препарата: по 50 мг 2 последовательных дня или однократно 100 или 150 мг. Основное 2­годичное исследование показало, что данный способ приема имеет как минимум такую же эффективность и так же хорошо переносится, как ежедневный прием [14, 27]. Через 2 года лечения МПК в позвоночнике и общем показателе бедренной кости повышалась достоверно больше в группе, принимавшей 150 мг ибандроната 1 раз в месяц (p < 0,05). Снижение уровня маркеров костной резорбции (С­концевых телопептидов — СТХ) также было более выражено в данной группе через 3 мес. приема препарата и сохранялось на протяжении всего времени лечения [28].

Для оценки эффективности и безопасности длительного приема ибандроната в дозе 150 мг 1 раз в месяц основное исследование MOBILE было продлено на 3 года (MOBILE LTE — long­term extension), в него вошли 719 женщин (358 получали препарат в дозе 100 мг в месяц, 361 — 150 мг в месяц). В результате анализа изменения МПК на фоне лечения были получены следующие данные [29]. Через 60 мес. терапии выявлено достоверное повышение массы кости в поясничных позвонках: при использовании дозы 100 мг — на 8,2 % (95% ДИ 7,2; 9,2), 150 мг — на 8,4 % (95% ДИ 7,5; 9,4). Повышение МПК в общем показателе бедренной кости отмечено через 12, 24 и 36 мес., после чего достигнуто плато и показатели устойчиво сохранялись до 5­го года наблюдения. Через 60 мес. повышение МПК составило соответственно 3,0 % (95% ДИ 2,3; 3,7) и 3,5 % (95% ДИ 2,8; 4,1). В обеих лечебных группах динамика МПК в шейке бедра и большом вертеле имела те же тенденции, что и в общем показателе бедренной кости.

Изучены также маркеры костного метаболизма. Так, средний уровень CTX быстро снизился уже в первые 3 мес. использования ибандроната: на 50 % (95% ДИ –57; –45) при приеме дозы 100 мг в месяц и на 66 % (95% ДИ –70; –60) при использовании дозы 150 мг. Средние показатели данного маркера продолжали снижаться и достигли стабильного состояния на фоне приема ибандроната к 24­му месяцу, после чего супрессия сохранялась до 5­го года наблюдения. Сходные данные получены при изучении влияния препарата на содержание аминотерминального пропептида коллагена I типа (PINP), являющегося маркером костного образования. Снижение его концентрации отмечено к 12­му месяцу на 69 % (95% ДИ –74; –65) и 72 % (95% ДИ –79; –69) соответственно. Уровень маркера оставался прежним на протяжении 5 лет.

Безопасность. К наиболее частым (частота не менее 10 % в обеих группах лечения) нежелательным явлениям (НЯ) относились назофарингит, боль в спине, артралгии и артериальная гипертензия. Гриппоподобный синдром отмечен у 5,1 % пациенток в группе, принимавшей 100 мг ибандроната, и у 2,8 % при использовании 150 мг препарата. Наиболее общими НЯ, которые хотя бы отдаленно могли быть связаны с приемом препарата, были гастроинтестинальные НЯ в виде диспепсии (7,4 % в обеих группах), боли в эпигастрии (2,8 и 4,0 % соответственно), тошноты (3,4 %), диареи (2,3 и 1,7 %) и гастрита (1,7 и 2,3 %). Артралгии отмечены у 4,0 % женщин только при приеме дозы 150 мг. Серьезные НЯ выявлены в 24,4 % случаев при приеме дозы 100 мг и в 29,5 % случаев при использовании дозы 150 мг, однако большинство из них возникло только у 1 пациентки за все время наблюдения. НЯ, которые повторялись у нескольких пациенток, были связаны в основном с ухудшением течения уже имевшихся заболеваний, а не с проводимым лечением. За 5 лет наблюдения не отмечено изменений гематологических или биохимических показателей. Не выявлено влияния препарата на функцию почек. Не получено данных о возникновении остеонекроза верхней челюсти [29].

