Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 6 (49) 2013

Back to issue

Стартова антибіотикотерапія ускладненого перебігу ГРЗ у дітей: шлях від лікарських шаблонів до логічних рішень

Authors: Мітюряєва І.О., Вовченко О.В., Рибачок Е.В. - Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Categories: Family medicine/Therapy, Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Проведене широкомасштабне анкетування 325 лікарів-педіатрів 10 міст України з метою оцінки призначень антибіотиків як емпіричної стартової терапії ускладнень гострих респіраторних захворювань відповідно до національних протоколів і рекомендацій. Установлене часте нераціональне використання цефалоспоринів і макролідів у перевищуючих дозах замість середньотерапевтичних призначень амоксицилінів, що сприяє розвитку зростаючої популяційної медикаментозної стійкості й антибіотикорезистентності.

Проведено широкомасштабное анкетирование 325 врачей-педиатров 10 городов Украины с целью оценки назначений антибиотиков в качестве эмпирической стартовой терапии осложнений ОРЗ в соответствии с национальными протоколами и рекомендациями. Установлено частое нерациональное использование цефалоспоринов и макролидов в превышающих дозах вместо среднетерапевтических назначений амоксициллинов, что способствует развитию нарастающей популяционной медикаментозной устойчивости и антибиотикорезистентности.

There had been carried out large-scale survey of 325 pediatricians from 10 cities of Ukraine to assess the antibiotic prescriptions as an empirical initial treatment for ARD complications, according to national protocols and guidelines. Frequent inappropriate use of cephalosporins and macrolides in high doses instead of mean therapeutic administrations of amoxicillin is established, which contributes to the development of the growing drug resistance and antibiotic resistance among population.


Keywords

діти, антибіотики, ускладнення гострих респіраторних захворювань, стартова терапія.

дети, антибиотики, осложнения ОРЗ, стартовая терапия.

children, antibiotics, ARD complications, initial therapy.

Sapere aude!

(Май мужність користуватись

власним розумом!)

І. Кант

 

Відомі клініцисти завжди вважали, що найскладнішою частиною лікувальної справи є фармакотерапія, яка вимагає гнучкості, індивідуальної оцінки лікувального ефекту й побічної дії препарату на хворого, виключення шаблону. Тому безпеці фармакотерапії за умови оптимальної ефективності надається особливо важливе значення [8]. У зв’язку з цим у багатьох країнах світу, включаючи Україну й Росію, створено національні центри з контролю безпеки лікарських засобів, реєстрації їх небажаних і побічних ефектів.

Найбільш поширеною проблемою клінічної фармакології є нераціональне використання антибіотиків у дітей [7], що призводить до погіршення стану пацієнтів, розвитку побічних патологічних процесів, виникнення лікарської стійкості і глобальної антибіотикорезистентності. Так, наприклад, 30 % найбільш поширених антибіотиків­макролідів сьогодні в США та Канаді «закриті» для використання на невизначений термін [11, 12].

З урахуванням серйозності ситуації, що склалася, такі авторитетні у світі організації, як Управління з контролю харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) та Європейське агентство із лікарських засобів (EMA), розробили програми й упровадили з 2011 року проекти [9, 10] з оптимізації і безпеки застосування антибіотиків у дитячому віці.

У даний час консенсусами [7] педіатрів, отоларингологів, пульмонологів та інших спеціалістів для запобігання розвитку глобальної антибіотикорезистентності визначені основні шляхи вирішення даної проблеми, що вимагають:

1) мінімізації призначення антибіотиків при гострих респіраторних захворюваннях (ГРЗ) у дітей;

2) неможливості їх застосування при ГРЗ як профілактики розвитку ускладнень;

3) чіткого дотримання вибору призначення відповідно до попередніх прийомів антибіотиків;

4) необхідності правильного вибору групи антибіотиків відповідно до ніш використання;

5) суворого дотримання рекомендованого курсу лікування антибіотиками;

6) адекватного визначення дозування препаратів залежно від тяжкості перебігу захворювання [3].

На сьогодні доведено, що системна антибактеріальна терапія показана лише при наявності бактеріальних ускладнень та при розвитку певної симптоматики (табл. 1).

