Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Тrauma" Том 14, №4, 2013

Back to issue

Профилактика и лечение гнойных осложнений открытых переломов длинных костей конечностей с позиции системного воспалительного ответа

Authors: Бодаченко К.А., Рушай А.К., Климовицкий В.Г., Колосова Т.А., Бессмертный С.А., Макаренко А.В. - НИИ травматологии и ортопедии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Categories: Traumatology and orthopedics

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В работе рассмотрены вопросы консервативной терапии в комплексном лечении тяжелых открытых переломов длинных костей конечностей на основе понимания процессов, происходящих в организме, как синдрома системного воспалительного ответа. Рассмотрены биохимические и иммунологические изменения в организме пострадавших с тяжелыми открытыми переломами длинных костей конечностей. На основании полученных данных предложен курс медикаментозной коррекции этих изменений. Изучена и оценена эффективность предложенного комплекса. Доказано, что предложенный нами комплекс мероприятий для профилактики и лечения гнойных осложнений при тяжелых открытых переломах длинных костей конечностей с учетом современных взглядов на патогенез синдрома системного воспалительного ответа позволил снизить уровень гнойных осложнений на 28 % и сократить длительность пребывания в стационаре в среднем на 14 ± 3 суток.

У роботі розглянуті питання консервативної терапії в комплексному лікуванні тяжких відкритих переломів довгих кісток кінцівок на основі розуміння процесів, що відбуваються в організмі, як синдрому системної запальної відповіді. Розглянуто біохімічні й імунологічні зміни в організмі постраждалих із тяжкими відкритими переломами довгих кісток кінцівок. На підставі отриманих даних запропонований курс медикаментозної корекції цих змін. Вивчено й оцінено ефективність запропонованого комплексу. Доведено, що запропонований нами комплекс заходів для профілактики й лікування гнійних ускладнень при тяжких відкритих переломах довгих кісток кінцівок з урахуванням сучасних поглядів на патогенез синдрому системної запальної відповіді дозволив знизити рівень гнійних ускладнень на 28 % і скоротити тривалість перебування в стаціонарі в середньому на 14 ± 3 доби.

The questions of conservative therapy in complex treatment of severe open fractures of long bones of the limbs are considered in this paper on the basis of understanding the processes occurring in organism as systemic inflammatory response syndrome. Biochemical and immunologic changes in the organism of victims with severe open fractures of long bones of the limbs were considered. On the basis of findings, the course of medicamentous treatment of these changes has been offered. Efficiency of this complex is studied and estimated. It is proved that the offered complex of preventive management and treatment options of suppurative complications in severe open fractures of long bones of the limbs, taking into account modern views on the pathogenesis of systemic inflammatory response syndrome, made it possible to reduce the level of purulent complications by 28 % and to decrease hospitalization period for 14 ± 3 days.


Keywords

открытые переломы, длинные кости конечностей, гнойные осложнения, системный воспалительный ответ, профилактика, лечение.

відкриті переломи, довгі кістки кінцівок, гнійні ускладнення, системна запальна відповідь, профілактика, лікування.

open fractures, long bones of the limbs, suppurative complications, systemic inflammatory response, prevention, treatment.

Профилактика и лечение гнойных осложнений после множественных открытых переломов длинных костей конечностей остаются достаточно актуальными и сейчас. Утрата трудоспособности больными данной категории вследствие развития гнойных осложнений ведет к высоким экономическим потерям в связи с длительностью и высокой стоимостью лечения.

В течение последнего десятилетия представления о механизмах воспалительной реакции существенно обогатились. Воспаление является универсальной защитной реакцией организма на повреждающие факторы, контролируемой иммунной системой. Благодаря развитию молекулярной биологии было доказано, что в развитии воспалительной реакции ведущая роль принадлежит цитокинам, оксиду азота (NO), фактору агрегации тромбоцитов, активированным эндотелиальным клеткам. Цитокины обеспечивают взаимодействия между клетками, активно участвующими в развитии местной и общей реакции на воспаление, путем усиления или угнетения их функции. Реакцию организма на воспаление, в том числе и обусловленную инфекцией, принято считать синдромом системного воспалительного ответа (ССВО).

В нормальных условиях неспецифические естественные иммунные механизмы обеспечивают адекватную местную защиту от инфекции, локализуют воспаление, ограничивают избыточную продукцию медиаторов воспаления, препятствуют развитию тяжелой общей реакции в ответ на воспаление.

