New books
СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий
АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
ГІНЕКОЛОГИ
"Child`s Health" 4 (55) 2014
Back to issue
Участие интерлейкинового семейства 1 в развитии воспалительной реакции при инфекционном процессе. 3. Роль IL-1F4 (IL-18)
Authors: Абатуров А.Е. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины»; Волосовец А.П. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев;
Юлиш Е.И. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
print version
В обзоре представлена характеристика IL-1F4 (IL-18), его механизма действия и значения в развитии воспалительной реакции.
В огляді подана характеристика IL-1F4 (IL-18), його механізму дії та значення в розвитку запальної реакції.
The review presents the characteristics of IL-1F4 (IL-18), its mechanisms of action and value in the development of inflammatory response.
воспаление, цитокин IL-1F4 (IL-18), инфекционный процесс.
запалення, цитокін IL-1F4 (IL-18), інфекційний процес.
inflammation, cytokine IL-1F4 (IL-18), infectious process.
Статья опубликована на с. 135-138
Введение
IL-1F4 (IL-18)
Цитокин IL-1F4 (IL-18), первоначально выделенный в 1989 году как IFN-y-индуцирующий фактор, продукция которого обусловлена введением LPS [11], был включен в интерлейкиновое семейство 1 только в 1995 году [7].
Синтез, процессинг и высвобождение IL-1F4 (IL-18)
Молекула IL-1F4 (IL-18) состоит из 192 аминокислотных остатков. Предполагается, что существует и короткая изоформа IL-1F4 (IL-18), образующаяся в результате альтернативного сплайсинга, который приводит к потере последовательности из 19 аминокислотных остатков [20].
Продуценты IL-1F4 (IL-18)
В самых разнообразных типах клеток человеческого организма отмечается конституциональная продукция проформы IL-1F4 (IL-18) 24-kDa. Основными продуцентами IL-1F4 (IL-18) являются макрофаги и DC [7], но в продукции IL-1F4 (IL-18) участвуют клетки Купфера, эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, микроглиальные клетки, синовиальные фибробласты, хондроциты, остеобласты, кератиноциты, адипоциты [21, 22].
Процессинг и секреция IL-1F4 (IL-18)
Про-IL-1F4 (IL-18) становится активным только после каспаза-1-процессинга инфламмасомой, при котором происходит расщепление проформы IL-1F4 (IL-18) в Asp35 положении. Однако про-IL-1F4 (IL-18) может приобрести активную форму и под влиянием других внутриклеточных протеаз, таких как протеаза 3 (PR-3), сериновая протеаза, эластаза, катепсин G. Расщепление молекулы про-IL-1F4 (IL-18) в Asp71-Ser72- и Asp76-Asn77-положениях каспазой-3 приводит к образованию биологически неактивных пептидов. Активированная форма IL-1F4 (IL-18) секретируется в экстрацеллюлярное пространство, неактивированный про-IL-1F4 (IL-18) подвергается убиквитинированию [5, 8, 26, 28].
Активность секреции IL-1F4 (IL-18) зависит от процессов аутофагии клетки [17].
