Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 1 (52) 2014

Back to issue

Влияние мультипробиотика на показатели иммунитета при Эпштейна — Барр вирусной инфекции у детей

Authors: Крамарев С.А., Выговская О.В. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев; Тарадий Н.Н. - Международный центр астрономических и медико-экологических исследований НАНУ, г. Киев

Categories: Infectious diseases, Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В статье приведены результаты исследования иммунологического статуса у 185 детей, больных острой Эпштейна — Барр вирусной инфекцией в виде инфекционного мононуклеоза, в возрасте 6–18 лет и описаны результаты лечения этих детей с включением мультипробиотика. Детально проанализировано влияние мультипробиотика на выявленные изменения в иммунном статусе у детей с инфекционным мононуклеозом Эпштейна — Барр вирусной этиологии.

У статті наведено результати дослідження імунологічного статусу в 185 дітей, хворих на гостру Епштейна — Барр вірусну інфекцію у вигляді інфекційного мононуклеозу, віком 6–18 років і описані результати лікування цих дітей із включенням мультипробіотика. Детально проаналізовано вплив мультипробіотика на виявлені зміни в імунному статусі в дітей із інфекційним мононуклеозом Епштейна — Барр вірусної етіології.

The paper contains results on immunological status investigation of 185 children aged 6–18 years with acute Epstein-Barr virus infection in the form of infectious mononucleosis; results of these children’s treatment with application of multiprobiotic are described. Detailed analysis of the multiprobiotic effect on revealed changes in immune status of children with infectious mononucleosis of Epstein-Barr virus etiology is also performed.


Keywords

Эпштейна — Барр вирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, иммунитет, дети, мультипробиотик, дифференцировочные маркеры, иммунокомпетентные клетки, CD.

Епштейна — Барр вірусна інфекція, інфекційний мононуклеоз, імунітет, діти, мультипробіотик, диференціювальні маркери, імунокомпетентні клітини, CD.

Epstein-Barr virus infection, infectious mononucleosis, immunity, children, multiprobiotic, differential markers, immunocompetent cells, CD.

Статья опубликована на с. 164-169

Эпштейна — Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) является инфекционной болезнью иммунной системы с хронической персистенцией вируса. Вирус Эпштейна — Барр (ЭБВ) обладает тропизмом к различным клеткам, но основной мишенью для него являются В-лимфоциты и дендритные клетки, несущие на себе рецептор CD21 (или CR2-рецептор для C3d-компонента системы комплемента) [1–3]. Он может также поражать эпителий слизистой носо- и ротоглотки, протоков слюнных желез, шейки матки, желудочно-кишечного тракта, эндотелий сосудов, гладкомышечных клеток [4, 5]. Также есть сообщение о возможном инфицировании вирусом иммунокомпетентных клеток — Т-лимфоцитов (CD3), клеток естественных киллеров (NK-клетки — CD16), макрофагов, моноцитов, нейтрофилов [6, 7]. При ЭБВ-инфекции можно наблюдать иммунологический образ, присущий персистирующим инфекциям в целом.

