Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 3 (46) 2013

Back to issue

Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов

Authors: Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С., Государственное учреждение «Крымский медицинский университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь

Categories: Neurology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов, это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов. В статье представлены патогенез, эпидемиология, клинические проявления, диагностика и подходы к лечению этого типа энцефалита.

Енцефаліт, викликаний антитілами до NMDA-рецепторів нейронів, це відносно недавно встановлена гостра і тяжка форма енцефаліту, розвиток якої пов’язаний з продукцією антитіл до NR1- і NR2-гетеромерів NMDA-рецепторів. У статті наведено патогенез, епідеміологію, клінічні прояви, діагностику та підходи до лікування цього типу енцефаліту.

Encephalitis caused by NMDA-receptors antibodies of neurons is a recently determined acute and severe form of encephalitis. Its development is associated with production of antibodies to NR1- and NR2-heteromers of NMDA-receptors. The article deals with the pathogenesis, epidemiology, clinical presentation, diagnosis and approaches to treatment of this type of encephalitis.


Keywords

энцефалит, антитела, NMDA-рецепторы.

енцефаліт, антитіла, NMDA-рецептори.

encephalitis, antibodies, NMDA-receptors.

Это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1­ и NR2­гетеромерам NMDA­рецепторов [3, 23].

Этиология. В 2003 году Джозеп Далмау (Josep Dalmau) с коллегами, работая в отделе интенсивной терапии, обратил внимание на случаи энцефалитов, протекающих с появлением антител к NMDA­рецепторам нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) [4–6]. Как правило, это были молодые женщины, заболевание энцефалитом у которых сочеталось с тератомами яичников. В связи с этим было высказано предположение, что раковые клетки в организме человека заставляют иммунную систему вырабатывать антитела, направленные против NMDA­рецепторов, находящихся в головном мозге. В дальнейшем было установлено, что такое воздействие негативно влияет на мозговую деятельность. В 90 % случаев эта патология была обнаружена у женщин [20, 21, 23].

Так впервые была установлена этиология заболевания и дано нынешнее название [5, 6], хотя на наличие нейроиммунного конфликта при патологии нервной системы, обусловленной неопластическим процессом (при консультировании больных как во взрослой, так и в детской неврологической клинике), было обращено внимание еще в 90­х годах прошлого столетия [2].

На сегодняшний день известно около 30 паранеопластических антигенов, которые имеют отношение к антителообразующей функции у онкологических больных и ассоциированы с поражением нервной системы [1, 8, 14, 15].

Позже оказалось, что, несмотря на однотипную клиническую картину энцефалита, опухоли выявляются примерно у 60 % пациентов. Более того, описаны случаи развития подострого анти­NMDA­рецепторного энцефалита у детей, не связанного с тератомой или другой опухолью, как это обычно бывает у взрослых [22, 23]. Усовершенно здоровых детей любого возраста могут спонтанно развиться антитела, которые связываются с определенными структурами в мозге, так называемыми NMDA­рецепторами. Закрепление этих антител блокирует рецепторы и вызывает медленно развивающиеся психические нарушения, двигательные нарушения и приступы, считает доктор Сьюзен М. Бенслер (Susanne M. Benseler) [22].

Все это свидетельствует о том, что на сегодняшний день многие стороны этиологии анти­NMDA­энцефалита остаются неизученными.

Заболевание было известно и раньше, поскольку клиническая картина энцефалита с антителами к NMDA­рецепторам, по мнению японских исследователей [18], имеет полное фенотипическое соответствие с описанными ранее энцефалитами неизвестной этиологии, которым давали различные наименования:

— острый диффузный лимфоцитарный менингоэнцефалит — англ. acute diffuse lymphocytic meningoencephalitis;

— острый преходящий лимбический энцефалит — англ. acute reversible limbic encephalitis;

— острый ранний женский негерпетический энцефалит — англ. acute juvenile female nonherpetic encephalitis;

— острый негерпетический энцефалит молодых — англ. juvenile acute nonherpetic encephalitis.

У детей этот клинический фенотип NMDA­R­энцефалита ранее трактовался как дискинетический летаргический энцефалит или синдром иммунной хореической энцефалопатии [20].

Эпидемиология. Достоверно установлено, что заболевание чаще встречается у женщин, в то время как у мужчин описаны лишь единичные случаи. Преимущественно болеют люди молодого возраста, средний возраст которых составляет 23–25 лет [5, 16]. Так, в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причем у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживаются опухоли [5].

Патогенез. О патогенетической роли анти­NMDA­рецепторных антител в развитии этого энцефалита свидетельствуют следующие данные:

1. Наличие во всех случаях заболевания энцефалитом антител к NMDA­рецепторам нейронов в ЦНС, ликворе и сыворотке крови в остром периоде и уменьшение их количества в восстановительной стадии болезни. Кроме того, между титром антител к NMDA­рецепторам и неврологическими исходами заболевания имеется прямая корреляционная зависимость.