Большинство реакций при воспалении осуществляется через посредничество цитокинов. Именно цитокины являются медиаторами первого ряда, которые сами способны вызывать каскады гуморальных реакций. Они могут оказывать как местное, так и избирательное воздействие (на отдаленные органы и ткани). Общим для всей группы является усиление адгезии и агрегации лейкоцитов, а также гиперкатаболический и гипердинамические эффекты. В патогенезе ССВО рассматривают три стадии.

Стадия 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на травму или инфекцию. Цитокины способны выполнять ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защите клеток организма от патогенных микроорганизмов.

Стадия 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Даже малые количества медиаторов способны активизировать макрофаги, тромбоциты, продукцию гормона роста. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.

Стадия 3. Генерализация воспалительной реакции. В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции.

Инициирующим фактором, запускающим выброс медиаторов системного воспаления, в нашем случае является инфекция, ишемия. Перечисленные воздействия переводят полиморфноядерные нуклеары (нейтрофилы, базофилы, гранулоциты) и эндотелиоциты в состояние «кислородного взрыва». Результатом данной трансформации является мощный хаотичный выброс этими клетками в кровоток огромного количества цитокинов и интерлейкинов, обладающих разнонаправленными эффектами. Появление провоспалительных медиаторов в крови происходит раньше, чем концентрация иммунокомпетентных клеток в крови пострадавшего с травматическим остеомиелитом в зоне воспаления. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими как антагонисты интерлейкина (IL) -1, -10, -13, фактор некроза опухоли a (TNF-a). Местное высвобождение цитокинов (IL-1, IL-8, TNF-a) координирует ответ на воспаление и вызывает перемещение нейтрофилов к месту повреждения или воспаления. IL-1, являясь провоспалительным цитокином, воздействует на рецепторы полиморфнонуклеарных гранулоцитов, вызывая стимуляцию фагоцитоза, хемотаксис и дегрануляцию клеток.

Наличие инфекционного очага, спровоцированный им массивный выброс цитокинов приводит к местным и генерализованным реакциям организма. Клиническая картина при тяжелых открытых переломах длинных костей конечностей представляет собой взаимодействие основных синдромов нарушения органного кровотока, реперфузионного повреждения тканей и кислородной задолженности. Основными факторами, усугубляющими «медиаторно-цитокиновую бурю», являются: гипоксия, глубокие нарушения микроциркуляции, аномально высокие концентрации промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, циркулирующих иммунных комплексов, биогенных аминов, продуктов перекисного окисления. Развитие синдрома системного воспалительного ответа характеризуется рядом ответных реакций — гормональной, гемодинамической и метаболической.

Рассмотрим гемодинамические нарушения.

Нарушение микроциркуляции в зоне поражения приводит к кислородному голоданию клеток и тканей. Это обусловливается повышенным выбросом большого количества NO — эндотелий-расслабляющего фактора, вазодилататора, воздействующего через систему гуанилатциклазы и вызывающего вазоплегию. Тканевая дизоксия служит базой для формирования аномального механизма экстракции кислорода периферическими тканями. Происходит это за счет недостаточной десатурации поступающего в капилляры гемоглобина. Системный выброс цитокинов, катехоламинов, ангиотензина II, простагландинов способствует формированию тканевого шунта со снижением перфузии. Параллельно IL-1 повреждает эндотелий и подавляет рост эндотелиальных клеток. Активация и повышение концентрации IL-1 приводит к подавлению антикоагуляционных механизмов и развитию тромботических осложнений.

Теперь рассмотрим метаболические изменения.

Основной чертой всей совокупности изменений обмена веществ является сочетание гиперпотребности организма в различных субстратах для адаптации к повышенным затратам энергии с толерантностью тканей к этим же субстратам.