Разные авторы описывают различные изменения со стороны всех звеньев иммунитета при ЭБВИ, очень часто даже противоречивые [8–10]. Так, G. Niedobitek et al. отмечают отсутствие достоверных изменений уровня В-лимфоцитов с фенотипом CD20+ у детей с инфекционным мононуклеозом (ИМ) разной степени тяжести по сравнению со здоровыми детьми и между собой [11]. В исследованиях Y. Kasahara, A. Yachie, S. Ohga et al. отмечалось повышение концентрации В-клеток CD21+ в первые 3 недели болезни у детей с более тяжелым течением ИМ [4, 12]. Об увеличении количества В-лимфоцитов (с фенотипом CD72+) в эти же сроки говорится и в других работах [5, 13]. В литературе есть данные о снижении содержания в периферической крови клеток с фенотипом CD19+ (В-лимфоциты) и CD19+CD23+ (зрелые В-лимфоциты) в острую фазу ИМ и в периоде ранней реконвалесценции, причем степень выраженности этого уменьшения и его продолжительность прямо коррелировали с тяжестью заболевания [14]. При острой ЭБВ-инфекции также происходят значительные изменения со стороны Т-клеточного иммунитета, проявляющиеся нарушениями в содержании и уровне функциональной активности Т-лимфоцитов. Эти изменения, по данным разных авторов, также носят разнонаправленный характер [1, 8, 14]. Так, в работах L.S. Zidovec et al., В.В. Новицкого и соавт. указывается на повышение при острой ЭБВИ относительного и/или абсолютного уровня Т-лимфоцитов (CD3+-клеток) [15, 16]. Другие исследователи отмечают некоторое снижение содержания клеток с данным фенотипом в острый период ИМ [5, 13]. Изменения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в доступной нам литературе также описываются по-разному. Повышенное содержание (или тенденция к повышению содержания) CD4+-клеток в острый период ИМ и в период ранней реконвалесценции показано в работах Y. Kasahara et al., G. Niedobitek et al., L. Quintanilla-Martinez et al. [11, 12, 17]. В исследованиях D.H. Crawford, В.А. Кельцева и соавт., В.В. Новицкого и соавт. обнаружено, что уровень этих клеток при остром ИМ не изменяется или снижается [10, 14, 16]. В отношении содержания Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+ данные различных исследователей также противоречивы. Большинство авторов указывает на повышение уровня этих клеток в острую фазу ИМ [10, 13, 14, 16]. При этом отмечается увеличение содержания активированных Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+CD38+ и CD8+HLA-DR+ [14, 16]. Причем если инфекция переходит в хроническую форму, маркеры активности CD8+-клеток сохраняются и через 4 месяца от начала острой ЭБВ-инфекции [18]. Однако существуют работы, в которых отмечается тенденция к уменьшению содержания CD8+-клеток при острой ЭБВ-инфекции или зависимость этого показателя от тяжести заболевания: при легкой форме ИМ уровень CD8+-клеток повышен, а при тяжелой — снижен [4, 12]. Разбалансированность в работе клеточного иммунитета проявляется также повышением в крови клеток-предшественников кортикальных тимоцитов (CD3+CD4+CD8+) в острую фазу ИМ, различным соотношением среди Т-лимфоцитов клеток с фенотипом CD45RO+ (клетки памяти) и CD45RА+ (зрелые неиммунные, или «наивные», лимфоциты) [5, 10]. Популяция больших незрелых тимоцитов (с фенотипом CD3+CD4+CD8+) экспрессирует рецептор CD21+. Очевидно, это способствует инфицированию этих клеток вирусом и объясняет способность ЭБВ поражать Т-лимфоциты на ранних этапах Т-лимфопоэза, еще в тимусе [13]. По содержанию еще одних эффекторных клеток — естественных киллеров, или NK-клеток (CD16+), также существуют противоречивые данные. В некоторых исследованиях указывается на повышение (абсолютное и/или относительное) уровня этих клеток в острый период ИМ [5, 13, 17]. Другие авторы констатировали снижение содержания NK-клеток в тот же период заболевания, причем более выраженное при тяжелом течении ИМ [4, 12].

ЭБВ модулирует как функционирование системы естественной цитотоксичности, так и иммуногенез, что может помогать вирусу избегать действия защитных факторов организма человека.

С учетом всего вышеизложенного целью нашего исследования было изучить состояние Т- и В-клеточного иммунитета у больных с острой ЭБВ-инфекцией и провести коррекцию выявленных изменений путем использования мультипробиотика, который представляет собой симбиотическую ассоциацию бактерий рода Bifidobacterium, Lactobacillus, Propionibcterium и Lactococcus. В зависимости от вида мультипробиотик содержит от 14 до 25 штаммов пробиотических бактерий в концентрации от 109 до 1013 живых клеток в одной дозе препарата [19].