Рецепторы IL-1F4 (IL-18)
Высвобожденные из клеток продуцентов в экстрацеллюлярное пространство молекулы IL-1F4 (IL-18) оказывают свое биологическое действие, взаимодействуя со специфическим клеточным рецептором, который экспрессируется на мембранной поверхности разнообразных клеток, включая Т-лимфоциты, NK, макрофаги, моноциты, нейтрофилы, хондроциты. Рецептор IL-1F4 (IL-18) состоит из двух субъединиц IL-1R5 (IL-1Rrp1, IL-18R1 или IL-18Ra) и IL-1R7 (IL-18RacP, IL-18RII или IL-18Rb), молекулы которых состоят из трех иммуноглобулинподобных эктодоменов и одного интрацеллюлярного TIR домена. Молекула IL-1F4 (IL-18) непосредственно связывается только с субъединицей IL-1R5, что предопределяет формирование гетеротримерного комплекса IL-1R5/IL-1R7/IL-1F4 (IL-18) с последующей активацией TIR домена и возбуждением ассоциированных внутриклеточных сигнальных путей. Активации рецептора IL-1F4 (IL-18) препятствуют две изоформы IL-18-связывающего протеина (IL-18BPa, IL-18BPb), которые обладают высоким аффинитетом к зрелой форме IL-18. Молекула IL-18BP с единственным иммуноглобулинподобным доменом напоминает экстрацеллюлярный домен рецептора IL-18. IL-18BP также может образовывать с IL-1F7 комплекс IL-18BP/IL-1F7, который блокирует рецептор IL-18 [1, 2, 9, 13, 21, 32, 34]. В функционировании системы IL-18 принимают участие и короткие изоформы субъединиц рецептора IL-1F4 (IL-18). Короткая изоформа II типа субъединицы IL-1R5 (IL-1R5 II, IL-18Ra II типа), лишенная TIR домена, и солютабная короткая изоформа субъединицы IL-1R7 –(sIL-1R7, –sIL-18Rb), состоящая только из одного иммуноглобулинподобного домена, взаимодействуя с IL-1F4 (IL-18), препятствуют образованию его связи с полноценной субъединицей–IL-1R5 рецептора IL-1F4 (IL-18) [3, 27].
Действие IL-1F4 (IL-18)
В экспериментальных работах показано, что биологические свойства IL-1F4 (IL-18) зависят от цитокинового окружения. Особое влияние на характер действия IL-1F4 (IL-18) оказывают IL-2, IL-12, IL-15, IL-23, которые индуцируют экспрессию рецепторной субъединицы IL-1R7 [24]. В результате истинного синергизма IL-1F4 (IL-18) и IL-2, IL-12, IL-15 происходит матурация Т-лимфоцитов и NK, индуцируется продукция IFN-y CD4+, CD8+ T-лимфоцитами, NK и FasL NK. В свою очередь IFN-y усиливает экспрессию каспазы-1 и предопределяет развитие Th1 ответа и, возможно, аутоиммунного процесса. Совместное действие IL-1F4 (IL-18) и IL-23 активирует продукцию IL-17 Th17 клетками [5, 10, 30, 31, 35].
IFN-y является основным провоспалительным цитокином. Под влиянием IFN-y усиливается продукция интерлейкинов (IL-1F2 (IL-1-a), IL-6); провоспалительного цитокина TNF-a; рецептора интерлейкина IL-1а, хемокинов (хемотаксического фактора DC — CCL20), монокина, индуцируемого IFN-y (MIG/CXCL9), IFN-индуцибельного протеина-10 (IFN-inducible protein-10 — IP-10/CXCL10), IFN-индуцибельного Т-клеточного хемоаттрактанта (IFN-inducible T cell-a chemoattractant — I-TAC/CXCL11), тромбоцитарного фактора 4 (CXCL4), CCL5, ENA-78 (epithelial neutrophil-activating peptide-78), моноцитарных хемотаксических протеинов 2 (MCP2) и 3 (MCP3/CCL7), EBI1, SCYA2, SCYA5, SCYB10); хемокиновых рецепторов (CCR1, CCR3 и CCR6) [14, 15, 18, 22]. IFN-y активизирует продукцию макрофагами монооксида азота, обладающего мощным бактерицидным эффектом [12].
Цитокин IL-1F4 (IL-18) также способствует продукции IL-1F2 (IL-1-b), IL-8, TNF-a, MIP-3a/CCL20, молекул адгезии, в частности ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), и индуцирует ангиогенез [22].
Самостоятельно IL-1F4 (IL-18) индуцирует развитие Th2 ответа. Показано, что IL-1F4 (IL-18) без цитокинового окружения активирует продукцию гистамина тучными клетками, гистамина и IL-4 базофилами [24, 36]. Следует отметить, что IL-1F4 (IL-18) оказывает свое действие на наивные CD4+ Т-лимфоцитов в зависимости от цитокинового окружения. IL-1F4 (IL-18) в комбинации с IL-2 стимулирует дифференциацию наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Th2 клетки, а совместно с IL-12 индуцирует дифференциацию наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Th1-клетки и продукцию IFN-y. Совместное действие IL-12 и IL-1F4 (IL-18) приводит к ингибированию синтеза IgE, способствует снижению эозинофилии и уровня гиперреактивности бронхиального дерева [6, 30]. Таким образом, IL-1F4 (IL-18) может активировать генерацию как Th1, так и Th2 клеток [4, 16]. Однако in vivo избыточная продукция IL-1F4 (IL-18) способствует развитию Th1-ассоциированных заболеваний (волчаночноподобной болезни, аутоиммунного энцефаломиелита), атеросклероза и сопровождает инфаркт миокарда с высоким риском неблагоприятного исхода [5].
