Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Child`s Health" 3(6) 2007

Back to issue

HHV-6-инфекция у детей

Authors: А.Е. АБАТУРОВ, Л.Р. ШОСТАКОВИЧ-КОРЕЦКАЯ, Днепропетровская государственная медицинская академия

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version

Введение

В настоящее время инфекции, вызванные вирусами герпеса, имеют тотальное распространение во всей человеческой популяции. Считают, что в СНГ различными формами герпесвирусной инфекции ежегодно заболевают около 20 млн человек [1, 7, 9]. Герпесвирусы поражают практически все органы и системы организма человека и могут приводить к существенным нарушениям состояния здоровья. Герпесассоциированные заболевания устойчиво занимают второе место в современной структуре инфекционной летальности [3].

Большинство людей вирус герпеса 6-го типа (HHV-6) инфицирует в периоде раннего детства и сохраняется в организме человека на протяжении всей его жизни [225]. Клиническое проявление первичной HHV-6-инфекции не ограничивается только явлениями внезапной экзантемы, а характеризуется значительным полиморфизмом. Реактивация HHV-6, возникающая на фоне скомпрометированной иммунной системы, может привести к развитию энцефалита, интерстициальной пневмонии, синдрома хронической усталости, рассеянного склероза, отторжению трансплантата [59, 82, 149, 240].

 

Биология HHV-6

Вирусы семейства Herpesviridae весьма широко распространены в природе. В настоящее время известно около 100 различных герпесвирусов, восемь из которых могут поражать человеческий организм. Герпесвирусы человека организуют три подсемейства — a-herpesvirinae, b-herpesvirinae, g-herpesvirinae (рис. 1).



Вирус HHV-6 был идентифицирован в культуре IL-2 стимулированных лимфоцитов периферической крови пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями или СПИДом S.Z. Salahuddin и соавт. [138] в 1986 году и первоначально получил название человеческого В-лимфотропного герпесвируса (HBLV — human B-lymphotropic virus). В последующем было установлено, что существует два типа HHV-6 — HHV-6А и HHV-6В, отличающихся по биологическим, молекулярным и генетическим характеристикам, эпидемиологии и клиническим проявлениям [59]. Для HHV-6В характерен высокий уровень распространенности, достигающий 90–100 % среди человеческой популяции в различных географических регионах. Эпидемиология HHV-6A в значительной степени остается неопределенной [34, 37, 180]. HHV-6 (Virus Code: 00.031.2.03.001. Virus accession number: 31203001. Obsolete virus code: 31.2.3.0.001; superceded accession number: 31230001) являются представителями рода Roseolovirus (00.031.2.03.) подсемейства b-herpesvirinae (00.031.2.) [46, 118, 211]. Первичная постнатальная HHV-6-инфекция у детей обусловлена исключительно HHV-6B. HHV-6A обнаруживается преимущественно у иммунноскомпрометированных пациентов [82, 240].

 Структура вириона

Структура зрелых вирионов HHV-6 состоит из четырех элементов: тороидальной сердцевины, которая содержит вирусную ДНК; окружающего сердцевину икосаэдрического капсида, состоящего из 162 капсомеров; ­асимметрично распределенного вокруг капсида электронноплотного тегумента (матрикса) и наружной трехслойной липопротеиновой оболочки, имеющей многочисленные короткие выступы (шипы). Размер вирионов HHV-6 приблизительно составляет 200 нм (рис. 2) [34, 68, 123].


Геном HHV-6 и кодируемые им продукты

ДНК HHV-6 (162–170 kb) представляет собой линейную двухцепочечную молекулу, состоящую из длинного (143–144 kb) уникального сегмента (Us) и прямых повторяющихся последовательностей (DR), которые фланкируют Us с обеих сторон (8–9 kb). Геном HHV-6 содержит семь генных регионов, характерных для всех герпесвирусов, группу генов, специфических только для b-герпесвирусов (рис. 3). По времени активации различают очень ранние гены (IE), ранние (E) и поздние гены (L). Особенностью ДНК HHV-6 является наличие около концов DR гексануклеотидных повторов GGGTTA, которые являются характерными для теломер хромосом позвоночных животных [65, 215]. По строению генома выделенные два типа HHV-6 — HHV-6A и HHV-6B — высокогомологичны (95 %), особенно в консервативных регионах. В IE-1 регионе (гены U86 — U95) степень гомологичности нуклеотидных последовательностей намного ниже — 31 % [51, 55, 64, 65, 117]. Геном HHV-6B отличается от генома HHV-6A по содержанию некоторых генов. Так, ДНК HHV-6B содержит 119 открытых рамок считывания (ORF) и 97 генов, а HHV-6A содержит только 110 ORF. В то же время ДНК HHV-6A имеет 9 ORF, которые не встречаются в структуре ДНК HHV-6В [117, 210].


Гены, располагающиеся в Us, называют U-генами (U1 — U100), ORF DR — (DR1 — DR7) и 9 ORF, уникальные для HHV-6B, обозначены как B1 — B9 [55]. Гены HHV-6 кодируют около 100 протеинов, некоторые из них и кодируемые ими продукты представлены в табл. 1 [34, 65, 156, 210, 222].