На первом месте среди нарушений метаболизма стоят расстройства обмена протеинов. Они характеризуются перераспределением белков в организме. Ускоренный распад протеинов является донатором предшественников для активного печеночного глюконеогенеза и синтеза острофазовых белков, цитокинов. Однако имеющий место синтез белка не позволяет компенсировать возросший катаболизм мышечных и висцеральных протеинов. Также нарушаются процессы метаболизма углеводов. Возникает толерантность клеток периферических тканей к инсулину и глюкозе, скорость продукции глюкозы гепатоцитами возрастает с 2,5 до 4,4–5,1 мг/кг/мин, происходит мобилизация аминокислот из миоцитов скелетной мускулатуры и висцеральных клеток на глюконеогенез. Основными субстратами глюконеогенеза являются лактат, глутамин, аланин, глицин, серин, глицерол. Несмотря на повышенную продукцию гепатоцитами глюкозы, синтез инсулина не увеличивается, что приводит к спонтанной гипергликемии. Избыточное поступление в организм глюкозы приводит к гиперосмолярному синдрому, жировой инфильтрации печени, увеличению продукции СО2. Одну из ведущих ролей в запуске каскада катаболизма занимает TNF-a, который в физиологически избыточных концентрациях способствует снижению иммунитета, активации процессов катаболизма, индукции синтеза белков острой фазы, подавляет деление гемопоэтических клеток.

Совместное системное воздействие TNF-a и IL-1 приводит к развитию лихорадки и повышению порога болевой чувствительности.

Выявленные нарушения легли в основу разработанного нами комплекса консервативной терапии в периоперационном периоде.

Целью данной работы было снижение частоты и выраженности осложнений, обусловленных воспалительным ответом, при воздействии на все звенья воспаления в периоперационном периоде.

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели нами были исследованы результаты лечения 48 пострадавших с тяжелыми открытыми переломами длинных костей конечностей за 2006–2011 гг. На основании выявленных нарушений сформулированы принципы консервативной терапии в периоперационном пе­риоде.

Изменения уровня белков в сыворотке крови пострадавших оценивали при помощи биуретового метода, альбумина и белковых фракций — электрофореза на ацетоцеллюлозной пленке; мочевины — уреазного метода (Бертло); мочевой кислоты — метода Мюллера — Зейферта с фосфорно-вольфрамовой краской, креатинина — цветной реакции Яффе с пикриновой кислотой.

Исследование активности в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы осуществлялось посредством кинетического ультрафиолетового метода; гамма-глутамилтрансферазы — с субстратом L-гамма-глутамил-3-карбокси-4-нитроанилидом.

Биохимические исследования выполнены с помощью анализатора Microlite 2+3 фирмы Коnе, анализатора Kone Progress Plus (Финляндия).

Оценку иммунного состояния пострадавших осуществляли с помощью интегральных параметров, которые отражают состояние основных звеньев иммунной системы. Определяли общее количество лейкоцитов, относительное и абсолютное количество основных субпопуляций лимфоцитов венозной крови. Содержимое субпопуляций лимфоцитов CD3 (Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы-индукторы), CD8 (Т-киллеры-супрессоры), CD19 (В-лимфоциты) изучали при помощи флюоресцентного метода с использованием моноклональных антител.

Показатель реактивности нейтрофилов (НСТ-тест) определяли при проведении реакции прижизненного поглощения нитросинего из среды и его восстановления в нейтрофилах в нерастворимую форму диформазана. Лейко-Т-индекс (ЛТИ) определяли расчетным способом. ЛТИ — отношение количества лейкоцитов к количеству Т-лимфоцитов в 1 мкл крови. Степень повышения величины ЛТИ выше нормы (в нашем исследовании — 3,9 ± 0,2) отражает сущность Т-клеточного иммунитета.

Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали по их способности поглощать полистироловый латекс (размер частиц 1,8–2 нм). Фагоцитарный индекс как таковой определяли расчетным методом, что отвечало среднему количеству поглощенных частей латекса в одной клетке. Изучали также медиаторы воспаления — провоспалительный интерлейкин-6, который активирует Т-лимфоциты, и TNF-a (a-лимфотоксин), который обусловливает развитие классических признаков воспаления, активирует макрофаги, гранулоциты, эозинофилы и эндотелиальные клетки.

Содержание IL-6 и TNF-a определяли при помощи твердофазного иммуноферментного метода с использованием пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента (набор ферментов фирмы «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) на аппарате Multiscan EX производства фирмы Thermolabsystem.

Полученные результаты обработаны вариационными методами математической статистики с использованием пакета прикладных программ Microsoft Offіce 7.0, пакета программ Statіstіca for Wіndows.

