Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 4 (36) 2014

Back to issue

Новые перспективы в достижении контроля артериального давления: в фокусе новый сартан — азилсартана медоксомил

Authors: Савустьяненко А.В. - Кафедра фармакологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Азилсартана медоксомил является новым представителем класса блокаторов ангиотензиновых рецепторов (сартанов). Он обладает уникальной способностью прочно связываться с АТ1-рецепторами и медленно от них диссоциировать, что ведет к мощному угнетению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и развитию выраженного гипотензивного эффекта. Стартовая доза азилсартана медоксомила у большинства пациентов составляет 40 мг 1 раз в день, максимальная — 80 мг 1 раз в день. Эффективность азилсартана медоксомила в обычной дозе превышает эффективность рамиприла и ряда других сартанов (кандесартан, валсартан). Активность максимальной дозы препарата превышает таковую олмесартана. Азилсартана медоксомил хорошо переносится, побочные эффекты возникают редко и носят легкий/умеренный характер. В настоящее время препарат рекомендован в качестве монотерапии или в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых.

Азилсартану медоксоміл є новим представником класу блокаторів ангіотензинових рецепторів (сартанів). Він має унікальну здатність міцно з’язуватися з АТ1-рецепторами і повільно від них дисоціювати, що веде до потужного пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та розвитку вираженого гіпотензивного ефекту. Стартова доза азилсартану медоксомілу в більшості пацієнтів становить 40 мг 1 раз
на день, максимальна — 80 мг 1 раз на день. Ефективність азилсартану медоксомілу у звичайній дозі перевищує ефективність раміприлу і ряду інших сартанів (кандесартан, валсартан). Активність максимальної дози препарату перевищує таку олмесартану. Азилсартану медоксоміл добре переноситься, побічні ефекти виникають рідко і мають легкий/помірний характер. У цей час препарат рекомендований як монотерапія або в поєднанні з іншими лікарськими засобами для лікування есенціальної артеріальної гіпертензії в дорослих.

Azilsartan medoxomil is a new member of the class angiotensin receptor blockers (sartans). It possesses the unique ability to strongly bind to the AT1 receptors and dissociate slowly from them that leads to a powerful inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system and the development of pronounced hypotensive effect. The starting dose of azilsartan medoxomil in the most patients is 40 mg 1 time per day, maximum — 80 mg 1 time per day. Effectiveness of azilsartan medoxomil in the usual dose exceeds the effectiveness of ramipril and several other sartans (candesartan, valsartan). Activity of the maximum dose of the drug exceeds that of olmesartan. Azilsartan medoxomil is well tolerated; side effects are rare and are of mild/moderate severity. Currently, the preparation is recommended as a monotherapy or in combination with other drugs for the treatment of essential hypertension in adults.


Keywords

азилсартана медоксомил, артериальная гипертензия.

азилсартану медоксоміл, артеріальна гіпертензія.

azilsartan medoxomil, hypertension.

Статья опубликована на с. 23-27

Данные современных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что более 1/3 взрослого населения страдает артериальной гипертензией, и эта цифра увеличивается с возрастом. Кроме того, в последние годы растет тенденция к увеличению числа лиц молодого возраста, страдающих данным заболеванием. Поскольку повышенное артериальное давление является фактором риска развития сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта и ряда других осложнений, важное значение приобретает своевременное снижение цифр давления до целевого уровня. При этом исследователи отмечают, что у большинства пациентов, особенно из группы высокого риска, лечение должно быть направлено на ингибирование работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1].

В 2011 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый представитель класса сартанов — азилсартана медоксомил для лечения артериальной гипертензии у взрослых [2]. Новый препарат сразу же привлек к себе внимание благодаря ряду уникальных свойств, отличающих его от других аналогов. В Украине азилсартана медоксомил зарегистрирован как Эдарби 40 мг и 80 мг, № 28. Поскольку данный препарат стал доступен также врачам и пациентам Украины, мы посвятили настоящий обзор фармакологическим свойствам азилсартана медоксомила и важным аспектам его клинического применения.