 
Цикл жизнедеятельности HHV-6

Адгезия вируса

Заражение начинается с прикрепления комплекса гликопротеинов gH-gL-gQ, синтез которых закодирован U48-, U82- и U100-генами, HHV-6 к клеточному глико­протеиновому рецептору CD46, экспрессируемому на мембране практически всех клеток человека [39, 88, 106, 116, 137, 136, 157, 209]. CD46 состоит из эктодомена, организованного четырьмя короткими повторяющимися последовательностями (short consensus repeating — SCR), трансмембранного домена (TM) и интрацеллюлярного домена — цитоплазматического хвоста (cytoplasmic tail — CYT) [154]. Вариабельность ТМ и CYT лежит в основе разнообразия изоформ этого рецептора. Также CD46 является рецептором для вируса кори, аденовирусов группы B и D [11, 127], Streptococcus pyogenes [165], Neisseria meningitides [69], Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli [88, 125, 147, 155]. HHV-6А эффективно инфицирует клетку, взаимодействуя с рецептором CD46, а HHV-6В, прикрепляясь к клетке, использует не только рецептор CD46, но и дополнительные корецепторы [39, 88, 172]. CD-46 является убиквитарным рецептором для разнообразных микробных и вирусных инфекционных агентов, в том числе и HHV-6, а также представителем семейства регуляторов активности комплемента (regulator of complement activity — RCA) — кофактором протеолиза сериновой протеазой компонентов комплемента C3b и C4b [39, 81, 155, 197]. Экспрессия CD46 на поверхности мембраны защищает клетки от лизиса аутогенным комплементом [178]. Также показано, что клеточно-клеточное слияние, вызываемое HHV-6A, требует присутствия CD46 на мембранах клеток-мишеней [115]. HHV-6 способен инфицировать эпителиоциты, эндотелиоциты, гепатоциты, эмбриональные астроциты, олигодендроциты, предшественники глиальных клеток, микроглии, фибробласты, стволовые клетки (CD34+), дендритные клетки, мононуклеарные клетки крови, но наиболее эффективно HHV-6 реплицируется (in vitro) в CD4+ T-лимфоцитов, проявляя цитопатическое действие [42, 61, 107, 133, 139, 176, 186, 201].

 Проникновение в клетку

После взаимодействия HHV-6 c CD46 происходит слияние оболочки вируса с плазматической или эндосомальной мембраной. Тегумент и нуклеокапсидные протеины направляют вирусный капсид к ядру клетки. Лишенный оболочки капсид транспортируется при участии цитоскелета клетки через цитоплазму к порам ядерной мембраны, через которые ДНК HHV-6 попадает в ядро клетки и замыкается в кольцо, а капсидная оболочка остается в цитоплазме возле ядерных пор [55, 232].

 Репликация HHV-6 и выход вируса из клетки

В ядре клетки макроорганизма происходят тран­скрипция, репликация вирусной ДНК и сборка капсидов. Отличительной особенностью всех герпесвирусов является большое число кодируемых ими ферментов, вовлеченных в синтез молекулы ДНК. Экспрессия вирусных генов высококоординирована и представляет собой строго последовательный каскад событий: первыми транскрибируются IE-гены, затем — E-гены, участвующие в метаболизме ДНК, и L-гены, являющиеся структурными компонентами зрелых вирионов (гликопротеинами оболочки, протеинами тегумента, капсидными белками). Синтез IE-белков (IE1, pU16-19, pU95) начинается через несколько минут после инфицирования. IE-белки регулируют активность других вирусных генов. Транскрипция генов IE не требует синтеза протеинов de novo [87, 168, 219]. Для репликации ДНК HHV-6 необходимы семь вирусных белков: OBP (pU73), MDBP (pU41), ДНК-полимераза (pU38), PF (pU27), комплекс HP (pU43, pU74, pU77). Все вирусные белки синтезируются в цито­плазме, а транскрипция ДНК HHV-6 происходит в ядре. Первоначально синтезируется OBP (U73), который связывается с последовательностью ori-lyt и денатурирует часть кольцевой вирусной ДНК. В последующем начинает функционировать комплекс геликазы / праймазы, состоящий из продуктов генов U43, U74, U77. Геликаза расплетает цепи ДНК, используя энергию, которая образуется при гидролизе АТФ. Одноцепочечная ДНК, находящаяся в «пузыре репликации», до момента синтеза второй спирали ДНК ДНК-полимеразой (U38) стабилизирована главным ДНК-связывающим белком (протеином гена U41). При помощи фермента праймазы в качестве затравки на каждой из разделенных цепей синтезируются маленькие отрезки молекул РНК, необходимые для работы ДНК-полимеразы. В процессе репликации также участвуют четыре протеина, синтез которых закодирован генами U79, U80 HHV-6, однако точная физиологическая роль этих белков не определена [55, 202].

В последующей сборке вириона различают несколько этапов:

1) сборку пустых В-капсидов, представляющих собой белковый каркас будущего нуклеокапсида и накапливающихся в ядре клетки;

2) упаковывание вирусной ДНК в сформировавшиеся пустые капсиды;

3) приобретение нуклеокапсидом тегументного слоя.

Капсиды, содержащие вирусную ДНК и окруженные тегументом, называются С-капсидами. Матурация капсида, упаковка ДНК, модификация гликопротеинов и формирование зрелого вируса зависят от протеазы, кодируемой геном U53 [65]. Процесс одевания капсида в оболочку протекает очень быстро. Вирионы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и покидают клетку путем экзоцитоза. Общее время от инфицирования до появления новых вирионов HHV-6 составляет около 72 часов [31, 55]. Механизм взаимодействия с клеткой и процесс репликации HHV-6 представлены на рис. 4.



Основным морфологическим признаком HHV-6-инфекции является появление больших шарообразных клеток в инфицированной ткани [3].

