Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 3 (29) 2013

Back to issue

Сравнительная оценка безопасности разных схем дезагрегантной терапии

Authors: Селюк М.Н.1, Козачок Н.Н.1, Ливинская О.Г.2, Рудаков Н.И.2, 1 Украинская военно-медицинская академия, г. Киев, 2 Ирпенский военный госпиталь

Categories: Cardiology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Введение. Необходимость длительного применения дезагрегантов для профилактики развития кардиоваскулярных осложнений уже давно стандартизирована в ряде рекомендаций по лечению кардиоваскулярной патологии. Сегодня большое внимание уделяется безопасности различных форм препаратов. Учитывая интерес к данной проблеме, нами было произведено прямое сравнение различных форм ацетилсалициловой кислоты (АСК) — АСК в энтеросолюбильной оболочке (Полокард) и комбинированного препарата АСК и гидроксида магния.
Материалы и методы. Мы провели наблюдение за 48 пациентами с ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией), мужчины в возрасте 45,2 ± 1,8 года, которым была назначена дезагрегантная терапия. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту и по наличию сопутствующей патологии. На основании полученных данных было установлено, что оба изучаемых препарата вызывают нежелательные реакции, которые клинически проявляются различными симптомами диспепсии и изменением структуры слизистой оболочки желудка, выявляемыми при фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). Однако на фоне приема Полокарда количество пациентов, предъявляющих жалобы на тошноту, изжогу и боль в эпигастрии, было меньше, чем в группе больных, получавших комбинированный препарат АСК и гидроксида магния. При проведении ФГДС выявлено, что на фоне приема комбинированного препарата АСК и гидроксида магния гиперемия слизистой оболочки желудка отмечалась у 48 % пациентов, а эрозии диагностированы у 28 % пациентов против 26 и 17,4 % соответственно в группе Полокарда. Оказалось, что безопасность препарата в энтеросолюбильной оболочке выше, чем безопасность АСК в соединении с гидроксидом магния.

Вступ. Необхідність тривалого застосування дезагрегантів в якості профілактики розвитку кардіоваскулярних ускладнень уже давно стандартизована в ряді рекомендацій з лікування кардіоваскулярної патології. Сьогодні велика увага приділяється безпеці різних форм препаратів. Враховуючи інтерес до даної проблеми, нами було здійснено пряме порівняння різних форм ацетилсаліцилової кислоти (АСК) — АСК в ентеросолюбільній оболонці (Полокард) і комбінованого препарату АСК і гідроксиду магнію.
Матеріали і методи. Ми провели спостереження за 48 пацієнтами з ішемічною хворобою серця (стабільною стенокардією), чоловіки віком 45,2 ± 1,8 року, яким була призначена дезагрегантна терапія. Пацієнти обох груп були порівнянні за віком і за наявністю супутньої патології. На підставі отриманих даних було встановлено, що обидва досліджувані препарати викликають небажані реакції, які клінічно проявляються різними симптомами диспепсії і зміною структури слизової оболонки шлунка, що виявляються при фіброгастродуоденоскопії (ФГДС). Однак на тлі прийому Полокарду кількість пацієнтів, які пред’являють скарги на нудоту, печію і біль в епігастрії, була меншою, ніж у групі хворих, які отримували комбінований препарат АСК і гідроксиду магнію. При проведенні ФГДС виявлено, що на тлі прийому комбінованого препарату АСК і гідроксиду магнію гіперемія слизової оболонки шлунка відзначалася у 48 % пацієнтів, а ерозії діагностовані у 28 % пацієнтів проти 26 і 17,4 % відповідно в групі Полокарду. Виявилося, що безпека препарату в ентеросолюбільній оболонці вища, ніж безпека АСК в поєднанні з гідроксидом магнію.