Исследование DIVA — 2­годичное испытание, в котором показано, что внутривенное введение ибандроната является эффективным, хорошо переносится и представляет собой альтернативу пероральной форме [30, 19]. Использовали два режима дозирования: 2 мг каждые 2 мес. и 3 мг каждые 3 мес. (АСЕ — 12 мг). При этом в обоих случаях после 2 лет лечения, по данным рентгеновской остеоденситометрии, получен больший прирост (p < 0,001) МПК в позвоночнике, чем при ежедневном приеме 2,5 мг препарата в таблетках (ACE — 5,5 мг, прирост соответственно — 6,4 %; 6,3 против 4,8 %) [19]. Базируясь на результатах исследования DIVA, ибандронат внутривенно в дозе 3 мг ежеквартально был выбран для лечения постменопаузального ОП в США и Европе.

Исследование DIVA было также продлено на 3 года (DIVA LTE — long­term extension) для оценки изменения МПК, маркеров костного метаболизма и безопасности при длительном использовании внутривенной формы ибандроната у пациенток с постменопаузальным ОП [31].

DIVA LTE является открытой фазой 2­годичного рандомизированного двойного слепого исследования III фазы. В него включали пациенток в постменопаузе, завершивших участие в исследовании сравнительной эффективности ежедневного приема таблетированной формы и внутривенного введения ибандроната (> 75 % приверженности к терапии внутривенным ибандронатом за первые 2 года). Пациентки, принимавшие 2 мг препарата каждые 2 мес. или 3 мг каждые 3 мес., продолжили лечение в том же режиме; пациентки, принимавшие 2,5 мг ибандроната ежедневно или плацебо, были переведены на внутривенную форму.

В объединенный 5­летний анализ включены 497 пациенток. Выявлено продолжающееся увеличение показателей МПК позвоночника при использовании обеих доз ибандроната. К концу исследования отмечено увеличение МПК данной локализации на 8,4 % (95% ДИ 7,5; 9,3) и 8,1 % (95% ДИ 7,2; 8,9) в группах женщин, получавших препарат в дозах 2 и 3 мг соответственно. При сравнении с исходным уровнем в начале открытой фазы DIVA LTE через 60 мес. при использовании дозы 2 мг и через 48 и 60 мес. при применении дозы 3 мг отмечено незначительное и клинически незначимое снижение МПК в общем показателе бедренной кости. Однако по сравнению с исходным уровнем исследования DIVA увеличение показателя МПК данной локализации составилo 3,0 % (95% ДИ 2,4; 3,5) и 2,8 % (95% ДИ 2,1; 3,5). При этом небольшой прирост МПК в шейке бедра и области большого вертела наблюдался на протяжении всего исследования, в том числе и на 60­м месяце.

Изучение маркеров костного метаболизма показало, что средний уровень CTX быстро снижался (более чем на 50 %) в первые 6 мес. лечения ибандронатом. В целом в последующие годы терапии уровень данного маркера оставался ниже исходного примерно на 40 %, и эта закономерность сохранялась до 60­го месяца терапии. Уровень PINP быстро и отчетливо снижался в течение первого года терапии (на 74 и 63 % при внутривенном введении ибандроната в дозах 2 и 3 мг соответственно). Значения обоих маркеров костного метаболизма на протяжении лечения соответствовали пременопаузальному уровню [32, 33]. Средние значения маркеров также несколько повысились через 3 года терапии в продленной фазе исследования.