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 185 детей, больных инфекционным мононуклеозом ЭБВ-этиологии, в возрасте 6–18 лет, проходивших лечение в городской детской клинической инфекционной больнице г. Киева в течение последних семи лет. Диагноз устанавливался на основании типичной клинической картины заболевания. В план обследования входило определение специфических антител к ЭБВ — иммуноглобулинов классов М и G к капсидному антигену (VCA), IgG к раннему антигену (EA), IgG к ядерному антигену (EBNA) методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови с использованием диагностической иммуноферментной системы «Вектор-Бест», Россия. Полимеразная цепная реакция использовалась для обнаружения ДНК ЭБВ в крови и слюне («Вектор-Бест», Россия).

Исследование экспрессии дифференцировочных маркеров CD проводилось в лаборатории иммунологии Международного центра астрономических и медико-экологических исследований Национальной академии наук Украины (заведующая лабораторией иммунологии — Тарадий Н.Н., к.м.н.) и включало изучение экспрессии антигенов: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (супрессорно-цитотоксическая субпопуляция, цитотоксические Т–лимфоциты (ЦТЛ)), CD7+ (Т–лимфоциты, FcµR–маркер), CD16+ (естественные киллеры, или NK-клетки), CD20+ (В-лимфоциты), CD22+ (В-лимфоциты), CD25+ (IL–2R), Т-лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецептор к интерлейкину-2 (IL-2), CD45RA+ (зрелые неиммунные, или «наивные», лимфоциты), CD95+ (Fas/Apo, маркер апоптоза). Состояние Т- и В-клеточного звена иммунитета определяли в остром периоде болезни.

Референтные значения (n = 15) исследовали в группе сравнения, в которую вошло 15 практически здоровых детей в возрасте от 6 до 18 лет. При отборе детей в эту группу учитывали анамнестические данные: отсутствие на протяжении последних трех месяцев любых заболеваний, вакцинации и инъекции биологически активных препаратов. В разработку не включались дети с признаками гипогаммаглобулинемии, проявлениями аллергических и хронических заболеваний.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием современных методов медицинской статистики. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью MS Excel 2007 [20].

Результаты исследования и их обсуждение

При иммунологическом обследовании детей с ЭБВ-инфекцией отмечались изменения как в Т-, так и в В-клеточном звеньях иммунитета. Состояние Т-клеточного звена иммунитета характеризовалось у детей с острым течением ЭБВ-инфекции значительным дисбалансом, признаками активации противовирусных механизмов защиты и признаками нарушения регуляции иммунной системы (рис. 1).

Достоверно, по сравнению с группой сравнения, повышен общий уровень лимфоцитов за счет относительного и абсолютного увеличения содержания Т- и В-лимфоцитов. Повышенный уровень экспансии CD3+-клеток (Т-лимфоциты) отмечается в первую очередь за счет увеличения экспрессии дифференцировочных маркеров CD95+ (Fas-лиганд), CD45RA+ (зрелые неиммунные, или «наивные», лимфоциты), CD25+ (IL-2R), CD4+-клеток (Т-хелперы) и Т-лимфоцитов CD7+ (FcµR-маркер) (p < 0,05). Со стороны экспрессии дифференцировочных маркеров клеток, вносящих основной вклад в противовирусную защиту организма от ЭБВ — CD8+-клеток (ЦТЛ) и CD16+-клеток (NK-клетки), имеет место следующая ситуация: уровень экспрессии CD16+-клеток повышен (p < 0,01), а уровень экспрессии цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ снижен (p < 0,05). Показатели В-клеточного иммунитета при острой ЭБВИ также изменяются и характеризуются повышением уровня экспрессии дифференцировочных маркеров В-лимфоцитов — CD20+ и CD22+ (p < 0,05). Таким образом, у обследованных нами детей с острой ЭБВ-инфекцией мы наблюдали изменения со стороны экспрессии дифференцировочных маркеров, характеризующих состояние Т- и В-клеточного иммунитета, которые мы расцениваем как проявления иммунной дисфункции, по Т-клеточному типу и проявления выраженной активации противовирусной защиты — больше по В-клеточному типу.