Уровень содержания вируса, в частности, в слюне детей, больных HHV-6-инфекцией, в течение заболевания нарастает постепенно: на 1-й неделе от начала болезни он составляет в среднем 1700 копий/мл, на 8-й неделе — 100 000 копий/мл и достигает максимума к 12 неделям (140 000 копий/мл). В дальнейшем его содержание снижается, но даже через 7 месяцев после ­первичной инфекции концентрация HHV-6 в слюне составляет 40 000 копий/мл [11].

Вирусный геном после первичной HHV-6-инфекции сохраняется в мононуклеарных клетках периферической крови и, возможно, в клетках центральной нервной системы и слюнных желез [35].
 
Эпидемиология HHV-6-инфекции

 Распространенность

Инфицированность человечества HHV-6 достигает 70–95 %. Имеются определенные различия в географической и этнической распространенности HHV-6-инфекции: высокий уровень инфицированности отмечается в Эквадоре, Китае (92–100 %), Японии, США (72–95 %), Танзании, Малайзии, Таиланде, Бразилии (80 %), а наиболее низкий — в Марокко (среди беременных женщин — 20 %). Уровень заболеваемости HHV-6-инфекцией не зависит от пола [27, 34, 46, 129, 195, 196].

У новорожденных в сыворотке крови содержатся материнские анти-HHV-6 антитела, титр которых с возрастом уменьшается, и к шестимесячному возрасту большинство детей становятся серонегативными и восприимчивыми к инфекции. Инкубационный период составляет 1–2 недели (в среднем 10 дней) [12]. Первичное инфицирование HHV-6, как правило, происходит в возрасте ребенка от 6 до 21 месяца. Максимальный риск первичного инфицирования характерен для детей 6–9 месяцев жизни. В индустриально развитых странах около 50–60 % детей инфицируются на 1-м году и почти все — к 2–3-му годам жизни [11, 37, 55, 99, 122]. Уровень заболеваемости HHV-6-инфекцией не зависит от сезона года [11, 121].
 
Пути передачи

Инфицирование HHV-6 здорового ребенка происходит воздушно-капельным и контактным (через ротоглоточный экскрет) путями передачи. Инфицирование HHV-6 может быть связано также с переливанием крови и трансплантацией органов [179, 189]. Определенное значение в распространении HHV-6 имеет трансплацентарный путь передачи вируса [170, 204]. В настоящее время нет доказательств возможности передачи вируса фекально-оральным и половым путем [164, 183].
 
Патогенез

Источником вируса являются дети, больные HHV-6-инфекцией, вероятно, во время виремической фазы болезни. Попав в клетку, вирус реплицируется и, проявляя свою вирулентность и патогенность, оказывает цитопатическое действие.

В процессе саногенеза при HHV-6-инфекции основную роль играют механизмы неспецифической защиты и специфического иммунного ответа.
 
Механизмы элиминации вируса из организма и иммунотропное действие HHV-6

В процессе саногенеза при вирусных инфекциях основную роль играют неспецифические механизмы защиты [32]. В ответ на индукцию патогенассоциированными молекулярными структурами (РАМР) инфекционных агентов клетки организма продуцируют интерферон (IFN) I типа и IL-15, которые играют ключевую роль в процессе саногенеза HHV-6-инфекции [96]. Взаимодействие РАМР инфекционных агентов с определенными TLR (toll-like receptor) или внутриклеточными геликазными рецепторами через индукцию тех или иных адаптерных молекул приводит к возбуждению таких тран­скрипционных факторов, как NF-kB, AP-1, IRF, которые регулируют активность генов, определяющих функционирование механизмов неспецифической защиты, развитие процессов воспаления, специфического иммунного ответа, апоптоза [20, 25, 58, 97, 169]. Представлены доказательства участия TLR2 в рекогниции гликопротеинов HSV, TLR9 — мотивов CpG ДНК HSV [73, 90, 93, 158] и участия CD46 в преференциальной индукции TLR9 [127]. Однако до настоящего времени не установлено, с какими TLR клеток человека взаимодействуют РАМР HHV-6. Взаимодействие РАМР HHV-6 с дендритными клетками (DC) индуцирует усиление экспрессии костимулирующих молекул CD40, CD80, CD86, молекул HLA-системы I класса, обусловливая преобразования DC в антигенпрезентирующие клетки (APC), которые инициируют развитие специфического иммунного ответа. В то же время установлено, что HHV-6 ингибирует матурацию DC [108, 140, 221] и может инфицировать DC, нарушая процесс презентации антигенов HHV-6 [142]. Относительный дефицит СD46 приводит к дисрегуляции презентации антигенов дендритными клетками [142, 221].

В регуляции неспецифических механизмов защиты DC играют определяющую роль, в частности, индуцируя NK-клетки [100]. Одной из первых реакций организма при первичной HHV-6-инфекции является усиление продукции IL-15, фагоцитарной активности макрофагов и цитотоксической деятельности натуральных киллеров (NK). Показана высокая степень ассоциации между уровнем продукции IFN I типа, IL-15 и активностью NK-клеток [159]. Установлено, что различные вирусные агенты, в том числе HHV-6, индуцируют синтез дендритными клетками и макрофагами IL-15, который ускоряет матурацию и активирует NK/NKT-клетки [19, 74, 86]. Индукции NK-клеток также способствуют IL-2, IL-12, IFN-a/b, TNF-a. В отличие от данных цитокинов IL-15 усиливает цитотоксическую активность NK-клеток в очень ранний период болезни (первые 24 часа от начала заболевания) [98]. NK обладают неспецифическим цитотоксическим действием по отношению к зараженным клеткам и способны к быстрой продукции IFN-g, который активирует APC [76, 85, 187, 213, 218]. Однако механизмы элиминации вирусных агентов, связанные с активностью макрофагов и NK, не являются достаточными для процесса саногенеза при HHV-6-инфекции. Основным фактором, определяющим степень элиминации вируса, является цитотоксическая активность специфических цитотоксических клеток (CTL) [80].