Клинические проявления гипопродукции IL-1F4 (IL-18)
Особенности проявлений IL-1F4 (IL-18)-дефицитного возбуждения представлены в табл. 1.
/136/136.jpg)
Значение IL-1F4 (IL-18) при инфекционных заболеваниях
Цитокин IL-1F4 (IL-18) играет ключевую роль в саногенезе инфекционных заболеваний (табл. 2) [33].
/137/137.jpg)
Заключение
Цитокин IL-1F4 (IL-18) является представителем интерлейкинового семейства 1. IL-1F4 (IL-18), как и IL-1F2 (IL-1b), первоначально синтезируется в виде предшественника, который приобретает биологическую активность после каспаза-1-зависимого процессинга. Активная форма IL-1F4 (IL-18) оказывает мощное провоспалительное действие, в результате которого усиливается матурация NK-клеток, Т-лимфоцитов и индуцируется продукция цитокинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии. В зависимости от цитокинового окружения IL-1F4 (IL-18) может активировать генерацию как Th1, так и Th2 клеток. Цитокин IL-1F4 (IL-18) является важнейшим фактором, определяющим как уровень активности, так и характер воспалительного процесса.
1. A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein reduces IL-18 activity / P. Bufler, T. Azam, F. Gamboni-Robertson, L.L. Reznikov, S. Kumar, C.A. Dinarello, S.H. Kim // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99, № 21. — P. 13723-13728.
2. A unique bivalent binding and inhibition mechanism by the yatapoxvirus interleukin 18 binding protein / B. Krumm, X. Meng, Z. Wang, Y. Xiang, J. Deng // PLoS Pathog. — 2012. — Vol. 8, № 8. — P. e1002876. doi: 10.1371/journal.ppat.1002876.
3. Alboni S., Cervia D., Sugama Sh., Conti B. Interleukin 18 in the CNS// J. Neuroinflammation. — 2010. — Vol. 7. — P. 9.
4. Blom L., Poulsen L.K. IL-1 family members IL-18 and IL-33 upregulate the inflammatory potential of differentiated human Th1 and Th2 cultures // J. Immunol. — 2012. — Vol. 189, № 9. — P. 4331-4337. doi: 10.4049/jimmunol.1103685.
5. Boraschi D., Dinarello C.A. IL-18 in autoimmunity: review // Eur. Cytokine. Netw. — 2006. — 17, № 4. — P. 224-252.
6. Chen Z.F., Zhou R., Xia B., Deng C.S. Interleukin-18 and -12 synergistically enhance cytotoxic functions of tumor-infiltrating lymphocytes // Chin. Med. J. (Engl). — 2012. — Vol. 125, № 23. – P. 4245-4248.
7. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells / H. Okamura, H. Tsutsui, T. Komatsu, M. Yutsudo, A. Hakura, T. Tanimoto, K. Torigoe, T. Okura, Y. Nukada, K. Hattori, K. Akita, M. Namba, F. Tanabe, K. Konishi, S. Fukuda, M. Kurimoto // Nature. — 1995. — Vol. 378, № 6552. — P. 88-91.
8. Cutting Edge: The NLRP3 Inflammasome Links Complement-Mediated Inflammation and IL-1Release / F. Laudisi, R. Spreafico, M. Evrard, T.R. Hughes, B. Mandriani, M. Kandasamy, B.P. Morgan, B. Sivasankar, A. Mortellaro // J. Immunol. — 2013. — Vol. 191, № 3. — P. 1006-1010. doi: 10.4049/jimmunol.1300489.