Безопасность. Оценка безопасности проводилась у 518 пациенток. Основной спектр НЯ был сходным с таковым в исследовании MOBILE. К наиболее частым НЯ относились назофарингит, гриппоподобный синдром, боль в спине, артралгии и артериальная гипертензия. Гриппоподобный синдром отмечен у 8,3 % пациенток, принимавших 2 мг ибандроната, и у 4,5 % женщин, использовавших 3 мг. Кроме того, отмечались гастроинтестинальные явления: 20 и 14 % в группах лечения соответственно в виде боли в эпигастрии, диспепсии, запора, тошноты, гастрита. В целом при анализе НЯ отмечено, что по сравнению с основным исследованием DIVA их частота не нарастала, не было выявлено значимых различий между группами лечения и новых НЯ. Частота серьезных НЯ, включая переломы, нарушения мышечной и соединительной ткани, инфаркт миокарда, пневмонию, не превосходила таковую в популяции пожилых людей. За 5 лет лечения не наблюдалось изменения гематологических или биохимических показателей. Не получено данных о влиянии препарата на функцию почек (снижение клиренса креатинина составило 1,5 мл/мин в год в обеих лечебных группах), не было случаев возникновении остеонекроза верхней челюсти.

Таким образом, в настоящее время получены новые данные продленных фаз крупных рандомизированных клинических исследований MOBILE и DIVA, целью которых было изучение эффективности и безопасности ибандроната у женщин в постменопаузе при длительной (5 лет) терапии ОП. В результате этого подтверждена эффективность двух лекарственных форм (1 таблетка ежемесячно и 1 внутривенная инъекция ежеквартально) препарата в виде продолжающегося прироста МПК и сохраняющегося низкого уровня маркеров костного метаболизма. Терапия ибандронатом безопасна и удобна для пациентов, что повышает их приверженность к лечению.


Bibliography

1. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. — М., 2008. — 176 с.

2. Cramer J.A., Gold D.T., Silverman S.L. et al. A systematic review of persistence and compliance with bisphosphonates for osteoporosis // Osteopor Int. — 2007. — 18. — 1023­103.

3. Landfeldt E., Strom O., Robbins S. et al. Adherence to treatment of primary osteoporosis and its association to fractures — the Swedish Adherence Register Analysis (SARA) // Osteopor. Int. (in press).

4. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patient preference for once­monthly ibandronate versus once­weekly alendronate in a randomized, open­label, cross­over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO) // Curr. Med. Res. Opin. — 2005. — 21 (12). — 1895­903.

5. Hadji P., Minne H., Pfeifer M. et al. Treatment preferen­ce for monthly oral ibandronate and weekly oral alendronate in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized, crossover study (BALTO II) // Joint Bone Spine. — 2007. — 75 (3). — 303­10.

6. Cooper A., Drake J., Brankin E. Investigators PERSIST (2006). Treatment persistence with once­monthly ibandronate and patient support vs. once­weekly alendronate: results from the PERSIST study // Int. J. Clin. Pract. — 60. — 896­905.

7. Barrett J., Worth E., Bauss F. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update // J. Clin. Pharmacol. — 2004. — 44. — 951­65.

8. Dando T.M., Noble S. Once­monthly ibandronate // Treat. Endocrin. — 2005. — 4 (6). — 381­7.

9. Croom K.F., Scott L.J. Intravenous ibandronate: in the treatment of osteoporosis // Drugs. — 2006. — 66 (12). — 1593­601.

10. Russell R.G., Watts N.B., Ebetino F.H. et al. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy // Osteopor. Int. — 2008. — 19 (6). — 732­59.

11. Chesnut 3rd C.H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // J. Bone Miner. Res. — 2004. — 19 (8). — 1241­9.

12. Bachmann G., Barr C.E., Gass M. Ibandronate reduces fracture rates in patients younger than 60 years with low lumbar spine bone mineral density // Obstet. Gynecol. — 2006. — 107 (Suppl. 4). — 82­3.

13. Felsenberg D., Miller P., Armbrecht G. et al. Oral ibandronate significantly reduces the risk of vertebral fractures of greater severity after 1, 2, and 3 years in postmenopausal women with osteoporosis // Bone. — 2005. — 37 (5). — 651­4.

14. Miller P.D., McClung M.R., Macovei L. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1­year results from the MOBILE study // J. Bone Miner. Res. — 2005. — 20 (8). — 1315­22.

15. Reginster J.Y., Adami S., Lakatos P. et al. Efficacy and tolerability of once­monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — 65 (5). — 654­61.