Функционирование APC обусловливает развитие специфического иммунного ответа.

Так, в течение первых 5–7 дней заболевания в сыворотке крови больных появляются специфические антитела IgM, титр которых через 2 недели от начала болезни может достигать 1 : 1280 [66]. Нейтрализующие антитела взаимодействуют с эпитопами gB, gH и gp 82–105 [128]. Ко второй-третьей неделе заболевания появляются специфические антитела IgG, титр которых может достигнуть достаточно высокого уровня 1 : 10 240. Антителообразование способствует уменьшению виремии. У детей с наличием в клетках свободного вируса клиническая картина характеризуется более тяжелыми проявлениями за счет вирусной диссеминации. Специфические антитела IgM циркулируют в периферическом русле крови на протяжении 1–2 месяцев, а IgG — на протяжении 2–3 десятилетий после первичной инфекции [66, 130, 131, 173].

Продукция специфических антител не определяет процесс саногенеза при HHV-6-инфекции: большинство герпесвирусов, распространяясь между клетками по цитоплазматическим мостикам, избегает взаимодействия с нейтрализующими антителами [3].

HHV-6 полностью не элиминируется из организма. Он обладает иммунодепрессивным и иммуномодулирующим действием, позволяющим ему, несмотря на активную реакцию неспецифических и специфических механизмов защиты, длительно сохраняться в организме человека [46, 148]. Для обеспечения персистенции b-герпесвирусы используют различные защитные механизмы: молекулярную мимикрию, модификацию активности путей активации иммунного ответа, продукцию вироцепторов и вирокинов. Они подавляют экспрессию CD3 в зараженных Т-клетках, вызывают супрессию пролиферации Т-лимфоцитов, способствуют истощению субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов [33, 144, 229]. Так, через 24 часа после заражения CD4+лимфоцитов вирусом HHV-6B большинство клеток перестают делиться и ­останавливаются в фазе G1/S и G2/M; небольшое их количество погибает путем апоптоза. Преобладание ареста клеточного цикла клетки-хозяина является вирусиндуцированной реакцией, а апоптоз — следствием экзогенного влияния клеточного микроокружения [167].

Несмотря на убиквитарную экспрессию CD46 и поликлеточный тропизм HHV-6, основная репликация HHV-6В наблюдается в клетках CD4+. HHV-6A также активно инфицирует CD8, В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, NK-клетки [110, 148, 171].

Инфекция HHV-6 сопровождается снижением общей функциональной активности рецептора CD46 на мембранах клеток вне зависимости от их инфицирования, что связано с интернализацией определенной части CD46, взаимодействием CD46 с солютабными гликопротеинами HHV-6, задействованием CD46 в процессе клеточно-клеточного слияния. Снижение плотности представления CD46 на поверхности мембран клеток приводит к недостаточной индукции системы комплемента и снижению цитотоксического потенциала NK, CTL [55, 171].

Принимая во внимание, что CD46 возбуждает внутриклеточные сигнальные пути, которые модулируют функции иммуноцитов, в частности вызывает фосфорилирование p120CBL и линкеров активации Т-лимфоцитов (LATs), адаптерных протеинов, участвующих в трансдукции сигналов с рецепторов Т-лимфоцитов (TCR) [54], индуцирует синтез монооксида азота и IL-12, относительный дефицит этого рецептора в первую очередь сопровождается нарушением функционирования неспецифических механизмов защиты и формирования специфического иммунного ответа [79]. Развитие HHV-6-инфекции сопровождается повышением продукции хемокинов CCL5 (регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции — RANTES), CCL3 (макрофагального воспалительного протеина-1a — MIP-1a), макрофагального воспалительного протеина-1b (MIP-1b), IL-10, повышением или сохранением продукции TNF-b и интерлейкинов (IL-1b, IL-6), практически сохраненным уровнем синтеза хемоаттрактантов (IP-10, IL-8) [114, 132, 171, 231] и сниженной продукцией дендритными клетками и моноцитами IL-12p70 [162, 194], что приводит к недостаточности Th1-ответа [13]. В свою очередь, недостаточная активность Th1-хелперов сопровождается дефицитарной продукцией IL-2, IFN-g, играющих критическую роль в созревании CTL, которые определяют эффективность элиминации вируса из организма [148, 194, 221]. В основе характерного для HHV-6-инфекции преобладания Th2- над Th1-ответом также лежит активация гена, кодирующего киназу семейства TEC — ITK [208]. По всей вероятности, взаимодействие HHV-6 с CD46 также приводит к ингибиции передачи сигналов с рецепторов IFN-g и снижению C/EBPb-опосредуемой индукции синтеза цитокинов [40].

Инфекция HHV-6A супрессирует экспрессию CD3, что приводит к дефициту комплексов CD3/T-клеточные рецепторы, снижению активности T-лимфоцитов и продукции IL-2 [142].