2. Способность ряда антагонистов NMDA­рецепторов (МК801, кетамин, фенциклидин) вызывать симптомы, сходные с таковыми при анти­NMDA­рецепторном энцефалите, в том числе психотические [9, 11], а также не только признаки вовлечения в процесс дофаминергических структур (ригидность, дистония, орофациальные движения, тремор) [10–12], но и автономную дисфункцию (кардиальные аритмии, гипертензия, гиперсаливация) [13, 16, 17]. Для большинства случаев анти­NMDA­рецепторного энцефалита закономерно развитие центральной гиповентиляции. Это объясняется тем, что основные мишени аутоиммунного ответа — NR1/NR2В­гетеромеры NMDA­рецепторов — преимущественно экспрессируются в переднем мозге взрослых лиц, включая префронтальную кору, гиппокамп, амигдалу и гипоталамус, то есть именно в тех структурах, которые, по данным Т. Iizuka et al. [18], наиболее часто вовлекаются в процесс при развитии анти­NMDA­рецепторного энцефалита.

Подтверждением предыдущего тезиса является и тот факт, что животные после выключения NR1 умирают от гиповентиляции [19]. То есть именно выработка антител к NR1­субъединице NMDA­рецепторов объясняет частое развитие дыхательных нарушений в разгар болезни.

Гиперкинезы при анти­NMDA­рецепторном энцефалите имеют неэпилептическую природу, поскольку они резистентны к противоэпилептическим и седативным средствам, о чем свидетельствовали данные длительного ЭЭГ­мониторинга, проводимого у них [5, 6, 18].

Во всех разбираемых случаях энцефалита вирусный патогенез болезни был исключен на основании получения отрицательных результатов исследований на обнаружение вирусных агентов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и мозговых биоптатах при аутопсиях [5, 6].

Клиника. Заболевание начинается исподволь. Продромальный период характеризуется неспе­цифическими ОРВИ­подобными симптомами (повышенная утомляемость, головные боли, лихорадка), которые определяются у 86 % больных и длятся до 5 дней [3]. Возникновение явных клинических признаков связано с появлением психопатологических расстройств, поэтому заподозрить органическое поражение мозга на этом этапе чрезвычайно сложно. Основные клинические симптомы у взрослых включают нарушение сна и поведения, психоз, галлюцинации, расстройства памяти и речи. В случае развития энцефалита наблюдается усугубление тяжести болезни, что проявляется судорогами, нарушением сознания. Возможно также появление таких симптомов, как дискинезии, дистония, дизавтономия (гиповентиляция, нарушения ритма сердца, тахи­ или брадикардия), тревожность, кататония. При гиповентиляции и гемодинамических нарушениях, развивающихся практически у всех пациентов, необходимо проведение интенсивной терапии. Вместе с тем, несмотря на тяжесть заболевания, около 75 % лиц выздоравливают полностью или остается незначительный остаточный неврологический деффект.

Важно понимать, что анти­NMDA­рецепторный энцефалит зачастую представляет собой первое проявление, указывающее на наличие возможного опухолевого процесса в организме. Поэтому онкологический скрининг должен быть важнейшей составляющей диагностического алгоритма этого энцефалита даже у детей [3, 23].

Лабораторная диагностика

1. Анализ ЦСЖ. При исследовании ЦСЖ выявляются неспецифические изменения практически у всех (95 %) больных в виде незначительного лимфоцитарного плеоцитоза (до 480 клеток в 1 мл), увеличения концентрации белка (49–213 мг/дл) и повышенного содержания иммуноглобулинов G [5, 7].

2. Серологическое исследование. Специфическим тестом для установления диагноза заболевания является определение титра антител к NMDA­рецепторам в ЦСЖ и сыворотке крови [5]. На спе­цифичность данного метода указывают следующие факты: уровень антител в ЦСЖ выше, чем в сыворотке крови, что указывает на интратекальный синтез антител. Кроме того, у пациентов, умерших от неврологических осложнений энцефалита, была наибольшая концентрация антител к NMDA­рецепторам в ЦСЖ, а у больных с незначительными неврологическими нарушениями титры антител были низкими. У лиц с регрессированием клинической симптоматики параллельно снижались титры сывороточных антител, в то время как у больных без клинического улучшения титры антител оставались высокими как в ЦСЖ, так и в сыворотке [5].

3. Магнитно­резонансная томография. При проведении магнитно­резонансной томографии (МРТ) в стандартных режимах, диффузно­взвешенном и при усилении изображений с помощью введения гадолиния изменений в ЦНС выявлено не было [7, 18]. При использовании МРТ в режиме FLAIR очаги изменения сигнала преимущественно выявлялись в глубоких отделах височных долей [3].

В ряде наблюдений лицам с энцефалитом с антителами к NMDA­рецепторам выполняли позитронную эмиссионную томографию с флюородезоксиглюкозой (SPECT и FDG­PET) головного мозга [18].