Introduction. The need for long-term use of antiplatelet for prevention of cardiovascular complications has long been standardized in a number of guidelines for the treatment of cardiovascular disease. Today, much attention is paid to safety of different formulations. Taking into account an interest to this problem, we have made a direct comparison of the various forms of acetylsalicylic acid (ASA) — enteric-coated ASA (Polocard) and combined drug of ASA and magnesium hydroxide.
Materials and Methods. We have observed 48 patients with ischemic heart disease (stable angina), men aged 45.2 ± 1.8 years, who received antiplatelet therapy. Patients in both groups were comparable in age and presence of comorbidities. Based on these data, it was determined that both of the studied drugs cause adverse reactions, which are clinically manifested by various symptoms of dyspepsia and changes in the structure of the mucous membrane of the stomach revealed by fibrogastroduodenoscopy (FGDS). However, the number of patients, complaining of nausea, heartburn and epigastric pain, was lower in Polocard group than in patients treated with combined drug of ASA and magnesium hydroxide. In carrying out FGDS it was found that hyperemia of the mucous membrane of the stomach has been detected in 48 % of patients, administered with combined drug of ASA and magnesium hydroxide, and erosions were diagnosed in 28 % of patients compared to 26 and 17.4 % respectively in Polocard group. It was found that the safety of enteric-coated drug in higher than safety of ASA in combination with magnesium hydroxide.


Keywords

кардиоваскулярные заболевания, распространенность, смертность, профилактика, Полокард, комбинированный препарат АСК и гидроксида магния, безопасность применения.

кардіоваскулярні захворювання, поширеність, смертність, профілактика, Полокард, комбінований препарат АСК і гідроксиду магнію, безпека застосування.

cardiovascular diseases, prevalence, mortality, prevention, Рolocard, combined drug of ASA and magnesium hydroxide, drug use safety.

Актуальность

Кардиоваскулярные заболевания являются одной из основных причин смерти и потери трудоспособности населения практически всех стран мира. В Украине сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ) также занимают первое место в структуре болезней, приводящих к смерти и нетрудоспособности населения. По данным Министерства здравоохранения Украины, в 2010 году удельный вес ССЗ в структуре общей заболеваемости составил 30,63 %, а смертность — 66,6 %. Наиболее распространенной патологией в Украине является ишемическая болезнь сердца (ИБС). За последние 10 лет в Украине наблюдается рост данной нозологии, несмотря на проводимые лечебно­профилактические мероприятия [1–3]. По данным официальной статистики, в Украине в 2010 г. зарегистрировано 8 843 165 больных с ИБС, а смертность от этого заболевания составила 687,3 на 100 тыс. населения [1].

Столь большая распространенность данной нозологии требует особого внимания как врачей, так и исследователей. В Украине существуют стандарты курации пациентов с ИБС, в которые включены основные принципы диагностики и лечения, основанные на базе доказательной медицины. Согласно данным рекомендациям, лечение проводится с учетом не только улучшения симптоматики, но и, что не менее важно, с учетом прогноза течения заболевания. Лекарственные средства (ЛС), влияющие на течение болезни, относятся к препаратам первой линии. На сегодня известно только четыре группы препаратов, которые влияют на течение ишемической болезни сердца. К ним относятся антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота (АСК)), статины, блокаторы бета­адренорецепторов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Второй очень важный вопрос, с которым сталкиваются врачи, — это развитие нежелательных реакций (НР) при применении различных лекарственных средств. Особенно остро проблема безопасности проводимой терапии стоит при лечении кардиоваскулярных заболеваний, так как применение практически всех препаратов длительное, порой постоянное, и только дозы ЛС могут изменяться. Краеугольным камнем является применение антитромбоцитарных препаратов, длительный прием которых сопряжен с развитием некоторых НР. Но, учитывая их огромную роль в профилактике развития грозных осложнений, необходимость назначения данного класса препаратов не вызывает сомнения. Их эффективность как в первичной, так и во вторичной профилактике доказана в ряде исследований.

Данные крупнейшего метаанализа рандомизированных клинических исследований Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), в которых принимали участие 135 тысяч пациентов с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений, показали, что назначение ацетилсалициловой кислоты позволяет снизить риск развития серьезных сердечно­сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) + нефатальный инсульт + смертность от сердечно­сосудистых заболеваний) примерно на 25 %.