Повышение численности лимфоцитов в периферической крови при острой ЭБВ-инфекции происходит как за счет экспансии клеток костномозгового происхождения — NK-клеток СD16, В-лимфоцитов СD20 и СD22, так и за счет повышения уровня экспрессии дифференцировочных маркеров Т-лимфоцитов (СD3-клетки). Через СD7 (FcµR)-маркер осуществляется повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, перекрестное реагирование с СD25 (IL-2R), СD71, СD54, HLA-DR, стимуляция секреции интерферона (ИФН-γ), повышается цитотоксическая активность NK-клеток, инициируется пролиферация NK-клеток и опосредуется адгезия к фибронектину. При острой ЭБВ-инфекции происходит значительное повышение экспрессии маркера апоптоза (СD95/Fas) Fas-лиганда, который связывается с Fas-рецептором на активированных Т-лимфоцитах и запускает тем самым апоптоз последних. Уровень экспрессии дифференцировочных маркеров стимулированных лимфоцитов — СD45RA и высокоаффинного рецептора IL-2 СD25 (IL-2R) отражает интенсивность иммунного ответа: повышение количества этих клеток соответствует высокой активности иммунного ответа, что соответствует острой фазе инфекционного процесса и выраженному инфекционному воспалению [1].

При острой ЭБВ-инфекции за счет выраженной антигенной нагрузки происходит активация антиген-специфических и антиген-неспецифических механизмов иммунитета, связанных с естественными киллерами и В-клетками. Антиген-неспецифический механизм иммунитета является, с одной стороны, малоэффективным для элиминации ЭБВ-антигенов, с другой стороны, является основой формирования аутоиммунных реакций и лимфопролиферативных заболеваний в отдаленном катамнезе, после перенесенной острой ЭБВ-инфекции [2, 8]. Значимость экспрессии дифференцировочных маркеров естественных киллеров (СD16-клетки) объясняется тем, что эти клетки занимают важнейшее место в противоинфекционной и противоопухолевой защите и тесно связаны с аутоиммунными цитотоксическими и лимфопролиферативными процессами [4, 12]. CD16-клетки относят иммунокомпетентные клетки (ИКК) не к  рециркулирующим между кровью и лимфой клеткам, а к циркулирующим только в крови, которые могут додифференцироваться в зрелые формы при циркуляции в кровяном русле. Кроме рецепторов для цитокинов, на мембране естественных киллеров размещаются рецепторы для антигенов МНС-1 и рецептор для Fc-концов — IgG-FcyRІІІА (CD16) — единственный из ингибиторных, работающий с растворимыми лигандами. Естественные киллеры CD16 участвуют в распознавании антигенов непептидной природы в комплексе с молекулами СD1, вырабатывают интерлейкин-4 (IL-4) и через стимуляцию дифференцировки Th0 в Th2 активируют гуморальный иммунный ответ; они также экспрессируют большое количество Fas-лиганда (CD95), который связывается с Fas-рецептором на активированных Т-лимфоцитах и запускает апоптоз этих клеток [4, 12]. Увеличение уровня экспрессии дифференцировочных маркеров В-лимфоцитов при острой ЭБВ-инфекции, с одной стороны, может быть компенсаторным, с другой — может свидетельствовать о том, что активной элиминации ЭБВ-инфицированных (ЭБВ+) В-лимфоцитов не происходит (может быть, за счет снижения уровня экспрессии дифференцировочного маркера ЦТЛ (СD8-клетки)).