Етіотропне лікування вказаних у табл. 1 можливих бактеріальних вогнищ інфекції, що ускладнюють перебіг ГРЗ, згідно з прийнятими у світі протоколами (у т.ч. протоколами МОЗ України [5]) зводиться до вибору антибіотиків у такій послідовності:

— І місце — амоксициліни і/або амокcициліни, захищені клавулановою кислотою;

— ІІ місце — цефалоспорини І–ІІІ покоління;

— ІІІ місце — макроліди.

Неадекватний вибір групи антибіотиків для стартової терапії та їх дозувань сприяє частому прояву побічних реакцій [2], серед яких найпоширенішими є алергічні (прояви гіперчутливості), токсичні (нефротоксичність, гепатотоксичність), біологічні (дисбактеріоз, формування резистентності), місцеві (тромбо­флебіт, абсцеси та ін.).

Серед можливих побічних ефектів алергічні реакції являються домінуючими, особливо в дитячому віці. Тому серед сучасних глобальних проблем щодо безпечного застосування медикаментів питання алергії на антибіотики займають особливе місце за своєю поширеністю (у 40–50 % випадків причиною алергічних реакцій є антибіотик), особливостями клінічного перебігу та наслідками щодо зниження якості життя пацієнтів [2 ].

Серед чинників, що впливають на частоту виникнення алергічних реакцій при застосуванні ліків, є медичні помилки [3], які, за даними ВООЗ, становлять до 40 % випадків.

За даними американського Інституту проблем медицини, щорічно в 1,5 млн американців відмічаються наслідки помилок при призначенні та прийомі лікарських засобів, а близько 7 тис. осіб розраховуються за це життям. Фінансові втрати, пов’язані з необхідністю усунення цих помилок, тільки в лікарнях становлять 3,5 млрд доларів на рік [10].

За даними ДФЦ МОЗ України, у нашій країні цей показник коливається від 28 до 39 % [2].

На жаль, подібні дослідження в Україні щодо вивчення причин виникнення побічних ефектів від помилкових призначень антибактеріальних препаратів для стартової терапії в повному обсязі не проводилися.

З метою визначення відповідності призначень національним протоколам нами було проведено широкомасштабне анкетування 325 лікарів­педіатрів м. Києва, Вінниці, Чернігова, Хмельницького, Полтави, Чернівців, Івано­Франківська, Львова, Ужгорода, Черкас із питань раціонального використання антибіотиків при стартовому лікуванні ускладнень ГРЗ у дітей.

Отримані результати анкетування показали, що при лікуванні гострих тонзилітів у дітей на 1­ше місце ставлять антибіотики системної дії трохи більше половини педіатрів (65,8 %). Цікаво, що до 40 % (точніше, 39,4 %) відводять їм тільки 3­тє місце. Треба зазначити, що переважна більшість лікарів надає перевагу терапії ангін місцевими антибіотиками та антисептиками (71 % лікарів), використовуючи спреї, таблетки для розсмоктування та розчини для полоскання. Фітобіотики для прийому всередину займають частіше за все (75 %) 3­тю позицію в етіотропній терапії.

При виборі групи антибіотиків лікарі приблизно з однаковою частотою в терапії гострих тонзилітів використовують амоксициліни, захищені клавулановою кислотою (29 %), амоксициліни (24,9 %), цефалоспорини (23,7 %) та в 16,4 % випадків призначають макроліди. Отримані дані в черговий раз підкреслюють нераціональність частого застосування цефалоспоринів та макролідів при первинному виборі антибактеріальних препаратів.

  Відомо, що, визначившись щодо необхідності антибактеріальної терапії, слід забезпечити принцип її раціональності [8]. Це передбачає попереднє вивчення антибактеріального анамнезу дитини. Якщо даному ускладненню ГРЗ передувала антибактеріальна терапія (з будь­якої причини), зростає ризик носійства резистентних штамів мікроорганізмів. Час, протягом якого зберігається негативна дія попередньої антибактеріальної терапії, точно не встановлений, а тому в клінічній практиці [1] дотримуються положення про неможливість повторного використання препарату раніше ніж через 2–3 місяці. Тому тільки при черговому загостренні слід застосовувати засіб, відмінний від використаного раніше, навіть якщо той був клінічно ефективним.