В 2006 году J. Berger совместно с коллегами провели метаанализ 6 рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность АСК у 9853 больных со стабильными формами сердечно­сосудистых заболеваний и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт/транзиторную ишемическую атаку. Применение АСК у данной категории пациентов снизило риск нефатального инфаркта миокарда на 26 %, инсульта — на 25 % и смерти от любых причин — на 13 % [4].

Еще один метаанализ Antithrombotic Trialist’ Collaboration (7 рандомизированных исследований, в которых принимали участие около 3 тысяч пациентов со стабильной стенокардией) продемонстрировал, что назначение АСК сопровождается снижением риска развития сердечно­сосудистых событий, таких как ИМ + инсульт + сердечно­сосудистая смертность, на 33 %. Назначение АСК в течение длительного времени после перенесенного ИМ снижает частоту нефатального инсульта на 42 %, смертность — на 31 %, частоту повторного нефатального ИМ — на 31 %. На основании полученных данных был сделан вывод, что все пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе должны получать АСК в дозе 75–150 мг/сут. Также, согласно анализу результатов 4 рандомизированных исследований (Antithrombotic Trialists’ Collaboration), назначение АСК пациентам с фибрилляцией предсердий приводило к снижению риска серьезных сердечно­сосудистых событий (нефатальный ИМ + нефатальный инсульт + смертность от сердечно­сосудистых причин) на 24 % [5].

В 2009 г. завершен очередной этап работы Antithrombotic Trialists’ Collaboration по изучению эффективности и безопасности АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно­сосудистых осложнений [5]. Были проанализированы данные исследований 17 тыс. больных высокого риска. Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений (6,7 % на фоне АСК и 8,2 % без АСК за год наблюдения, р < 0,0001), включая все инсульты и коронарные события. Так, назначение АСК позволяет предотвратить 5 нефатальных инсультов на каждые 1000 леченых пациентов, а также 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно­сосудистых причин [6]. А назначение АСК пациентам с нестабильной стенокардией сопровождается высокодостоверным (p < 0,0001) снижением риска серьезных сердечно­сосудистых осложнений на 46 % (метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration). В метаанализ включены результаты 12 рандомизированных исследований, в которых принимали участие более 5 тысяч пациентов с нестабильной стенокардией.

Очень интересные данные были получены при изучении эффективности АСК у пациентов после проведения коронарной ангиопластики. У больных, получавших АСК, риск серьезных сердечно­сосудистых осложнений снизился на 53 % (p < 0,0001) (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002).

В метаанализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration, в который были включены данные 7 исследований (около 1600 пациентов), снижение риска у больных после операций на клапанах сердца на фоне применения АСК составило 45 %.

В исследовании HOT (18 790 пациентов с артериальной гипертензией) применение АСК в дозе 75 мг снизило частоту возникновения сердечно­сосудистых событий на 15 %, а частоту развития инфаркта миокарда — на 36 % [7].

В Swedish Aspirin Low­Dose Trial малые дозы АСК (75 мг/сут), применяемые у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт и транзиторную ишемическую атаку (1360 пациентов), привели к снижению риска развития инсульта и смерти от любых причин на 18 % (р < 0,02). Целесообразность длительного применения малых доз АСК доказана в большом количестве исследований.

В 2011 году группа европейских ученых представила результаты исследования по изучению последствий прекращения лечения ацетилсалициловой кислотой. В исследование были включены пациенты в возрасте 50–84 лет, которые получали лечение ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–300 мг/день для профилактики вторичных сердечно­сосудистых осложнений. После прекращения терапии за пациентами наблюдали в среднем 3,2 года и фиксировали все случаи нефатального инфаркта миокарда или смерти от ишемической болезни сердца.

В результате исследования было обнаружено, что через 31–180 дней после прекращения приема ацетилсалициловой кислоты достоверно увеличивался комбинированный риск развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца (относительный риск (ОР) 1,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–1,84) и изолированный риск развития нефатального инфаркта миокарда (ОР 1,63; 95% ДИ 1,23–2,14). Было подсчитано, что после прекращения терапии на каждую 1000 пациентов в течение 1 года приходилось примерно на 4 нефатальных инфаркта мио­карда больше по сравнению с пациентами, которые продолжали терапию [8].