В последнее время появились доказательства, что герпесвирусы могут индуцировать появление регулирующих T-клеток (Treg) в периферических тканях в виде T-регулирующих клеток 1-го типа (Tr1) и Th3 [151, 175, 190]. Вероятно, что в этом процессе принимает участие CD46, так как активация CD46 на мембране T-лимфоцитов возбуждает Tr1 сигнальный путь секреции IL-10 [13, 200]. Согласно экспрессирующим на поверхности мембраны маркерам и продукции цитокинов различают несколько типов Treg-клеток: CD4+ Treg-клетки (натуральные CD4+CD25+ Treg-клетки, IL-10-продуцирующие Tr1-клетки и TGF-b-продуцирующие Th3-клетки), CD8+ Treg-клетки, Veto CD8+ клетки, gdT-клетки, NK1.1+CD4-CD8--клетки и др. [30, 153]. Клетки Tr1 способны к продукции значительного количества IL-10, TGF-b, в связи с чем они, блокируя Th1-ответ, играют одну из ключевых ролей в локальной иммунорегуляции и развитии местной толерантности [26, 191, 223]. F. Wang и соавт. [200] показано, что при HHV-6-инфекции в инфицированных тканях находятся Tr1 — HHV-6-специфические CD4+ Т-лимфоциты, продуцирующие IL-10, который оказывает супрессирующее влияние на пролиферативную активность Т-лимфоцитов.

Учитывая, что уровень плотности экспрессии CD46 на поверхности мембран предшественников гемопоэтических клеток CD34+ и CD38+ сопоставим с CD4+-клетками (4975–10 730 молекул на одной клетке), HHV-6 обладает супрессирующим действием на кроветворение [217]. Так, in vitro HHV-6B, HHV-6A ингибируют пролиферацию стволовых, эритроидных, миелоидных клеток, мегакариоцитов [139, 185, 206].

Геном HHV-6 содержит гены, кодирующие протеины, которые активно модифицируют иммунный ответ и процесс апоптоза клеток.

Так, протеин, кодируемый очень ранним геном IE1 HHV-6 и синтезируемый в ранние фазы инфицирования, является мощным ингибитором экспрессии генов IFN-b. Под влиянием протеина IE1 также происходит снижение активности димеризации и ядерного экспорта фактора транскрипции IRF-3 [134]. Протеин IE1 HHV-6 подвержен посттрансляционной модификации путем ковалентного присоединения к Lys-802 (K-802) малого убиквитинподобного модификатора — SUMO-1/SMT3C/Sentrin-1, SUMO-2/SMT3A/Sentrin-3 или SUMO-3/SMT3B/Sentrin-2 (small ubiquitin-related modifire) клетки-хозяина. «Cентринизация» протеина IE1 значительно повышает стабильность данного белка, способствуя снижению активности его протеасомной деградации [22, 41, 87].

Гены HHV-6 U12, U51 кодируют белок, который является вироцептором человеческих хемокинов CCL5, CCL11 (эотаксина) и CCL2 (MCP-1) [184]. Продукт гена U51 конститутивно активирует фосфолипазу C и ингибирует CRE-опосредованную генную транскрипцию через PTX (pertussis toxin)-нечувствительный Gq/1-linked путь [43]. Продукт гена U51 также усиливает процесс клеточно-клеточного слияния [212].

Индукция генов U14, DR7 HHV-6 обусловливает синтез p53-связывающего протеина. В клетках человека увеличение концентрации тумор-супрессирующего протеина p53 отмечается уже в первые 4 часа после инфицирования HHV-6. Ген p53 — Tp53 — расположен на хромосоме 17 (17p13) [145]. Повышение внутриклеточной концентрации белков семейства р53 сопровождается увеличением их транскрипционной активности [181]. p-53 индуцирует 107 и ингибирует 54 гена [21].

Протеины семейства р53 ингибируют ген, кодирующий антиапоптозный протеин Bcl-2, и активируют экспрессию проапоптозных протеинов митохондриального пути апоптоза — Apaf1, Bak1, Bax, Puma, Noxa, Bid [94, 193, 233, 238], что приводит к подавлению активности каспаз. Вирусный p53-связывающий протеин, взаимодействуя c белками p53, способствует их аккумуляции в цитоплазме клетки, что не позволяет им проявить транскрипционную активность, в частности индуцировать апоптоз и ингибировать пролиферацию клеток. Ингибиция апоптоза зараженных клеток способствует персистенции вируса. Представляет интерес тот факт, что р53 в комплексе с продуктом U14 рекрутируется нуклеокапсидом или субструктурами вириона HHV-6 [113, 135, 167, 181]. p53 также индуцирует гены p21WAF1/CIP1, ингибирующий циклины, INK4, ингибирующий циклинзависимые киназы, что обусловливает ингибицию клеточного деления поврежденных клеток [198]. Снижение активности апоптоза и блокирование p53, который модулирует процессы репарации ДНК, поддерживает геномную стабильность, обладает тумор-супрессирующим, антипролиферативным действием, вирусным p53-связывающим протеином (pU14) может привести к индукции онкогенеза [126, 145].

HHV-6 является кофактором развития ВИЧ-инфекции, так как некоторые белки HHV-6 способны трансактивировать промотор гена LTR ВИЧ и EBV [3, 102, 150]. Показано, что HHV-6, вызывая дисрегуляцию функции моноцитов, приводит к снижению противокриптококковой защиты [120].

Геном HHV-6 может интегрироваться с геномом человека. Продемонстрирована интеграция генома HHV-6 с регионом 17p13 хромосомы 17 мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с болезнью Ходжкина, лимфомой и рассеянным склерозом [47, 67].
 
Клиника

Внутриутробная HHV-6-инфекция

Внутриутробная HHV-6-инфекция встречается у 1,0–1,6 % новорожденных [27, 53], причем одна треть из них инфицирована HHV-6А [52]. Считают, что материнские антитела против HHV-6 в организме плода не в состоянии предотвратить развитие инфекции [122]. Как правило, внутриутробная HHV-6-инфекция протекает субклинически. В некоторых случаях HHV-6-инфекция у новорожденных может проявляться как высокой лихорадкой c последующим развитием экзантемы в виде пятнисто-папулезной сыпи, так и безлихорадочными клоническими судорогами [36, 122].