Недооцінюються лікарями­педіатрами переваги введення антибіотиків у вигляді диспергованих у воді таблеток (їх застосовують лише 28,3 % лікарів), що прирівнюється до частоти призначення таблетованих препаратів (24,2 %). Основним способом введення ліків залишаються суспензії (40,6 %), що часто батьки розводять неправильно, тривало зберігають в неналежних умовах і навіть до наступного застосування, що нерідко призводить до серйозних небажаних ефектів і незаслужено дискредитує саму діючу речовину. Ін’єкційний шлях введення в амбулаторній практиці використовується у виняткових випадках (5,5 %). На жаль, такий перспективний метод доставки ліків безпосередньо в дихальну систему, як інгаляції через небулайзери, практично не використовується (1,4 %).

Принципове значення в повсякденній практиці лікаря має правильний шлях введення антибіотика. У переважній більшості випадків, коли ускладнення ГРЗ має мінімальний інтоксикаційний синдром, використовують сучасні антибактеріальні препарати із доброю біодоступністю для перорального застосування (Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб). Тривалість терапії в цьому випадку — 7 днів (або курс становить тривалість гарячки та 2–3 дні нормальної температури тіла) [5, 6].

У лікуванні хронічних бронхітів у стадії загострення ще більше вирівнюється частота призначень цефало­споринів (33,2 %) і амоксицилінів, захищених клавулановою кислотою (27,9 %), дещо рідше призначаються амоксициліни (19,8 %) та макроліди (19,1 %).

Таких же підходів до терапії дотримуються педіатри щодо лікування простого бронхіту із затяжним перебігом. Цефалоспоринам віддають перевагу 39,3 % лікарів, дещо менша кількість лікарів призначають амоксициліни, захищені клавулановою кислотою (28,2 %), макроліди (22,4 %), на останньому місці — амоксициліни (10,1 %).

При виборі способу введення антибіотиків при даній патології зберігаються попередні тенденції: найбільш поширені суспензії (41,1 %), потім з рівною частотою призначаються дисперговані (29,2 %) і звичайні таблетки (21,6 %), зовсім рідко використовуються парентеральний (6,1 %) та небулайзерний методи (2 %).

Інші ускладнення ГРЗ у вигляді отитів, синуситів, лімфаденітів частіше за все педіатри лікують цефало­споринами (36,4 %) і дещо рідше — амоксицилінами, захищеними клавулановою кислотою (24,3 %). На призначення макролідів (19,9 %) та амоксицилінів (19,4 %) лікарі погоджуються з рівною частотою.

Вибір стартової антибактеріальної терапії для лікування інфекції нижніх відділів респіраторного тракту практично завжди здійснюється емпірично. При цьому він повинен ґрунтуватися на раціональних рекомендаціях терапії з урахуванням вірогідної етіології захворювання та чутливості ймовірного збудника [1]. Крім того, при виборі антибактеріального препарату необхідно враховувати низку чинників [4]: вік дитини, індивідуальну непереносимість, позалікарняний чи внутрішньолікарняний (госпітальний) характер зараження, особливості клінічної картини хвороби (типова, атипова), характер перебігу (затяжний, рецидивуючий, хронічний), ефективність попередньої терапії.

При типовій картині гострого бронхіту часто призначають антибіотики широкого спектра дії. Препаратом для стартової терапії, згідно з національними рекомендаціями, є амоксицилін [6]. Установлена висока ефективність препаратів проти основних збудників запалення дихальних шляхів — S.pneumoniae (резистентність < 1 %), S.pyogenes, H.influenzae (резистентність < 5 %), M.catarralis і S.aureus [1]. Клінічний досвід доводить зручність, ефективність та безпечність використання амоксициліну у формі солютаб. Флемоксин Солютаб завдяки новим технологіям містить мікросфери, вкриті захисною оболонкою, що забезпечує вивільнення амоксициліну лише у верхніх відділах тонкого кишечника, високу біодоступність препарату та мінімальний вплив на кишкову мікрофлору.

При загостренні рецидивуючого, хронічного бронхітів показаннями до призначення антибіотиків є наявність клінічних (слизисто­гнійний або гнійний характер харкотиння, ознаки інтоксикаційного синдрому) та рентгенологічних ознак активності бронхолегеневого процесу, а також виділення з харкотиння патогенної мікрофлори (> 105 КУО/мл секрету). Здебільшого виділяють Streptococus pneumoniae (32–40 %), Haemophilus influenzae, Moraxella catarralis як у монокультурі, так і в асоціаціях [1].