Фармакологические свойства

Азилсартана медоксомил [2–5] является пролекарством, которое после перорального приема гидролизуется в желудочно-кишечном тракте до активной формы — азилсартана. Важной особенностью азилсартана является его способность очень прочно связываться с АТ1-рецепторами и медленно диссоциировать от них по сравнению с другими блокаторами ангиотензиновых рецепторов (сартанами). Это практически полностью лишает ангиотензин II возможности связываться с АТ1-рецепторами, что ведет к выраженному ингибированию работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Как следствие, развивается гипотензивный эффект, который у азилсартана больший по сравнению с остальными сартанами.

Ожидаемая биодоступность азилсартана составляет 60 % и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–3 ч, плато концентрации — через 5 дней. Период полувыведения составляет 11 ч, что дает возможность принимать препарат 1 раз в день. Более 99 % препарата связывается с белками плазмы, преимущественно с сывороточным альбумином. Азилсартан метаболизируется с помощью цитохрома CYP2C9 с образованием двух неактивных метаболитов (M-I и M-II). Препарат выводится с калом (55 %) и мочой (42 %; из них около 15 % — неизмененный азилсартан). Азилсартан проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Как и другие сартаны, азилсартан может повышать уровень калия в крови. Поэтому его с осторожностью назначают совместно с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия. Кроме того, как и другие сартаны, азилсартан повышает концентрацию лития в плазме крови, поэтому его одновременное назначение с препаратами лития не рекомендуется. Одновременное назначение нестероидных противовоспалительных средств (селективных и неселективных) с сартанами, включая азилсартан, может ухудшать гипотензивный эффект последних, ухудшать функцию почек и повышать уровень калия в крови. Поэтому данную комбинацию препаратов необходимо использовать с осторожностью.

При клиническом применении в качестве стартовой рекомендуют дозу 40 мг азилсартана медоксомила 1 раз в день. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 80 мг/день. У больных с легкими/умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. У пожилых пациентов (≥ 75 лет), у больных с легкими/умеренными нарушениями функции печени или сниженным объемом циркулирующей крови стартовая доза должна составлять 20 мг/день. При тяжелой печеночной недостаточности препарат применять не рекомендуют, при тяжелой почечной недостаточности — используют с осторожностью. Препарат не выводится при гемодиализе. Беременным препарат не назначают в связи с его проникновением через плацентарный барьер.

Для усиления антигипертензивного действия азилсартана медоксомил может комбинироваться с другими антигипертензивными средствами, например хлорталидоном, гидрохлортиазидом, амлодипином и т.д.

Помимо антигипертензивного действия Эдарби (азилсартана медоксомил) проявляет также ряд дополнительных плейотропных эффектов. К ним относят антитромботическое, антипролиферативное и антифибротическое действие. Он повышает чувствительность рецепторов к инсулину, оказывает положительное влияние на метаболизм глюкозы, улучшает функцию эндотелия, обладает антипротеинурическим действием.

Результаты клинических исследований

К настоящему времени выполнено 5 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, в которых эффективность монотерапии азилсартана медоксомилом сравнивалась с таковой при монотерапии другими сартанами и рамиприлом.

В исследование G. Bönner и соавт. [6] было включено 884 пациента, которым в течение первых 2 недель лечения назначали 20 мг азилсартана медоксомила и 2,5 мг рамиприла 1 раз в день. Затем дозу форсированно повышали до 40 или 80 мг азилсартана медоксомила и 10 мг рамиприла 1 раз в день, после чего терапию продолжали еще в течение 22 недель. В результате исследования было выяснено, что по окончании лечения (24-я неделя) офисное систолическое артериальное давление (САД) снизилось на 20,60 ± 0,95 и 21,10 ± 0,95 мм рт.ст. в группах 40 и 80 мг азилсартана медоксомила и на 12,20 ± 0,95 мм рт.ст. — в группе 10 мг рамиприла (p < 0,001 при сравнении с обеими дозировками азилсартана медоксомила). Достоверные изменения (p < 0,001) наблюдались и в отношении офисного диастолического артериального давления (ДАД): снижение составило соответственно 10,2; 10,5 и 4,9 мм рт.ст. (рис. 1).