16. Miller P.D., Epstein S., Sedarati F. et al. Once­monthly oral ibandronate compared with weekly oral alendronate in postmenopausal osteoporosis: results from the head­to­head MOTION study // Curr. Med. Res. Opin. — 2008. — 24 (1). — 207­13.

17. Stakkestad J.A., Lakatos P., Lorenc R. et al. Monthly oral ibandronate is effective and well tolerated after 3 years: the ­MOBILE long­term extension // Clin. Rheum. — 2008. — 27 (8). — 955­60.

18. Delmas P.D., Adami S., Strugala C. et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one year results from the dosing intravenous administration study // Arthr. Rheum. — 2006. — 54 (6). — 1838­46.

19. Eisman J.A., Civitelli R., Adami S. et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2­year results from the DIVA study // J. Rheum. — 2008. — 35 (3). — 488­97.

20. Recknor C., Lillestol M., Grant R. et al. Quarterly intravenous ibandronate injections provide continuing benefits in women with postmenopausal osteoporosis: DIVA study long­term extension [abstract no. W363] // J. Bone Miner. Res. — 2007. — 22 (Suppl. 1). — 453.

21. Bianchi G., Garcia­Hernandez P., Grant R. et al. The ­DIVA study long­term extension: maintained efficacy with quarterly intravenous ibandronate injection [abstr no. SAT0292] // 2007 Annual European Congress of Rheumatology. — 2007 Jun 13–16, Barcelona.

22. Emkey R., Chesnut 3rd C.H., Schimmer R.C. et al. Benefits of oral ibandronate on non­vertebral fracture risk in postmenopausal osteoporosis: further analyses from a pivotal phase III study [abstract no. T389] // J. Bone Miner. Res. — 2007. — 22 (Suppl. 1). — S329.

23. Geusens P. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: determining duration of treatment // Curr. Osteopor. Rep. — 2009. — 7. — 12­7.

24. Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J.­P. et al. Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. — 2004. — 350. — 1189­99.

25. Mellstrom D.D., Sorensen O.H., Goemaere S. et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis // Calcif. Tissue Int. — 2004. — 75. — 462­8.

26. Black D., Reid I., Cauley J. et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON Pivotal Fracture Trial (PFT) // J. Bone Miner. Res. — 2010. — 25 (Suppl. 1). — 1070. Available at http:// www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeet ing/AbstractDetail.aspx?aid=4781a020­dc3a­46be­b49d­f706b5509c4e Acces 13 Jan 2011.

27. Reginster J.­Y., Rabenda V. Patient preference in the management of postmenopausal osteoporosis with bisphosphonates // Clin. Interv. Aging. — 2006. — 1. — 415­23.

28. Reginster J.Y., Adami S., Lakatos P. et al. Efficacy and tolerability of once­monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study// Ann. Rheum. Dis. — 2006. — 65. — 654­61.

29. Miller P.D., Recker R.R., Reginster J.Y. et al. Efficacy of monthly oral ibandronate is sustained over 5 years: the MOBILE longterm extension study // Osteopor. Int. — 2011 [Epub ahead of print].

30. Delmas P.D., Adami S., Strugala C. et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: oneyear results from the dosing intravenous administration study // Arthr. Rheum. — 2006. — 54. — 1838­46.

31. Bianchi G., Czerwinski E., Kenwright A. et al. Long­term administration of quarterly IV ibandronate is effective and well tolerated in postmenopausal osteoporosis: 5­year data from the DIVA study longterm extension // Osteopor. Int. — 2011 [Epub ahead of print].

32. Garnero P., Borel O., Delmas P.D. Evaluation of a fully automated serum assay for C­terminal cross­linking telopeptide of type I collagen in osteoporosis // Clin. Chem. — 2001. — 47. — 694­702.

33. Garnero P., Vergnaud P., Hoyle N. Evaluation of a fully automated serum assay for total N­terminal propeptide of type I collagen in postmenopausal osteoporosis // Clin. Chem. — 2008. — 54. — 188­96.


Back to issue