9. Dinarello C.A. Targeting interleukin 18 with interleukin 18 binding protein // Ann. Rheum. Dis. — 2000. — Vol. 59 (suppl I). — P. i17-i20.
10. Effects of interleukin-18 on natural killer cells: costimulation of activation through Fc receptors for immunoglobulin / S. Srivastava, D. Pelloso, H. Feng, L. Voiles, D. Lewis, Z. Haskova, M. Whitacre, S. Trulli, Y.J. Chen, J. Toso, Z.L. Jonak, H.C. Chang, M.J. Robertson // Cancer Immunol. Immunother. — 2013. — Vol. 62, № 6. — P. 1073-1082. doi: 10.1007/s00262-013-1403-0.
11. Endotoxin-induced serum factor that stimulates gamma interferon production / K. Nakamura, H. Okamura, M. Wada, K. Nagata, T. Tamura // Infect. Immun. — 1989. — Vol. 57, № 2. — P. 590-595.
12. Enhanced gamma interferon production through activation of Valpha14 (+) natural killer T cells by alpha-galactosylceramide in interleukin-18-deficient mice with systemic cryptococcosis / K. Kawakami, Y. Kinjo, S. Yara et al // Infect. Immun. — 2001. — Vol. 69, № 11. — P. 6643-6650.
13. Expression, purification and structural analysis of human IL-18 binding protein: a potent therapeutic molecule for allergy / T. Kimura, Z. Kato, H. Ohnishi, H. Tochio, M. Shirakawa, N. Kondo // Allergol. Int. — 2008. — Vol. 57, № 4. — P. 367-376. doi: 10.2332/allergolint.O-08-546.
14. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays / M.J. de Veer, M. Holko, M. Frevel, E. Walker, S. Der, J.M. Paranjape, R.H. Silverman, B.R. Williams // J. Leukoc. Biol. — 2001. — Vol. 69, № 6. — P. 912-920.
15. Gene expression and production of the monokine induced by IFN-gamma (MIG), IFN-inducible T cell alpha chemoattractant (I-TAC), and IFN-gamma-inducible protein-10 (IP-10) chemokines by human neutrophils / S. Gasperini, M. Marchi, F. Calzetti, C. Laudanna, L. Vicentini, H. Olsen, M. Murphy, F. Liao, J. Farber, M.A. Cassatella // J. Immunol. — 1999. — Vol. 162, № 8. — P. 4928- 4937.
16. Gracie J.A., Robertson S.E., McInnes I.B. Interleukin-18 // J. Leukoc. Biol. — 2003 — Vol. 73, № 2. — P. 213-224.
17. Harris J. Autophagy and IL-1 Family Cytokines // Front Immunol. — 2013. — Vol. 4. — P. 83. doi: 10.3389/fimmu.2013.00083.
18. IFN-b-inducible protein-10 is essential for the generation of a protective tumor-specific CD8 T cell response induced by single-chain IL-12 gene therapy / U. Pertl, A.D. Luster, N.M. Varki, D. Homann, G. Gaedicke, R.A. Reisfeld, H.N. Lode // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166, № 11. — P. 6944-6951.
19. IL-1beta processing in host defense: beyond the inflammasomes // M.G. Netea, A. Simon, F. van de Veerdonk, B.J. Kullberg, J.W. Van der Meer, L.A. Joosten // PLoS Pathog. — 2010. — Vol. 6, № 2. — P. e1000661. doi: 10.1371/journal.ppat.1000661.
20. Induction of interferon-gamma inducing factor in the adrenal cortex / B. Conti, J.W. Jahng, C. Tinti, J.H. Son, T.H. Joh // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272, № 4. — P. 2035-2037.
21. Interleukin 18: a pleiotropic participant in chronic inflammation / I.B. McInnes, J.A. Gracie, B.P. Leung, X.Q. Wei, F.Y. Liew // Immunol. Today. — 2000. — Vol. 21, № 7. — P. 312-315.
22. Interleukin-18 as an in vivo mediator of monocyte recruitment in rodent models of rheumatoid arthritis / J.H. Ruth, C.C. Park, M.A. Amin, C. Lesch, H. Marotte, S. Shahrara, A.E. Koch // Arthritis Res. Ther. — 2010. — Vol.12, № 3. — P. R118.