Врожденная HHV-6-инфекция возможна при интегрировании ДНК HHV-6 в геном [240].

 

Постнатальная первичная HHV-6-инфекция

Клинические проявления постнатальной первичной HHV-6-инфекции зависят от типа вируса (табл. 2).

 

Клинические варианты первичной HHV-6В-инфекции

Заболевание может протекать как субклинически, так и с выраженной симптоматикой [144]. В большинстве случаев HHV-6B-инфекция характеризуется нозонеспецифическими клиническими проявлениями — катаральным синдромом и умеренной интоксикацией, которые сопровождаются лимфопролиферативной реакцией (моноклональной пролиферацией В-клеток).

Наличие у детей первых двух лет жизни, больных респираторной вирусной инфекцией, таких симптомов, как заложенность носа без ринореи, лимфаденопатия, увеличение печени, позволяет заподозрить HHV-6B-инфекцию [8]. В 41 % случаев острая HHV-6B-инфекция сопровождается признаками поражения респираторного тракта и в 30 % — признаками поражения пищеварительного тракта [121]. По данным D.M. Zerr [11, 240], лихорадка наблюдается в 58 %, ринорея — в 66 %, кашель — в 34 %, рвота — в 8 %, диарея — в 26 % случаев острой инфекции.

Изменения, наблюдаемые в периферической крови в острый период заболевания (в первые 3–4 суток), характеризуются умеренной лимфопенией. Средняя продолжительность заболевания составляет 6 суток (от 1 до 21 суток) [12].

 Внезапная экзантема (exanthema subtitum / roseola infantum, шестая болезнь)

HHV-6-инфекция у детей в 17–20 % случаев проявляется в виде внезапной экзантемы. Exanthema subtitum / roseola infantum, или шестая болезнь, впервые была описана в 1910 году [239], но этиологическая связь с HHV-6 была установлена только в 1988 году [130]. Впервые K. Yamanishi и соавт. [130] показали, что HHV-6B может вызывать у детей острое заболевание, которое сопровождается лихорадкой и пятнисто-папулезной сыпью. При первичном инфицировании ведущими клиническими признаками являются лихорадка и экзантема. В начале острой HHV-6B-инфекции наблюдается быстрое повышение температуры тела до 38–40 °С, которое сопровождается ирритацией. Высокая лихорадка часто сопровождается фебрильными судорогами [48]. Продолжительность лихорадочного периода составляет 3–7 суток. Показано, что лихорадочные состояния в 10 % случаев у детей первых 3 месяцев жизни и в 16,4–24 % случаев у детей первых трех лет жизни являются проявлением HHV-6B-инфекции (но не HHV-6А-инфицирования) [111, 152]. Характерна внезапность нормализации температуры тела. На фоне лихорадки отмечаются увеличение шейных и затылочных лимфоузлов (31 %), гиперемия и отечность слизистой оболочки задней стенки глотки и конъюнктивы век, иногда с возникновением пятнисто-папулезной энантемы на мягком небе и язычке (пятна Nagayama). При острой HHV-6B-инфекции часто отмечается развитие среднего отита. Непосредственно перед появлением сыпи, обычно на третий день болезни, развивается виремия. Перед нормализацией температуры тела (за сутки) или сразу после нее появляется незудящая розеолезная, пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь, диаметр первичных элементов которой составляет 2–3 мм. Основной локализацией сыпи является поверхность туловища, в меньшей степени — конечностей, шеи и лица. Первично сыпь появляется на туловище, а затем быстро распространяется на шею, лицо и конечности. Некоторые элементы могут быть окружены ореолом бледной кожи. Элементы сыпи сохраняются от нескольких часов до 3 суток, а затем бесследно исчезают [34, 35, 204, 224, 226]. Проявления экзантемы при первичной HHV-6-инфекции представлены на рис. 5.



Таким образом, характерными проявлениями exanthema subtitum / roseola infantum считают: наличие продрома в виде апатичности или повышенной возбудимости (14 %); острое начало; высокую лихорадку (98 %); дискретную, редко сливающуюся, незудящую розовую пятнистую или пятнисто-папулезную сыпь 2–5 мм в диаметре, которая появляется после нормализации температуры тела; кашель (34 %); конъюнктивальную эритему; периорбитальный отек в преэкзантематозной стадии (30 %); пятна Nagayama (65 %); судороги (6–15 %); диарею (68 %); увеличение шейных, заднешейных, затылочных лимфатических узлов (31 %); спленомегалию; энцефалопатию (26 %) [28, 34, 35, 49, 121, 204, 224, 226].

Фебрильные судороги (ФС)

В настоящее время установлено, что склонность к ФС детей в возрасте от 9 месяцев до 5 лет жизни генетически детерминирована. Идентифицировано несколько больших семейств генов ФС, которые располагаются на хромосомах 18 и 19 [84]. Однако не установлено влияние данных генов на течение HHV-6-инфекции [166]. Показано, что в 22–35 % случаев ФС у детей раннего возраста диагностируется HHV-6-инфекция. Высокая лихорадка при HHV-6B-инфекции в 31 % случаев сопровождается ФС, которые могут нести риск последующего развития эпилепсии [29, 48]. В частности, T. Iwasaki и соавт. [141] показали, что развитие West-синдрома (тяжелого эписиндрома у детей грудного возраста) связано с острой HHV-6-инфекцией. Установлено, что для ФС при HHV-6B-инфекции характерны атипичные пароксизмы — парциальные, пролонгированные и повторные судороги [230, 237]. Однако N. Gamkrelidze и соавт. [83] не нашли достоверных различий между частотой и характером фебрильных судорог при острой HHV-6-инфекции и других фебрильных состояниях. У одной трети детей, у которых острая HHV-6-инфекция протекала с фебрильными судорогами, при помощи ПЦР в спинномозговой жидкости обнаруживают ДНК HHV-6B [121].