Результаты и их обсуждение

Для клинической оценки течения раневого процесса у больных с открытыми переломами длинных костей конечностей нами проведено исследование обменных процессов и уровня IL-6 и TNF-a до начала лечения. Анализируя исходный уровень показателей иммунитета в сравнении с нормой у пострадавших с открытыми переломами длинных костей конечностей, мы установили, что у них отмечался иммунодефицит клеточного типа (о чем свидетельствовали статистически достоверно повышенные показатели ЛТИ), не компенсированный гуморальными факторами защиты, который является следствием воспалительного ответа на травму. О последнем свидетельствовала повышенная активность системы фагоцитоза, в частности фагоцитарная активность нейтрофилов и их метаболическая активность (по данным НСТ-теста). Таким образом, фагоцитарная система активируется в результате развития процессов воспаления.

С целью углубления характеристики воспаления у данной категории пострадавших было определено содержание интерлейкинов в сыворотке крови до начала лечения. Установлено, что уровень IL-6 до начала лечения достоверно и значительно (в 18,9 раза) отличался от нормы, уровень TNF-a — недостоверно. Уровень IL-6 опосредованно отражает высокий уровень стимуляции острофазовых белков воспаления. Уровень TNF-a в исследуемой группе до начала лечения свидетельствовал о снижении иммунного ответа за счет недостаточной активности макрофагов и гранулоцитов и указывал на необходимость коррекции иммунитета.

Также установлено, что до начала лечения уровень IL-6 в сыворотке крови положительно коррелировал с фагоцитарной активностью нейтрофилов (r = 0,78; p < 0,05) и негативно — с фагоцитарным индексом (r = –0,69; p < 0,05) нейтрофилов. Показатели TNF-a негативно коррелировали с фагоцитарной активностью (r = –0,69; p < 0,05) и положительно — с фагоцитарным индексом (r = 0,72; p < 0,05). Исходя из полученных результатов, можно думать, что в этот период исследования уровень IL-6 и TNF-a свидетельствовал об их провоспалительной активности путем стимуляции системы фагоцитоза.

Об интенсивных окислительных процессах у данных больных свидетельствовали повышенные относительно нормы показатели мочевой кислоты и гамма-глутамилтрансферазы. Доказательством наличия воспалительной реакции в мышечной и костной ткани было существенное повышение относительно нормы активности креатинкиназы (259,9 ± 23,3 Ед/л против 80,9 ± 9,1 Ед/л в норме, р < 0,05) и щелочной фосфатазы (229,5 ± 21,7 Ед/л против 125,5 ± 6,2 Ед/л в норме, р < 0,05).

На основании полученных данных был сформирован комплекс консервативной терапии, состоящий из препаратов, улучшающих магистральный и венозный кровоток в поврежденной конечности (пентоксифиллин, флебодиа 600); эндотелиопротекция осуществлялась за счет применения гидроксиэтилкрахмалов в объеме 500,0 мл в сутки внутривенно, до 10 суток (рефортан, стабизол, хетасорб); коррекция гиперметаболизма проводилась за счет применения растворов аминокислот, таких как аминосол, гепасол и инфезол, в объеме 250,0–500,0 мл в сутки внутривенно (в зависимости от выраженности процесса), до 10 суток, в сочетании с использованием 5% раствора глюкозы как донатора энергии окислительных процессов; коррекция иммунного статуса производилась путем применения в предложенном комплексе индуктора синтеза интерферона — тилорона (лавомакс). Профилактика микротромбозов осуществлялась путем применения у данной категории пострадавших бемипарина натрия в профилактических дозах — по 2500 МЕ анти-Ха (цибор 2500) подкожно, 7–10 суток. Проводилось введение протеолитических ферментов, до 100 тысяч ЕД в сутки, до 4–5 суток. В качестве антиоксиданта нами использовалась альфа-липоевая кислота (берлитион), которую вводили внутривенно по 600 МЕ 1 раз в сутки, в течение 10 суток. Альфа-липоевая кислота является универсальной ловушкой свободных радикалов и действует как в клеточной мембране, так и в цитоплазме. Преимущество берлитиона перед другими антиоксидантами заключается в улучшении синтеза одной из основных эндогенных протекторных систем — оксида азота, действие которого направлено на защиту процессов биосинтеза и структурной целостности белков в поврежденной клетке с прерыванием процессов апоптоза. Являясь коэнзимом митохондриального комплекса ферментов и активируя эти ферменты, альфа-липоевая кислота нормализует нарушенный обмен веществ в тканях, противодействует энергетическим потерям в клетках, ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов, адгезивных молекул и препятствует адгезии лимфоцитов к эндотелию сосудов, нормализует клеточный иммунитет.

Проведенные в процессе лечения исследования позволяют судить о высокой эффективности предложенного нами комплекса консервативной терапии.