Побочные эффекты, приводившие к прекращению лечения, наблюдались менее часто в группах азилсартана медоксомила (2,4 % для 40 мг и 3,1 % для 80 мг) по сравнению с группой, получавшей рамиприл (4,8 %). Авторы пришли к выводу, что при лечении артериальной гипертензии 1–2-й стадии азилсартана медоксомил был более эффективен и лучше переносился.

В исследование H. Rakugi и соавт. [8] было включено 622 пациента, которым в течение 16 недель назначали азилсартана медоксомил (20–40 мг 1 раз в день, применялся режим форcированного титрования) или кандесартан (8–12 мг 1 раз в день, применялся режим форcированного титрования). По окончании исследования было выяснено, что в результате лечения (16-я неделя) офисное систолическое давление снизилось на 21,8 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила и на 17,5 мм рт.ст. в группе кандесартана (разница –4,4 мм рт.ст., 95% доверительный интервал (ДИ) от –6,53 до –2,20 мм рт.ст., p < 0,0001). Офисное диастолическое давление снизилось соответственно на 12,4 и 9,8 мм рт.ст. (разница –2,6 мм рт.ст., 95% ДИ от –4,08 до –1,22 мм рт.ст., р = 0,0003). Снижение амбулаторного давления (среднее за 24 ч, за дневной период, ночной период и рано утром) к 14-й неделе лечения также было достоверно большим в группе азилсартана медоксомила по сравнению с кандесартаном (табл. 1). Исследуемые препараты обладали одинаково хорошей переносимостью, большинство побочных эффектов в обеих группах пациентов носило легкий/умеренный характер [1]. Авторы сделали вывод о том, что назначение азилсартана медоксомила 1 раз в день обеспечивает более выраженный 24-ч антигипертензивный эффект по сравнению с кандесартаном, но с одинаковой степенью безопасности [8].

В исследование D. Sica и соавт. [9] было включено 984 пациента, которым на протяжении 24 недель лечения назначали азилсартана медоксомил (40 или 80 мг 1 раз в день) или валсартан (320 мг 1 раз в день). По окончании исследования были выявлены следующие результаты лечения (24-я неделя). Офисное систолическое давление снизилось на 14,9 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила 40 мг, на 16,9 мм рт.ст. — азилсартана медоксомила 80 мг и на 11,6 мм рт.ст. — в группе валсартана (р = 0,015 и p < 0,001 соответственно для обеих дозировок азилсартана медоксомила по сравнению с валсартаном). Среднее 24–ч амбулаторное систолическое давление снизилось на 14,9; 15,3 и 11,3 мм рт.ст. для обеих групп азилсартана медоксомила и валсартана соответственно (во всех случаях p < 0,001 по сравнению с валсартаном) (табл. 2). Аналогично снижение офисного и среднего 24-ч амбулаторного диастолического давления было достоверно большим в обеих группах азилсартана медоксомила по сравнению с валсартаном (p ≤ 0,001 для всех сравнений). Частота побочных эффектов, возникающих во время лечения, была одинаковой во всех трех группах пациентов. Большая часть из них носила легкую/умеренную степень тяжести. Авторы заключили, что азилсартана медоксомил в диапазоне эффективных доз обладает более высокой активностью по сравнению с валсартаном, при этом его максимально рекомендуемая доза не приводила к значимому росту числа побочных эффектов.

В исследование G.L. Bakris и соавт. [10] было включено 1275 пациентов, которым в течение 6 недель назначали азилсартана медоксомил (20, 40 или 80 мг 1 раз в день) или олмесартан (40 мг 1 раз в день). По окончании исследования (6-я неделя) было выяснено, что эффективность азилсартана медоксомила 80 мг превысила таковую олмесартана 40 мг в отношении снижения среднего 24-ч амбулаторного систолического давления (разница 2,1 мм рт.ст., 95% ДИ от –4,0 до –0,1, р = 0,038). Однако эффективность азилсартана медоксомила в дозе 40 мг/день и олмесартана в дозе 40 мг/день в отношении снижения среднего 24–ч амбулаторного систолического давления была одинаковой. Профиль побочных эффектов у обоих препаратов во всех дозировках не отличался от плацебо. Авторы сделали вывод о том, что азилсартана медоксомил хорошо переносился и что в своей максимальной дозе он был более эффективен, чем максимальная доза олмесартана.