 Тяжелые формы HHV-6B-инфекции

В некоторых случаях HHV-6B-инфекция сопровождается развитием артритов, тромбоцитопении [71, 188, 216], гемофагоцитарного синдрома (HPS) [207], фатального миокардита [72, 177], гистиоцитарного некротического лимфаденита (KiKuchi’s lymphadenitis) [44].

Учитывая, что HHV-6 обладает выраженной тропностью к клеткам центральной нервной системы [55], он может вызывать развитие энцефалитов, невритов, энцефалопатии [23, 36, 60, 70, 101, 161, 228, 237], фатальной некротической энцефалопатии [10]. Так, при исследовании 158 детей, больных энцефалитом, в 8 % случаев была диагностирована HHV-6-инфекция [124].

При исследовании 260 детей с различными заболеваниями печени (гепатитами В, С, врожденными, аутоиммунными гепатитами, гликогенозами, болезнью Вильсона) Y. Ozaki и соавт. [77] в 75 % случаев обнаружили ДНК HHV-6В в гепатоцитах больных, но не нашли убедительных доказательств ассоциации недифференцированных гепатитов с HHV-6В-инфекцией.
 
Другие проявления HHV-6В-инфекции

Показано, что HHV-6В-инфекция может сопровождаться развитием постоянной лимфаденопатии [163], клиникой инфекционного мононуклеоза [5, 38, 78]. HHV-6 может быть причиной острого розового лишая (Pityriasis rosea) [17].
 
Клинические проявления постнатальной HHV-6А-инфекции

Хотя существует достаточно устойчивое мнение об отсутствии связи HHV-6А с какими-либо клиническими проявлениями, в последнее время появились данные, что HHV-6А обладает способностью вызывать поражение нервной ткани у детей первых месяцев жизни [129]. Показано, что HHV-6А активно ре­плицируется в астроцитах, оказывая цитопатическое действие, в отличие от HHV-6В, который в астроцитах находится в неактивном состоянии [220]. Однако возникновение иммуносупрессии, в частности, после аллогенной пересадки костного мозга, может способствовать репликации HHV-6В в астроцитах и развитию HHV-6В-ассоциированного энцефалита [160, 235].
 
Клинические проявления постнатальной коинфекции HHV-6A и HHV-6B

K.K. Knox и соавт. [182] описан случай верифицированной коинфекции HHV-6A и HHV-6B, которая проявлялась развитием атрофии вилочковой железы с прогрессирующей фатальной иммунной недостаточностью.

Трансактивирующие эффекты HHV-6-инфекции

HHV-6-инфекция может стать трансактивирующим фактором репликации латентных ВИЧ-1, EBV [3, 102].

 Прогноз первичной HHV-6-инфекции

После окончания первичной инфекции персистенция вируса HHV-6 в большинстве случаев протекает бессимптомно, но в некоторых случаях наблюдается реактивация инфекции [103]. Также показано, что HHV-6-инфекция может быть причиной задержки психомоторного развития [230].

 Реактивация HHV-6

HHV-6 может реактивироваться на фоне других острых вирусных инфекций. При изучении реактивации HHV-6 при помощи ПЦР было показано, что у 1 % клинически здоровых детей отмечаются признаки репликации вируса. Рецидивы заболевания, связанные с реактивацией репликации вируса HHV-6, наблюдаются в 6–16 % случаев острых вирусных инфекций. Рецидивы HHV-6-инфекции в отличие от первичной инфекции, как правило, протекают без вирусемии [121, 227]. Однако у больных детей, у которых произошла реактивация HHV-6 в периоде реконвалесценции кори, отмечено развитие вирусемии [15]. Реактивация HHV-6 может привести к развитию височной эпилепсии, лейкоэнцефалита, сахарного диабета I типа. Показано, что реактивация HHV-6 индуцирует развитие лекарственной аллергии [92, 114]. У иммуноскомпрометированных лиц (после трансплантации органов, у больных СПИДом, с врожденными иммунодефицитными состояниями, больных, получающих длительную иммуносупрессивную терапию) персистенция HHV-6 может быть одним из факторов, обусловливающих развитие лимфопении, супрессии костного мозга, интерстициальной пневмонии [89], синдрома хронической усталости [16, 143], рассеянного склероза [75, 95, 107], синдрома Guillain — Barre [199], энцефалита [105], острого диссеминированного энцефаломиелита [63]. Предполагают, что у иммуноскомпрометированных пациентов HHV-6 может быть причиной молниеносного течения ни А, ни Е гепатитов [45, 91]. С персистенцией вируса HHV-6 ассоциированы лимфопролиферативные заболевания (лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация), злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома) [2, 24]. Показано наличие высоких титров анти-HHV-6А антител у больных с лимфогранулематозом, синдромом Шегрена, африканской лимфомой Беркитта, опухолями мозга [3, 112]. Инфицированность вирусами типа HHV-6 обнаруживают у всех детей, больных острыми лейкозами [4]. Высокий уровень инфицированности больных лейкозом, по всей вероятности, связан с усиленной экспрессией CD46 злокачественными клетками. Существует мнение о возможности разработки новых лекарственных противоопухолевых средств на основе модификантов продуктов HHV-6 [178].
 