Морфологические исследования. Dalmau et al. (2008) приводят результаты биопсии головного мозга у 14 пациентов с анти­NMDA­рецепторным энцефалитом: из них у 2 больных изменений вещества мозга не обнаружено, у 12 выявлены периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, у 10 — активация микроглии. Во всех случаях вирусологическое обследование дало отрицательные результаты [5].

Лечение. Лечение анти­NMDA­рецепторного энцефалита предусматривает как воздействие на патогенез заболевания, так и терапию отдельных его синдромов. При этом обязательным является оказание помощи таким больным в отделении (блоке) интенсивной терапии, что обусловлено частотой развития у них осложнений, опасных для жизни, проявляющихся дыхательными и гемодинамическими нарушениями [5, 18].

Патогенетическая терапия предусматривает назначение глюкокортикоидов (метилпреднизолон) и внутривенных иммуноглобулинов [5, 18], реже используют плазмаферез и введение моноклональных антител (ритуксимаб), в единичных случаях — цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн) [5].

При наличии опухоли необходимо ее раннее удаление как источника, запускающего выработку антител, перекрестно поражающих нервную ткань, что является прямым патогенетическим воздействием на патологический процесс. В пользу этого свидетельствуют данные, указывающие, что ранняя остановка опухолевого процесса способствует укорочению сроков лечения энцефалита [5].

При лечении судорожного синдрома используют препараты с антиконвульсивной активностью (фенитоин, фенобарбитал, клобазам, клоназепам), для контроля дискинезий — типичные и атипичные нейролептики. В отношении лечения дискинезий ни один из традиционных подходов не был эффективен, их контроль достигается дополнительным введением пропофола и мидазолама [18].

Следует отметить, что, несмотря на отрицательные результаты исследований по определению вирусных антигенов, учитывая схожесть некоторых проявлений анти­NMDA­рецепторного и герпетического энцефалитов, особенно принимая во внимание результаты исходов последнего, целесо­образно назначать ацикловир до установления окончательного диагноза [7, 18].

Исходы заболевания. Согласно имеющимся литературным данным, после перенесенного взрослыми анти­NMDA­рецепторного энцефалита [5] 47 % больных полностью выздоровели, у 28 % остался легкий стабильный остаточный дефицит, у 18 % — тяжелый дефицит, 7 % умерли в результате неврологических нарушений. Причем больные, у которых опухоль была обнаружена и удалена в первые 4 месяца от развития энцефалита, имели лучший исход, чем остальные. Средняя продолжительность госпитализации больных с анти­NMDA­рецепторным энцефалитом составила 2,5 месяца (с колебаниями от 1 до 14) [5, 18].

После выписки большинство (85 %) пациентов либо имели легкий психоневрологический дефицит в виде симптомов лобной дисфункции (ослабление внимания, нарушение планирования, импульсивность, несдержанность), либо в конечном итоге полностью выздоравливали. Около 20 % лиц имели выраженные расстройства сна: гиперсомнию и инверсию состояния сон — бодрствование [5, 18, 23].

Таким образом, установлена новая клиническая форма поражения нервной системы, клинически определяемая как энцефалит, вызываемый антителами к NMDA­рецепторам. Накопление и анализ клинических случаев новой формы энцефалита позволит уточнить многие стороны этого заболевания, что даст возможность улучшить диагностику и лечение.


Bibliography

Список литературы находится в редакции

Similar articles

Аутоиммунные энцефалиты Современные данные об этиологии, патогенезе, особенностях клиники, диагностики и лечения
Authors: Кутько И.И. - д.м.н., проф., академик Академии наук высшего образования Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, зав. научным отделом, ГУ «Научно-практический медицинский реабилитационно-диагностический научно-практический ­медицинский центр МЗ Украины», г. Константиновка, Украина; Гусова А.Б. - канд.мед.наук, доцент по специальности «психиатрия», Харьковская городская клиническая психиатрическая больница № 15, г. Харьков, Украина; Белозоров А.П. - д.м.н., зав. лабораторией иммунологии, патоморфологии и молекулярной генетики, ГУ «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», г. Харьков, Украина
"News of medicine and pharmacy" 6 (575) 2016
Date: 2016.07.04
Categories: Neurology, Psychiatry
Sections: Specialist manual
Authors: Евтушенко С.К., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
International neurological journal 8 (46) 2011
Date: 2012.02.06
Categories: Neurology
Encephalitis, caused by antibodies to NMDA-receptors of neurons.
Authors: Igor V. Bogadelnikov, Alyona V. Bobrysheva, Yuliya V. Vyaltseva, Elena S. Chernyaeva, Crimean State Medical University named after S.I Georgievsky
"Child`s Health" 3 (46) 2013
Date: 2013.06.13
Categories: Neurology, Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Дифференциальная диагностика вирусного  энцефалита и ком различного генеза
Authors: Богадельников И.В., Здырко Е.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С. - Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь
"Child`s Health" 5 (40) 2012
Date: 2013.03.19
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual

Back to issue