Таким образом, назначение низких (75–150 мг) доз ацетилсалициловой кислоты при отсутствии противопоказаний рассматривается в настоящее время как обязательная составляющая лечения пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями.

Но вопрос безопасности применения любого препарата столь же важен, как и вопрос эффективности. Частота побочных эффектов имеет прямую корреляцию с дозой препарата. Долгое время изучали возможность использования более низких доз АСК. Оказалось, что более низкие дозы АСК являются высокоэффективными. Согласно данным метаанализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration, снижение риска сердечно­сосудистых осложнений при приеме ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (500–1500 мг) составило 19 %, в средних дозах (160–325 мг) — 26 %, а в низких дозах (75–150 мг) — 32 %.

Но все же даже низкие дозы АСК приводят к ряду побочных эффектов, требующих внимания врачей. Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно­кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки (менее 1 %) [9].

Одними из наиболее распространенных осложнений являются поражения желудочно­кишечного тракта (ЖКТ) (эрозивно­язвенные поражения и диспептические симптомы). Эти осложнения обусловлены угнетением функции простагландинов, в результате чего уменьшается секреция слизи и бикарбонатов, ухудшается кровоток в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и снижается пролиферация эпителиоцитов. Снижение синтеза простагландинов — основная, но не единственная причина гастропатии. Как дополнительные факторы риска возникновения осложнений со стороны ЖКТ рассматривают активизацию перекисного окисления липидов и индукцию апоптоза эпителиоцитов. На сегодня клиницисты выделяют ряд состояний, которые и являются предикторами поражения СОЖ.

К факторам риска возникновения гастропатий относят:

— возраст > 60 лет;

— язвенную болезнь в анамнезе;

— одновременный прием нескольких нестероидных противовоспалительных средств (НПВС);

— совместное применение с глюкокортикои­дами;

— сочетание с антикоагулянтами;

— длительный прием НПВС;

— наличие Helicobacter pylori;

— диспепсию при приеме НПВС в анамнезе;

— выраженную почечную и/или печеночную недостаточность;

— повышенную чувствительность к НПВС;

— тяжелую сердечную недостаточность в стадии декомпенсации.

С учетом высокой клинической значимости АСК, частоты ее применения разрабатываются схемы лечения, уменьшающие количество побочных эффектов. Так, Американское общество гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology) в 2009 году издало специальное руководство по предотвращению гастропатии, вызванной применением НПВС.

Пациенты были распределены на группы по степени риска токсического воздействия НПВС на желудочно­кишечный тракт.

1. Пациенты с высоким риском развития гастропатий: больные, у которых в анамнезе была осложненная язвенная болезнь или имеется несколько (два и более) из приведенных факторов риска.

2. Пациенты с умеренным риском развития гастропатий: больные, у которых в анамнезе была неосложненная язвенная болезнь, возраст старше 65 лет, большие дозы принимаемых НПВС, а также одновременный прием ацетилсалициловой кислоты вместе с кортикостероидами или антикоагулянтами.

3. Пациенты с низким риском развития гастропатий: больные, у которых на момент приема НПВС отсутствуют все вышеперечисленные факторы риска.

Назначение АСК считается оправданным, когда очень тщательно взвешены риск и польза. При высокой степени риска возникновения осложнений препарат следует отменить. Но это бывает крайне редко. Если риск менее выражен, для нивелирования нежелательных реакций в дополнение к АСК назначают блокаторы протоновой помпы.

Очень важен вопрос о роли H.pylori в потенцировании кровотечений и желудочно­кишечных кровотечений при приеме АСК. Это объясняется тем, что и H.pylori, и прием любых НПВС являются двумя разными факторами риска повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки.