Из изученных показателей Т- и В-клеточного иммунитета, с нашей точки зрения, предикторами перехода острой ЭБВ-инфекции в хроническую форму выступают: уровень экспрессии Т-лимфоцитов CD8+, естественных киллеров CD16+, CD95+ (Fas-лиганд, маркер апоптоза), В-лимфоцитов CD20+ и CD22+. Именно уровень экспрессии дифференцировочных маркеров этих клеток в остром периоде и в динамике болезни свидетельствует о переходе острой инфекции в хроническую.

В связи с тем, что у всех обследуемых пациентов с острой ЭБВ-инфекцией были выявлены изменения со стороны экспрессии всех исследуемых дифференцировочных маркеров Т- и В-клеточного иммунитета, с целью коррекции выявленных нарушений дети, участвующие в исследовании, получали мультипробиотик по 1 пакетику 1 раз в день в течение 1 месяца. Все дети получали базисную терапию, которая включала антибактериальные, антигистаминные препараты, энтеросорбенты, симптоматическую и местную терапию, при необходимости — дезинтоксикационную инфузионную терапию с включением глюкозо-солевых растворов. Параметры иммунитета у детей исследовали через 1 месяц от начала терапии.

Мы провели оценку влияния разработанной схемы терапии у детей с включением мультипробиотика на иммунологические показатели с помощью метода однофакторного дисперсионного анализа и получили данные, представленные на рис. 2.

Через 1 месяц от начала терапии у детей с острой ЭБВ-инфекцией отмечали, что уровень экспрессии CD4+-Т-лимфоцитов-хелперов, CD8+–Т–лимфоцитов (ЦТЛ), CD7+-Т-лимфоцитов (FcµR-маркер), дифференцировочных маркеров активированных лимфоцитов — CD25+ (IL-2R), CD45RA+ (зрелые неиммунные лимфоциты) и CD95+ (Fas-лиганд, маркер апоптоза) приблизился к показателям у детей из группы сравнения (р > 0,05). Уровень экспрессии дифференцировочных маркеров остальных ИКК — CD3+-лимфоцитов (общий пул лимфоцитов за счет как Т-, так и В-лимфоцтитов), CD16+-клеток (NK-клетки — естественные киллеры), В-лимфоцитов CD20+ и CD22+ — оставался повышенным по сравнению с группой сравнения (р < 0,05) (рис. 2). В динамике заболевания на фоне проведенной терапии с включением мультипробиотика у наших пациентов регистрировали следующие изменения: уровень экспрессии дифференцировочного маркера CD3+–лимфоцитов, отображающий общее количество Т- и В-лимфоцитов, сохранялся повышенным и составил 1,58 ± 0,08 г/л по сравнению с аналогичным показателем при поступлении — 1,53 ± 0,05 г/л (р > 0,05). Уровень экспрессии дифференцировочных маркеров основных клеток, принимающих участие в противовирусной защите, — CD4+-Т-лимфоцитов-хелперов, CD7+-Т-лимфоцитов (FcµR-маркер), соответствующий выраженной воспалительной реакции как со стороны иммунной системы, так и со стороны всего организма, снижался в 2 раза по сравнению с этими же показателями при поступлении (p < 0,05). Уровень экспрессии цитотоксических Т-лимфоцитов — CD8+-Т-лимфоцитов в динамике на фоне терапии повысился и достиг показателя 0,68 ± 0,06 г/л по сравнению с уровнем при поступлении — 0,43 ± 0,03 г/л (р < 0,05) (рис. 2). Уровень экспрессии дифференцировочных маркеров В-лимфоцитов CD20+ и CD22+ на фоне проведенной терапии снизился в 2 раза по сравнению с аналогичным уровнем при госпитализации (р < 0,05). Уровень экспрессии натуральных киллеров, принимающих активное участие в противовирусной защите и являющихся предиктором перехода острой ЭБВ-инфекции в хроническую, у исследуемых детей также снизился в 2 раза (p < 0,05) (рис. 2). Уровень экспрессии дифференцировочных маркеров активированных ИКК снизился: CD25+-лимфоцитов (IL–2R) — в 3 раза, CD45RA+-лимфоцитов (зрелые неиммунные лимфоциты) — в 4 раза и CD95+-лимфоцитов (Fas-лиганд, маркер апоптоза) — в 5 раз сравнительно с показателем при поступлении в клинику (p < 0,05).