По результатам исследования содержания электролитов и микроэлементов в сыворотке крови больных в первые 3 суток после начала лечения обнаружена тенденция к снижению содержания калия, что свидетельствовало об уменьшении интоксикационного синдрома, что можно объяснить инфузионной терапией. В это же время у больных наблюдался существенный рост содержания в сыворотке крови фосфатов и магния, что можно оценить как адекватную реакцию метаболизма, связанную с энергетическими процессами на уровне клеток, а также как позитивный прогноз относительно сращения костей. На протяжении 14 суток лечения сохранялись повышенные показатели активности АЛТ в сыворотке крови больных, что свидетельствовало об активных процессах переаминирования кислот. Определение активности креатининкиназы установило статистически достоверное уменьшение активности фермента на протяжении всего срока исследования.

К 7-м суткам после начала лечения показатели лейкоцитов, лимфоцитов и иммунокомпетентных клеток возвращались к норме, в то время как фагоцитарная активность нейтрофилов оставалась существенно повышенной, что свидетельствовало о сенсибилизации организма в результате бактериального фактора. Последнее в наших исследованиях подтверждалось высокими показателями спонтанного НСТ-теста.

Таким образом, можно констатировать, что применение предложенного комплекса лечения у больных с тяжелыми открытыми переломами длинных костей конечностей обусловливает активацию гуморальных факторов защиты в остром периоде после хирургического вмешательства и последующую активацию системы фагоцитоза на фоне нормальных показателей лейкоцитоза к 7-м и 14-м суткам.

Предложенный комплекс мероприятий для профилактики и лечения гнойных осложнений при тяжелых открытых переломах длинных костей конечностей с учетом современных взглядов на патогенез ССВО позволил снизить уровень гнойных осложнений и длительность пребывания в стационаре, улучшить исходы лечения.

Выводы

ССВО представляет собой симптомокомплекс, характеризующий выраженность воспалительной реакции в системе эндотелиоцитов, а следовательно, и направленность воспалительного ответа на повреждение.

Наши исследования подтвердили, что основу патогенеза ССВО составляет именно диссеминированная воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией и выбросом большого количества биологически активных соединений.

Предложенный нами комплекс мероприятий для профилактики и лечения гнойных осложнений при тяжелых открытых переломах длинных костей конечностей с учетом современных взглядов на патогенез ССВО позволил снизить уровень гнойных осложнений на 28 % и сократить длительность пребывания в стационаре в среднем на 14 ± 3 суток.


Bibliography

Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов. — К., 2007. — С. 124-125.

Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц: Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — 459 с.

Попова Т.С. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях / Т.С. Попова, А.Е. Шестопалов, Т.Ш. Тамазешвили, И.Н. Линдерман. — М.: М-Вест, 2002. — 320 с.

Martin F. Antiinflammatory effect of peripheral nerve blocks after knee surgery / Martin F., Martinez V., Mazoit J.X. et al. // Anaestesia. — 2008. — Vol. 109, № 3. — P. 484-490.

Similar articles

Современные подходы в лечении посттравматического остеомиелита длинных костей
Authors: Бодаченко К.А., Рушай А.К., Климовицкий В.Г., Колосова Т.А., Бессмертный С.А., Чучварев Р.В. НИИ травматологии и ортопедии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"Тrauma" Том 13, №4, 2012
Date: 2013.02.19
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual
Authors: Бодаченко К.А., Рушай А.К., Климовицкий В.Г., Колосова Т.А. - НИИ травматологии и ортопедии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"Тrauma" Том 13, №2, 2012
Date: 2012.08.15
Categories: Traumatology and orthopedics
Authors: Рушай А.К., Климовицкий В.Г., Чучварев Р.В., Колосова Т.А., Бодаченко К.А., Отдел политравмы и костно-гнойной инфекции НИИ травматологии и ортопедии Донецкого НМУ им. М. Горького
"Тrauma" Том 12, №3, 2011
Date: 2011.12.07
Categories: Traumatology and orthopedics
Реабилитационно-восстановительное лечение больных с травматическим остеомиелитом как проявлением синдрома полисистемной недостаточности
Authors: С.Н. Кривенко - НИИ травматологии и ортопедии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, Донецк, А.И. Бодня - Одесский государственный медицинский университет, Одесса, Украина
"Тrauma" Том 11, №5, 2010
Date: 2011.08.30
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual

Back to issue