О необходимости проведения эрадикационной терапии H.pylori при приеме АСК говорится в Маастрихтском консенсусе III. Основное положение: при необходимости длительного приема АСК и при наличии кровотечения в анамнезе следует проводить тест для определения инфекции H.pylori и при положительном результате назначать антихеликобактерное лечение.

Но все же и сегодня вопрос о безопасности длительного применения АСК остается актуальным, хотя и решается не первое десятилетие. Одним из ключевых факторов решения проблемы снижения побочных эффектов явилась разработка быстрорастворимых форм препарата в энтеросолюбильной оболочке, что в значительной мере снижает вероятность развития серьезных побочных реакций в пищеварительном тракте. Вторым направлением явилось соединение ацетилсалициловой кислоты с гидроокисью магния. Основанием для этого явилось то, что гидроокись магния как невсасывающийся антацид адсорбирует соляную кислоту и снижает протеолитическую активность желудочного сока. Результаты ряда исследований доказали, что гидроокись магния не оказывает влияния на всасываемость собственно АСК. Таким образом, достигается эффективность и безопасность препарата. Но врачу необходимо помнить, что длительный прием магнийсодержащих молекул может усиливать двигательную функцию кишечника или быть причиной брадикардии.

На сегодня оба подхода к уменьшению риска возникновения гастропатий широко используются в клинической практике. Несмотря на длительное применение АСК в энтеросолюбильной оболочке и в комбинации с гидроокисью магния, еще мало работ, посвященных прямому сравнению безопасности этих двух форм АСК.

Цель. Учитывая интерес к данной проблеме, нами было произведено прямое сравнение препарата Полокард (АСК в энтеросолюбильной оболочке) и комбинированного препарата АСК и гидроксида магния.

Материалы и методы

Нами обследовано 48 пациентов с ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией), мужчины в возрасте 45,2 ± 1,8 года, которым была назначена дезагрегантная терапия. Препаратами выбора были Полокард (1­я группа — 23 пациента) и комбинированный препарат АСК и гидроксида магния (2­я группа — 25 человек). Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту и по наличию сопутствующей патологии. Больные, имеющие жалобы со стороны желудочно­кишечного тракта, в исследование не включались. До включения в исследование и на протяжении всего периода наблюдения пациенты не принимали нестероидные противовоспалительные препараты или глюкокортикоиды. Назначение дезагрегантной терапии было первичным.

Результаты

При первичном осмотре и через 4 недели приема препаратов обращали внимание на наличие жалоб со стороны ЖКТ и отсутствие каких­либо симптомов при пальпации живота. Обязательно в начале лечения и через 4 недели всем пациентам производили фиброгастродуоденоскопию (ФГДС). В исследование включали пациентов, у который при первичной ФГДС слизистая желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) была бледно­розовая, перистальтика по всем стенкам была равномерной, луковица ДПК не изменена и отсутствовали рефлюксы.

После 4­недельного курса терапии пациенты были осмотрены терапевтом и была произведена ФГДС. При наличии болевого симптома в эпигастрии его оценивали по балльной шкале (0 — отсутствие болевого симптома, 1 — боль слабо выраженная, 2 — боль средней интенсивности, 3 — сильная боль).

При повторном осмотре через 4 недели диспептический синдром отмечался у 10 пациентов (43,4 %), принимавших Полокард, и у 14 больных (56 %), которым был назначен комбинированный препарат АСК и гидроксида магния. Структура диспептического синдрома представлена в табл. 1.

Интенсивность болевого синдрома после 4­недельного курса терапии была различна в обеих группах (рис. 1).

Так, при приеме комбинированного препарата АСК и гидроксида магния на сильную боль предъявляли жалобы 5 пациентов (20 %), боль средней интенсивности возникла у 1 больного (4 %) и 1 больного (4 %) беспокоила выраженная боль во время повторного осмотра. На фоне лечения Полокардом боль слабой интенсивности отмечалась у 4 пациентов (17,4 %) и 1 больного (4,3 %) беспокоила боль средней интенсивности. Жалоб на выраженный болевой синдром за весь период наблюдения в группе Полокарда не было.