Таким образом, у детей с острой ЭБВ-инфекцией на фоне назначенной терапии с включением мультипробиотика в динамике заболевания измененные показатели Т- и В-клеточного иммунитета имели выраженную позитивную динамику, свидетельствующую о ликвидации выраженной воспалительной реакции со стороны всего организма и соответствующую клиническому выздоровлению, отсутствию затяжного инфекционного процесса, отсутствию угрозы перехода в хроническую ЭБВИ.

Остановимся более детально на динамике уровня экспрессии дифференцировочных маркеров ИКК, выступающих предикторами перехода острой ЭБВ-инфекции в хроническую форму, — CD8+-Т-лимфоцитов, естественных киллеров CD16+, CD95+ (Fas-лиганд, маркер апоптоза), В-лимфоцитов CD20+ и CD22+. Уровень экспрессии цитолитических CD8+-Т-лимфоцитов при поступлении в стационар был снижен (0,53 ± 0,03 г/л) по сравнению с показателем у детей из группы сравнения (p < 0,05) (рис. 3А). В динамике заболевания на фоне проведенной терапии их уровень повысился (0,68 ± 0,06 г/л) и достиг значения аналогичного показателя у детей из группы сравнения (p > 0,05) (рис. 3А). Уровень экспрессии СD16+-естественных киллеров у детей с острой ЭБВ-инфекцией при поступлении в стационар был повышен в 3 раза (1,32 ± 0,07 г/л) по сравнению с показателем в группе сравнения (0,45 ± 0,02 г/л) (р < 0,01) (рис. 3Б). На фоне лечения этот показатель снизился в 2 раза (1,02 ± 0,13) (р < 0,05) (рис. 3Б), но еще оставался незначительно повышенным по сравнению с контрольным значением (р < 0,05) (рис. 3). Уровень экспрессии дифференцировочных маркеров В-лимфоцитов при поступлении в стационар был повышен: CD20+ — в 4 раза (2,12 ± 0,30 г/л), CD22+ — в 7 раз (2,38 ± 0,40) по сравнению с показателем у детей из группы сравнения (p < 0,05) (рис. 4А, 4Б).

На фоне проводимой терапии их уровень снизился в 2 раза (1,02 ± 0,13 г/л и 1,02 ± 0,02 г/л) (р < 0,05) (рис. 4А, 4Б), но еще оставался незначительно повышенным по сравнению с показателем в группе сравнения (0,54 ± 0,06 г/л и 0,34 ± 0,04 г/л) (р < 0,05) (рис. 4).

Уровень экспрессии CD95+-Т-лимфоцитов (Fas-лиганд, маркер апоптоза) у больных с острой ЭБВ-инфекцией при поступлении был резко повышен (5,29 ± 0,50 г/л) и превышел аналогичный показатель в группе сравнения (0,54 ± 0,09 г/л) в 10 раз (р < 0,001). В динамике заболевания его уровень снизился в 5 раз (1,0 ± 0,2 г/л) (р < 0,001), но значения показателя группы сравнения еще не достиг (р < 0,05).

Таким образом, включение мультипробиотика в терапию острой ЭБВ–инфекции улучшает эффективность лечения этого заболевания, имеет выраженную клиническую эффективность, способствует клиническому выздоровлению, препятствует формированию затяжного течения заболевания и переходу в хроническую ЭБВ-инфекцию. Мультипробиотик действует на следующие звенья иммунитета: Т- и В-клеточное путем нормализации уровня экспрессии дифференцировочных маркеров основных ИКК, проявляет иммунорегулирующее действие, особенно при активации клеточного иммунного ответа, имеет иммуномодулирующий эффект, который особенно выражен при недостаточности клеточного иммунитета.