Наконец, в исследовании W.B. White [11] приняли участие пациенты (n = 1291), которым в течение 6 недель назначали азилсартана медоксомил (40 и 80 мг 1 раз в день), олмесартан (40 мг 1 раз в день) и валсартан (320 мг 1 раз в день). В результате было выяснено, что плацебо-скорректированное среднее 24-ч амбулаторное систолическое давление снижалось на 14,3 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила 80 мг, на 11,7 мм рт.ст. — олмесартана 40 мг и на 10 мм рт.ст. — в группе валсартана 320 мг (р = 0,009 и p < 0,001 соответственно для азилсартана медоксомила по сравнению с двумя другими препаратами). При этом эффективность азилсартана медоксомила в дозе 40 мг/день и олмесартана в дозе 40 мг/день в отношении снижения среднего 24-ч амбулаторного систолического давления была одинаковой. При измерении офисного систолического давления обе дозировки азилсартана медоксомила были более эффективны, чем олмесартан и валсартан (табл. 3).

Безопасность и переносимость всех препаратов не отличалась от плацебо. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что эффективность максимальной дозы азилсартана медоксомила превышает таковую олмесартана и валсартана и при этом не развиваются побочные эффекты. Азилсартана медоксомил может обеспечить более высокую частоту гипертензивного контроля внутри класса сартанов.

Результаты метаанализов

В 2011 г. был выполнен метаанализ доступных к тому времени исследований азилсартана медоксомила [12]. Авторы сообщают, что азилсартана медоксомил в дозе 40 и 80 мг/день достоверно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление по сравнению с плацебо и что доза 80 мг/день обладает большей эффективностью по сравнению с другими блокаторами ангиотензиновых рецепторов, включая олмесартан 40 мг/день и валсартан 320 мг/день. Применение азилсартана медоксомила приводило к снижению среднего 24-ч амбулаторного артериального давления и офисного артериального давления, большее количество пациентов достигало целевого уровня давления. Дополнительный антигипертензивный эффект может быть достигнут при комбинировании данного препарата с хлорталидоном. Побочные эффекты азилсартана медоксомила аналогичны таковым других сартанов и включают головную боль, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и утомляемость.

Авторы метаанализа пришли к выводу, что Эдарби (азилсартана медоксомил) является безопасным и эффективным блокатором ангиотензиновых рецепторов, который имеет уникальный фармакологический профиль по сравнению с другими средствами данного класса, включая повышенную специфичность к АТ1-рецепторам и медленную диссоциацию от них, что позволяет рассматривать его как эффективный антигипертензивный препарат для ежедневной клинической практики.

Интерпретация результатов клинических исследований

Как видно из приведенных выше исследований, эффективность Эдарби (азилсартана медоксомил) в обычной дозе превышает эффективность рамиприла и ряда других сартанов (кандесартан, валсартан). В максимальной дозе активность препарата превышает таковую при использовании максимальной дозы олмесартана. В то же время величина, на которую азилсартана медоксомил снижает давление по сравнению с перечисленными препаратами, может составлять от 1–2 до ≈ 5 мм рт.ст. Возникает закономерный вопрос: имеет ли подобное снижение клиническую значимость?

Ответ на этот вопрос был дан в более ранних исследованиях антигипертензивных средств: снижение систолического артериального давления на 2–5 мм рт.ст. потенциально может уменьшить смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) на 4–9 %, от инсульта — на 6–14 % (рис. 2) [13–15].

Заключение

На рынке Украины появился новый антигипертензивный препарат — Эдарби (азилсартана медоксомил), который, сохраняя все преимущества безопасности класса сартанов, проявляет более выраженный антигипертензивный эффект. Об этом свидетельствуют результаты двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований и метаанализов. В настоящее время Эдарби рекомендован и может с успехом применяться для лечения артериальной гипертензии у большинства пациентов с АГ в Украине.