При проведении фиброгастродуоденоскопии гиперемия слизистой оболочки желудка была выявлена у 6 (26 %) больных на фоне лечения Полокардом и у 12 пациентов (48 %), получавших в качестве дезагрегантной терапии комбинированный препарат АСК и гидроксида магния. Эрозии были диагностированы у 4 пациентов (17,4 %), принимавших Полокард, и у 7 пациентов (28 %), получавших комбинированный препарат АСК и гидроксида магния (рис. 2).

Обсуждение

В результате изучения безопасности 4­недельного курса различных дезагрегантов — Полокарда (АСК в энтеросолюбильной оболочке) и комбинированного препарата АСК и гидроксида магния были сделаны выводы: оба препарата вызывают нежелательные реакции, которые клинически проявляются различными симптомами диспепсии и изменением структуры слизистой оболочки желудка, выявляемыми при ФГДС. Однако на фоне приема Полокарда количество пациентов, предъявляющих жалобы на тошноту, изжогу и боль в эпигастрии, было меньше, чем в группе больных, получавших комбинированный препарат АСК и гидроксида магния. Более того, степень выраженности болевого синдрома была большей при приеме комбинированного препарата АСК и гидроксида магния. Клинические данные подтверждены результатами ФГДС. Так, на фоне приема комбинированного препарата АСК и гидроксида магния гиперемия слизистой оболочки желудка была выявлена у 48 % пациентов, а эрозии диагностированы у 28 % пациентов против 26 и 17,4 % соответственно в группе Полокарда. Очевидно, соединение активного вещества с гидроксидом магния не достигает степени безопасности препарата в энтеросолюбильной оболочке.

Выводы

Длительное применение ацетилсалициловой кислоты в энтеросолюбильной оболочке (Полокард) вызывало меньшее число гастропатий, чем применение комбинации АСК с гидроксидом магния. Следовательно, Полокард является препаратом первого выбора при применении у пациентов с кардиоваскулярной патологией.


Bibliography

1. Горбась И.М. Ішемічна хвороба серця: епідеміологія і статистика // Здоров’я України. — 2009. — № 14/1. — С. 34­35.

2. Горбась М.М. Епідеміологічна ситуація щодо серцево­судинних захворювань в Україні: 30­річне моніторування // Практическая ангиология. — 2011. — № 7–8(46).

3. Коваленко В.М., Корнацький В.М. Регіональні особливості рівня здоров’я народу України. Аналітично­статистичний посібник. — К., 2011. — С. 45.

4. Berger J. Low­dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta­analysis / J. Berger, D. Brown, R. Becker // Am. J. Med. — 2006. — Vol. 121, № 1. — Р. 43­49.

5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta­analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high­risk patients // B.M.J. — 2002. — Vol. 324. — Р. 71­86.

6. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta­analysis of individual participant data from randomized trials // Lancet. — 2009. — V. 373(9678). — Р. 1849­60.

7. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost­effectiveness of intensive blood pressure lowering and low­dose aspirin in patients with hypertension // J. Intern. Med. — 2003. — Vol. 253. — P. 472­480.

8. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case­control study in UK primary care / Rodriguez L.A., Cea­Soriano L., Martin­Merino E., Johansson S. // B.M.J. — 2011. — V. 343, № d 4094. — doi: 10.1136/bmj.d4094.

9. Лагута П.С., Панченко Е.П. Применение Аспирина у кардиологических больных // Consilium Medicum. — 2007. — № 15.

Similar articles

Как повысить безопасность длительной терапии ацетилсалициловой кислотой: мифы и реальность
Authors: Долженко М.Н., д.м.н., профессор, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (447) 2013 (тематический номер)
Date: 2013.03.20
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: А.Н. Беловол, член-корр., д.м.н., профессор, И.И. Князькова, д.м.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (412) 2012 (тематический номер)
Date: 2012.06.18
АСК-индуцированная гастропатия: вопросы, дискуссии, ответы
Authors: Нудченко А.О., Долженко М.Н. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
Date: 2014.12.25
Sections: News

Back to issue