23. Manry J., Quintana-Murci L. Génétique des populations et immunité chez l’homme: Le cas des interférons // Med. Sci. (Paris). — 2012. — Vol. 28, № 12. — P. 1095-1101. doi: 10.1051/medsci/20122812020
24. Nakanishi K., Tsutsui H., Yoshimoto T. Importance of IL-18-induced super Th1 cells for the development of allergic inflammation // Allergol. Int. — 2010. — Vol. 59, №2. — P. 137-141. doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-0208.
25. Neumann D., Martin M.U. Interleukin-12 upregulates the IL-18Rb chain in BALB/c thymocytes // J. Interferon. Cytokine Res. — 2001. — Vol. 21, № 8. — P. 635–642.
26. Neutrophil proteinase 3-mediated induction of bioactive IL-18 secretion by human oral epithelial cells / S. Sugawara, A. Uehara, T. Nochi, T. Yamaguchi, H. Ueda, A. Sugiyama, K. Hanzawa, K. Kumagai, H. Okamura, H. Takada // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167, № 11. — P. 6568-6575.
27. O’Neill L.A., Dinarello C.A. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense // Immunol. Today. — 2000. — Vol. 21, № 5. — P. 206-209.
28. Plantinga T.S., Joosten L.A., Netea M.G. Assessment of inflammasome activation in primary human immune cells // Methods Mol. Biol. — 2013. — Vol. 1040. — P. 29-39. doi: 10.1007/978-1-62703-523-1_4.
29. Prevention of Th2-like cell responses by coadministration of IL-12 and IL-18 is associated with inhibition of antigen-induced airway hyperresponsiveness, eosinophilia, and serum IgE levels / C.L. Hofstra, I. Van Ark, G. Hofman, M. Kool, F.P. Nijkamp, A.J. Van Oosterhout // J. Immunol. — 1998. — Vol. 161, № 9. — P. 5054-5060.
30. Smith D.E. The biological paths of IL-1 family members IL-18 and IL-33 // J. Leukoc. Biol. — 2011. — Vol. 89, № 3. — P. 383-392. doi: 10.1189/jlb.0810470.
31. Srivastava S., Salim N., Robertson M.J. Interleukin-18: Biology and Role in the Immunotherapy of Cancer // Curr. Med. Chem. — 2010. — Vol. 17, № 29. — P. 3353-3357.
32. Structural requirements of six naturally occurring isoforms of the IL-18 binding protein to inhibit IL-18 // S.H. Kim, M. Eisenstein, L. Reznikov, G. Fantuzzi, D. Novick, M. Rubinstein, C.A. Dinarello // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol. 97, № 3. — P. 1190-1195.
33. The role of interleukin-1 and interleukin-18 in pro-inflammatory and anti-viral responses to rhinovirus in primary bronchial epithelial cells / S.C. Piper, J. Ferguson, L. Kay, L.C. Parker, I. Sabroe, M.A. Sleeman, E. Briend, D.K. Finch // PLoS One. — 2013. — Vol. 8, № 5. — P. e63365. doi: 10.1371/journal.pone.0063365.
34. The structure and binding mode of interleukin-18 / Z. Kato, J. Jee, H. Shikano, I. Ohki, H. Ohnishi, A. Li, K. Hashimoto, E. Matsukuma, K. Omoya, Y. Yamamoto, T. Yoneda, T. Hara, N. Kondo, M. Shirakawa // Nat. Struct. Biol. — 2003. — Vol. 10, № 11. — P. 966-971.
35. Wong J.L., Berk E., Edwards R.P., Kalinski P. IL-18-Primed Helper NK Cells Collaborate with Dendritic Cells to Promote Recruitment of Effector CD8+ T Cells to the Tumor Microenvironment // Cancer Res. — 2013, Jul 25.
36. Yoshimoto T., Nakanishi K. Roles of IL-18 in basophils and mast cells // Allergol. Int. — 2006. — Vol. 55. — № 2. — P. 105-113.