Диагностика

Диагноз HHV-6-инфекции верифицируется на основании данных различных методов исследования: вирусологических (прямой, иммунной электронной микроскопии, выделения вируса в культуре клеток), иммунологических (иммунофлюоресценции, иммуноферментного анализа, иммуноблоттинга, иммунопреципитации, реакции нейтрализации и др.), молекулярно-биологических (полимеразной цепной реакции (ПЦР), обратной транскриптазы полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР), дот-гибридизации) [146, 203, 205]. Сравнительная характеристика некоторых методов диагностики HHV-6 приведена в табл. 3.


Вирусологический метод, обладающий высокой чувствительностью (85–100 %) и специфичностью (100 %), является золотым стандартом в диагностике герпесвирусных инфекций. Однако культивирование вируса является очень трудоемким методом и требует длительного времени производства — от 4 до 20 дней [6].

Детекция виремии и инфицирования тканей основана на результатах полимеразной цепной реакции (ПЦР) [174]. Однако обнаружение ДНК HHV-6, учитывая возможность персистенции вируса, является трудноинтерпретируемым явлением [109, 240]. Дифференцировать HHV-6А и HHV-6В, латентную инфекцию HHV-6 и реактивацию инфекции возможно на основании результатов ОТ-ПЦР [62, 103, 129]. Уровень содержания ДНК HHV-6 в сыворотке крови не обязательно отражает степень активности репликации вируса в инфицированных клетках [119]. Определяемая на протяжении длительного периода времени высокая концентрация ДНК вируса (> 1 копии ДНК HHV-6/лейкоцит) свидетельствует о вирусной хромосомной интеграции [104]. В Англии у доноров крови в 0,8 % случаев регистрируется HHV-6-хромосомная интеграция [214].

При интерпретации данных уровня специфических антител необходимо учитывать, что не у всех детей, переносящих первичную инфекцию, отмечается продукция антител IgM, приблизительно 5 % здоровых взрослых имеют антитела IgM к HHV-6, у всех взрослых выявляют IgG к HHV-6, повышение их титра не указывает на новую инфекцию или реактивацию [12].

Учитывая, что антитела IgM к HHV-6 способны перекрестно реагировать с HHV-7, их наличие в сыворотке крови не позволяет достоверно верифицировать первичную HHV-6-инфекцию [234].

 Специфическая противовирусная терапия

При неосложненном течении первичной HHV-6-инфекции специфическая противовирусная терапия не показана. Она назначается в случаях тяжелого органного поражения, при реактивации инфекции у иммуноскомпрометированных пациентов. Препаратами выбора являются нециклические гуанозиновые аналоги ганцикловир, валганцикловир, конкурент пирофосфата фоскарнет, нециклический нуклеозид цидофовир и их сочетания. У детей цидофовир не используется в связи с выраженной нефротоксичностью. При поражении центральной нервной системы, в частности, с первичным энцефалитом, согласно рекомендациям IHMF (International Herpes Management Forum), показано назначение синтетического аналога 2''-дезоксигуанозина — ганцикловира (цимевена), L-валилового эфира ганцикловира — валганцикловира (вальцита) и/или фосфорномуравьиной кислоты — фоскарнета. Ганцикловир и валганцикловир ингибируют элонгацию ДНК HHV-6 [63, 236].

В настоящее время ведется поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств, подавляющих репликацию HHV-6. Показано, что специфические ингибиторы протеинкиназы могут проявлять анти-HHV-6 действие. Так, CMV423, являющийся ингибитором клеточных тирозиновых протеинкиназ, оказывает выраженное и селективное действие против HHV-6 [50, 57].

Проводится изучение нуклеозидных соединений: S2242 (ациклического пуринового производного — 2-amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purine), A-5021 (циклопропилового нуклеозидного аналога — (1¢S, 2¢R)-9-[[1¢,2¢-bis(hydroxymethyl)-cycloprop-1¢-yl]methyl]guanine), циклопропавира, цидофовира, и ненуклеозидных соединений: квинолин-3-карбоксамида, арилсульфона, марибавира, фениленедиамин сульфон­амида [50, 57].

Специфическая профилактика HHV-6-инфекции не разработана.
 
Список литературы
находится в редакции    

Similar articles

Authors: А.Е. Абатуров, Днепропетровская государственная медицинская академия; Е.И. Юлиш, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 6(9) 2007
Date: 2008.07.25
Categories: Pediatrics/Neonatology, Immunology
Sections: Specialist manual
Authors: А.Е. АБАТУРОВ, О.Ю. ПОТОЦКАЯ, Днепропетровская государственная медицинская академия; Е.И. ЮЛИШ, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 4(7) 2007
Date: 2007.10.24
Categories: Pediatrics/Neonatology, Otorhinolaryngology
Sections: Specialist manual
Authors: А.Е. Абатуров, Днепропетровская государственная медицинская академия; Е.И. Юлиш, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 5(8) 2007
Date: 2008.07.14
Categories: Pediatrics/Neonatology, Immunology
Sections: Specialist manual
Особенности течения и лечения папилломавирусной инфекции
Authors: Л.С. Осипова, к.м.н., доцент кафедры клинической лабораторной иммунологии и аллерго- логии НМАПО им. П.Л. Шупика, заведующая лабораторией клинической иммунологии клинической больницы «Феофания», главный специалист по иммунологии Управления здравоохранения и медицинского обеспечения Государственного управления делами, И.Я. Кононенко, врач-гинеколог
"News of medicine and pharmacy" 20-22, 2012
Date: 2013.02.12
Categories: Infectious diseases
Sections: Specialist manual

Back to issue