Отже, з зазначеного вище видно, як недооцінюється значення «чистих» та захищених амоксицилінів, незважаючи на те, що численні дослідження доводять [3] високу чутливість основних збудників бактеріальних ускладнень ГРЗ (гемофільної палички, мораксели і стрептококів) до цих препаратів. Недаремно дитячі кардіологи вважають за велике еволюційне досягнення, що стрептококи досі не виробляють пеніциліназу і ми можемо успішно лікувати ревматичні й неревматичні кардити амінопеніцилінами. Але цей факт недооцінюють педіатри й не використовують амінопеніциліни в амбулаторній практиці для стартової терапії бактеріальних ускладнень ГРЗ, які також призводять у подальшому до розвитку ревмокардитів.

Останнім часом спостерігається зростання ролі інфекцій, викликаних патогенними збудниками, які продукують ­лактамази та здатні руйнувати ­лактамне кільце у структурі пеніцилінів та цефалоспоринів. Такий механізм захисту притаманний Moraxella catarralis, Haemophilus influenzae, ентеробактеріям. Саме тому розширився діапазон застосування в клінічній практиці сполук, здатних інактивувати ­лактамазу бактерій, а саме: клавуланової кислоти (клавуланат), сульбактаму, тазобактаму (інгібіторів ­лактамаз). Створення комбінованих (захищених) препаратів дало змогу не лише зберегти старі пеніциліни, але суттєво розширити спектр їх дії щодо грамнегативних бактерій. Широко застосовується комбінація амоксициліну та клавуланату. Підвищений інтерес до цієї групи антибіотиків пояснюється й тим, що з’явилися нові лікарські форми, які покращують його переносимість і забезпечують добру біодоступність. Зокрема, Флемоклав Солютаб (амоксицилін/клавуланат), що випускається у формі диспергованих таблеток. Препарат представлений мікросферами, що містять амоксицилін та клавуланову кислоту. Активне та максимально повне всмоктування активних компонентів у верхніх відділах тонкої кишки забезпечує швидкий ефект антибіотичної дії, а також суттєво зменшує час перебування амоксициліну та клавуланової кислоти в кишечнику, зводячи до мінімуму їх негативний вплив на кишкову мікрофлору. Завдяки цьому ми запобігаємо основному побічному ефекту — діарейному синдрому, пов’язаному з побічними реакціями клавуланової кислоти.

Крім того, аналіз анкетування педіатрів дозволив виявити нераціональні способи дозування антибіотиків, що нерідко у своїй практиці використовують педіатри. Тільки 70,5 % педіатрів застосовують середньотерапевтичні дози в лікуванні банальних ускладнень ГРЗ. Решта обирають тактику маніпулювання дозами. Так, практично п’ята частина лікарів (19,9 %) займаються титруванням доз, тобто перші три дні призначають високі дози, а потім переходять на середньотерапевтичні. А 7,6 % педіатрів надають перевагу повному курсу первинного лікування ускладнень високими дозами. Близько 2 % медиків для профілактики ускладнень ГРЗ призначають низькі дози або починають терапію з них, а потім переводять хворого на більш високі дози (за необхідності?!), замість того щоб замінити препарат.

Необхідно пам’ятати, що тактика маніпулювання дозами або титрування антибіотиків згубно діє на організм дитини, призводить до хронізації інфекції й подальшої тривалої медикаментозної стійкості.

Ось чому так важливо, щоб початково (відповідно до анамнезу і тяжкості стану хворого) була правильно вибрана група антибіотиків і визначена адекватна доза. Можливо, сьогодні, в еру всезагальної антибіотикотерапії, у цьому й полягає головна позитивна місія лікаря.

І на завершення зазначимо: анкетування показало, що курс лікування антибіотиками оптимальної тривалості (7 днів) при ускладненому перебігу ГРЗ у дітей вдається провести лише в половині випадків (50,5 %) через незгоду та поспішність батьків. Менше ніж у третині випадків (29,7 %) вдається провести 5­денний курс антибактеріальної терапії. Решта пацієнтів лікується не більше 3 днів (16,8 %), 10 і більше днів терапії проводять 2,5 % педіатрів, незважаючи на відомі дані про часту неефективність 3­денного курсу і токсичність 10­денного курсу лікування [4].

Для ілюстрації нераціонального дозування та використання антибіотиків резерву як стартової емпіричної терапії наводимо кілька клінічних прикладів.

1. Вікторія М., 9 міс., надійшла в стаціонар із DS: гострий обструктивний бронхіт середньої тяжкості, ДН0–І. Гострий аденоїдит.

Хворіє близько 20 днів, коли з’явився нежить, підвищення температури тіла до 38 °С. Через два тижні стан погіршився — з’явилися кашель, задишка, повторно підвищилася температура тіла. У зв’язку з цим отримувала азитроміцин 3 дні, але без поліпшення стану. За останні 3 місяці антибіотикотерапії не отримувала.

Результати обстеження. ЗАК: ШОЕ — 2 мм/год, L — 17,3 • 109/л, п — 1 %, с — 23 %, е — 1 %, м — 5 %, л — 70 %, Тр — 510 • 109.

Рентгенографія органів грудної порожнини: лівостороння середньочасткова пневмонія.

У стаціонарі дитина отримувала цефтріаксон в/в, лазолван в/в, преднізолон в/в, но­шпу в/в, лоратадин, йогурт, синупрет, флюдитек, інгаляції з беродуалом, УФО зіва, електрофорез з еуфіліном.

2. Анастасія А., 6 років, при надходженні DS: гостра двостороння вогнищева полісегментарна пневмонія.

Надійшла зі скаргами на підвищення температури тіла до 38,5 °С, малопродуктивний кашель, знижений апетит. Хворіє близько 10 днів. Отримувала азитроміцин 3 дні, потім цефподоксим 5 днів. Температура зберігалася протягом усіх днів хвороби, кашель спочатку був сухим, потім перейшов у вологий, малопродуктивний. Також з анамнезу відомо, що за останні 5 міс. дитина антибіотиків не приймала.

Дані обстежень. ЗАК: Hb — 138 г/л, Ер — 4,49 • 1012/л, Тр — 246 • 109/л, L — 9,4 • 109/л, п — 6 %, с — 49 %, е — 3 %, л — 37 %, м — 5 %, ШОЕ — 21 мм/год.

Отримане лікування: цефтріаксон в/в, реосорбілакт в/в, ацистеїн в/в, лазолван в/в, азитроміцин, курантил, лоратадин, йогурт.

3. Анастасія І., 2 років, при надходженні DS: гостра негоспітальна правобічна нижньочасткова пневмонія середньої тяжкості, ДН0. Гострий лівосторонній гнійний середній отит.

Дитина захворіла гостро близько 7 днів тому з підвищення температури тіла, появи продуктивного кашлю, млявості. Лікувалась амбулаторно: отримувала азитроміцин 3 дні, відхаркувальні засоби. Стан не поліпшився. За даними історії розвитку дитини, останні 6 міс. дитина не хворіла та ліків, у т.ч. антибіотиків, не отримувала.

Дані обстежень. ЗАК: Тр — 324 • 109/л, L — 12,6 • 109/л, п — 3 %, с — 45 %, л — 43 %, м — 8 %, е — 1 %, ШОЕ — 40 мм/год.

Рентгенографія органів грудної порожнини: правостороння нижньочасткова пневмонія.

Отримане лікування: цефтріаксон в/м, лоратадин, лазолван, гербіон, лінекс, ібупрофен.

4. Назар А., 2 років, DS при надходженні: гострий обструктивний бронхіт середньої тяжкості, ДН0–І.

Дитина надійшла зі скаргами на сухий кашель, задишку, нежить. Хворіє близько 3 тижнів із появи кашлю. Оглянута лікарем, DS: ГРВІ, гострий обструктивний бронхіт. Отримувала азитроміцин 3 дні, феністил, амброксол, но­шпу, лужні інгаляції та інгаляції з вентоліном. Стан поліпшився, але за два тижні відмічалося два епізоди загострення хвороби з бронхообструкцією. Протягом останніх 5 місяців дитина антибіотикотерапії не отримувала.

Дані ЗАК: Тр — 310 • 109/л, L — 6,2 • 109/л, п — 1 %, с — 63 %, л — 29 %, м — 4 %, б — 1 %, е — 2 %, ШОЕ — 18 мм/год.

Отримане лікування: фортум в/в, лазолван в/в, преднізолон в/в, еуфілін 2% в/в, лоратадин, аскорил, флюдитек.

Так, статистичний аналіз анонімного анкетування 325 лікарів­педіатрів дозволив об’єктивізувати й зафіксувати помилковий і часто шаблонний підхід до застосування антибіотиків, підказуючи шляхи оптимального їх призначення та вибору, особливо в банальних терапевтичних ситуаціях амбулаторної практики.

Висновки

1. Анонімне широкомасштабне анкетування в Україні лікарів амбулаторної практики показало, що в терапії таких ускладнень ГРЗ, як гострі тонзиліти, надається перевага призначенню місцевих антибіотиків та антисептиків їх системному застосуванню, при стартовому первинному виборі групи препаратів нераціонально часто використовуються цефалоспорини (23,7 %) та макроліди (22,4 %).

2. Дослідження визначило, що основним способом введення антибіотиків у домашніх умовах при ускладненнях ГРЗ залишається використання суспензій (більше ніж 40 %), що часто супроводжується соціально­медичними проблемами, недооцінюються новітні більш безпечні та ефективні технології доставки ліків до вогнищ інфекції диспергованими таблетками (28,3 %) або через небулайзери (1,4 %).

3. Доведено, що, незважаючи на національні рекомендації про привілейоване емпіричне призначення амоксицилінів, лікарі­педіатри при ускладненнях ГРЗ у вигляді отитів, синуситів, лімфаденітів, простих бронхітів із затяжним перебігом надають значну перевагу призначенню цефалоспоринів (39,3 %), а майже п’ята частина медиків використовує антибіотики резерву — макроліди.

4. Установлено, що оптимальний 7­денний курс антибіотикотерапії проводить тільки половина лікарів, третина використовує 5­денне лікування, необґрунтовано залишається досить популярним (16,8 %) 3­денний курс терапії.

5. Анкетування педіатрів дозволило визначити нераціональні способи дозування антибіотиків у практиці майже третини лікарів: використання занадто високих або низьких доз на фоні методики їх титрування, що призводить до хронізації інфекції, подальшої медикаментозної індивідуальної стійкості та глобальної популяційної антибіотикорезистентності.


Bibliography

1. Банадига Н.В. Бронхіти у дітей. — Тернопіль: Воля, 2010. — С. 192.

2. Вікторов О.П. Алергічні реакції на лікарські засоби: сучасні проблеми // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 16(198). — С. 14­17.

3. Крамарев С.А. Рациональная терапия наиболее распространенных инфекций: решенные и нерешенные вопросы // Здоров’я України. — 2008. — № 24/1. — С. 30­31.

4. Майданник В.Г. Современные макролиды и их применение в клинической практике. — К.: Аванпост­Прим, 2012. — С. 254­257.

5. Про затвердження Протоколів діагностики та лікування інфекційних хвороб у дітей: Наказ МОЗ України № 354 від 09.07.04. — К.: МОЗ України, 2004.

6. Про затвердження Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча пульмонологія». Наказ МОЗ України № 18 від 13.01.05. — К.: МОЗ України, 2005.

7. Резолюция участников круглого стола по рациональной антимикробной терапии распространенных заболеваний детского возраста (24.02.2010 г., г. Киев) // Здоровье ребенка. — 2010. — № 2. — С. 100.

8. Романцов М.Г. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей: Пособие для врачей. — СПб., 2006. — С. 96.

9. Clavenna A., Bonati M. Drug prescriptions to outpatient children: a review of literature // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2009. — Vol. 65, № 8. — P. 749­755.

10. Clavenna A., Bonati M. Adverse drug reactions in childhood: a review of prospective studies and safety alerts // Arch. Dis. Child. — 2009. — Vol. 94. — P. 161­164.

11. Meropol S.B., Chen Z., Metlay J.P. Reduced antibiotic prescribing for acute respiratory infections in adults and children // Br. J. Gen. Pract. — 2009. — Vol. 567, № 59. — P. 321­328.

12. Grijalva C.G., Nuorti J.P., Griffin M.R. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings // JAMA. — 2009. — Vol. 302, № 7. — Р. 758­766.


Back to issue