Bibliography

1. Cohen J.I. Epstein–Barr virus infection // N. Engl. J. Med. — 2000. — 343. — 481–92.

2. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 65–70.

3. Кудин А.П. Эта «безобидная» вирус Эпштейна — Барра инфекция. Часть 1. Характеристика возбудителя. Реакция иммунной системы на вирус // Медицинские новости. — 2006. — № 7. — С. 14–22.

4. Ohga S., Nomura A., Takada H. Immunological aspects of Epstein–Barr virus infection // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2002. — Vol. 44, № 3. — Р. 203–215.

5. Ikuta K., Satoh Y., Hoshikawa Y. et al. Detection of Enstein–Barr virus in salivas and throat washings in healthy adults and children // Microbes Infect. — 2000. — Vol. 2, № 2. — Р. 115–120.

6. Precopio M.L. et al. Differential kinetics and specificity of EBV — specific CD4+ and CD8+ T cells during primary infection // J. Immunol. — 2003. — Vol. 170, № 5. — P. 2590–2598.

7. Mittrucker H.W., Kaufmann S.H. Mini–review: regulatory T cells and infection: suppression revisited // Eur. J. Immunol. — 2004. — 34. — 306–312.

8. Кудин А.П., Романовская Т.Р., Белевцев М.В. Состояние специфического иммунитета при инфекционном мононуклеозе у детей // Медицинский журнал. — 2007. — № 1. — С. 102–106.

9. Железникова Г.Ф., Васекина Л.И., Мочакова П.Е. и др. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. — 2000. — № 4. — С. 87–94.

10. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Петрова Е.В. и др. Функциональное состояние и взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у больных Эпштейна — Барра вирусным мононуклеозом // Детские инфекции. — 2005. — № 1. — С. 29–32.

11. Niedobitek G., Agathanggelou A., Herbst H. et al. Epstein-Barr vims (EBV) infection in infectious mononucleosis: vims latency, replication and phenotype of EBV-infected cells // J. Pathol. — 1997. — Vol. 182, № 2. — Р. 151–159.

12. Kasahara Y., Yachie A. Cell type specifie infection of Epstein–Barr virus (EBV) in EBV-associated hemophagocytie lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection // Crit. Rev. Oncjl. Hematol. — 2002. — Vol. 44, № 3. — Р. 283–294.

13. Иванова В.В., Родионова О.В., Железникова Г.Ф. и др. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии // Инфекционные болезни. — 2004. — Т. 2, № 4. — С. 5–12.

14. Crawford D.H. Biology and disease associations of Epstein–Barr virus // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 2001. — Vol. 356, № 1408. — Р. 461–473.

15. Zidovec L.S., Vince A., Dakovic R.O. Increased numbers of CD 38 molekules on bright CD8+ T lymphocytes in infectious mononucleosis caused by Epstein-Barr virus infection // Clin. Exp. Immunol. — 2003. — Vol. 133, № 3. — Р. 384–390.

16. Новицкий В.В., Уразова О.И., Наследникова И.О. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у детей с инфекционным мононуклеозом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2002. — № 7. — С. 66–68.

17. Quintanilla-Martinez L., Kumar S., Fend F. et al. Fulminant EBV+ T-cell lymphoproliferative disorder following acute/chronic EBV infection: a distinct clinicopathologic syndrome // Blood. — 2000. — Vol. 96, № 2. — Р. 443–451.

18. Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. et al. Risk of Hodgkin’s disease and other cancers after infectious mononucleosis // J. Natl. Cancer Inst. — 2000 Sep. — Vol. 92, № 18. — Р. 1522–1528.

19. Янковский Д.С. Микробная экология человека: современные возможности ее поддержания и восстановления. — К.: Эксперт ЛТД, 2005. — 362 с.

20. Методы обработки медицинской информации: Уч. пособие / О.П. Минцер, Б.Н. Угаров, В.В. Власов. — К.: Высшая школа, 1991. — 271 с.


Back to issue