Bibliography

1. Barrios V., Escobar C. Азилсартана медоксомил в лечении артериальной гипертензии: наиболее эффективный блокатор рецепторов ангиотензина? // Почки. — 2014. — № 1 (7). — С. 85–98.

2. Balakumar P., Mahadevan N. Azilsartan: A Novel Angiotensin-II Type 1 Receptor Blocker for Treating Hypertension // International Journal of Recent Advances in Pharmaceutical Research. — 2011. — Vol. 2. — P. 11–13.

3. Jones J.D., Jackson S.H., Colquitt C. Azilsartan alone and in combination for the treatment of hypertension — clinical utility and patient considerations // Research Reports in Clinical Cardiology. — 2013. — Vol. 4. — P. 125–133.

4. Azilsartan Medoxomil (Edarbi): The Eighth Angiotensin II Receptor Blocker / Jones J.D., Jackson S.H., Agboton C., Martin T.S. // P&T. — 2011. — Vol. 36, № 10. — P. 634–636, 638–640.

5. Miao Hu T., Tomlinson B. Update on the Use of Angiotensin Receptor Blockers in Hypertension: A Focus on Azilsartan Medoxomil // Journal of The Society of Physicians of Hong Kong. — 2014. — Vol. 6, № 3. — P. 34–36.

6. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril / Bönner G., Bakris G.L., Sica D. et al. // J. Hum. Hypertens. — 2013. — Vol. 27, № 8. — P. 479–486.

7. EARLY Treatment with azilsartan compared to ACE-inhibitors in anti-hypertensive therapy — rationale and design of the EARLY hypertension registry / Gitt A.K., Baumgart P., Bramlage P. et al. // BMC Cardiovascular Disorders. — 2013. — Vol. 13, № 46.

8. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study / Rakugi H., Enya K., Sugiura K., Ikeda Y. // Hypertens. Res. — 2012. — Vol. 35, № 5. — P. 552–558.

9. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring / Sica D., White W.B., Weber M.A. et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2011. — Vol. 13, № 7. — P. 467–472.

10. The comparative effects of azilsartan medoxomil and olmesartan on ambulatory and clinic blood pressure / Bakris G.L., Sica D., Weber M. et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2011. — Vol. 13, № 2. — P. 81–88.

11. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension / White W.B., Weber M.A., Sica D. et al. // Hypertension. — 2011. — Vol. 57, № 3. — P. 413–20.

12. Baker W.L., White W.B. Azilsartan medoxomil: a new angiotensin II receptor antagonist for treatment of hypertension // Ann. Pharmacother. — 2011. — Vol. 45, № 12. — P. 1506–1515.

13. Stamler R. Implications of the INTERSALT Study // Hypertension. — 1991. — Vol. 17 (Suppl. 1). — P. I16–I20.

14. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure / Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. // Hypertension. — 2003. — Vol. 42. — P. 1206–1252.

15. http://edarbyclorrx.com/hypertension-overview

Similar articles

Применение препаратов группы блокаторов рецепторов ангиотензина в комплексной терапии пациентов с гипертонической болезнью и сахарным диабетом
Authors: Иванова М.Д., Скалий Н.Н., Иванов Д.Д. — Кафедра нефрологии и ПЗТ НМАПО имени П.Л. Шупика, г. Киев; НМУ имени А.А. Богомольца, г. Киев
"Kidneys" 2 (12) 2015
Date: 2015.06.03
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual
Authors: Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л. ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско»
"Hypertension" 2(4) 2009
Date: 2009.07.01
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Attento — advance in the treatment of arterial hypertension
Authors: Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина

"Hypertension" №1 (57), 2018
Date: 2018.03.28
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Sartan Potential in Treatment of Arterial Hypertension and Comorbid Conditions: Choice of Olmersartan
Authors: Nesukai Ye.H. - SI «NSC «The Institute of Cardiology named after acad. M.D. Strazhesko» of NAMS of Ukraine
"Hypertension" 2 (46) 2016
Date: 2016.06.02
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue