Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Internal medicine" 3(3) 2007

Back to issue

Алкогольна хвороба печінки:cучасний погляд на проблему

Authors: І.М. СКРИПНИК, д.м.н., професор; Факультет післядипломної освіти лікарів-терапевтів, Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті з сучасних позицій викладені визначення, етіологія і патогенез алкогольної хвороби печінки. Детально описані клінічні прояви і сучасні методи її діагностики. Обгрунтована необхідність диференційованого підходу до лікувальних комплексів із включенням до них сучасних засобів з доведеною ефективністю.


Keywords

алкогольна хвороба печінки, епідеміологія, етіологія, патогенез, лікування, прогноз.

Епідеміологія. Алкогольна хвороба печінки (АХП) становить значну медико-соціальну проблему. За поширеністю і соціальною значимістю вона посідає друге місце після захворювань печінки вірусної етіології [3, 10].

За статистичними даними, лідером за вживанням алкоголю у країнах Європи в 1999 р. була Росія. Так, вживання етанолу однією особою протягом року в Росії становило 15 л (плюс додатково 6 л з підпільних джерел), у Франції — 10,8 л, у Німеччині — 10,6 л, в Італії — 7,7 л [13]. В Україні в 2002 році в структурі поширеності розладів психіки та поведінки внаслідок вживання психоактивних речовин хронічні алкогольні синдроми складали 1352,13 на 100 тис. населення (86,3 % від усієї групи), а середньоукраїнський показник смертності від алкогольного цирозу печінки (ЦП) — кінцевої ланки АХП — у 2001 році становив 4,5 проти 3,7 на 100 тис. населення у 2000 році [11].

Систематичне вживання алкоголю призводить насамперед до розвитку алкогольного стеатогепатиту (АСГ), надалі до хронічного гепатиту (жирова дистрофія з некрозами гепатоцитів, мезенхімальною реакцією), а за умови подальшого прогресування — цирозу печінки (незворотний процес у печінці з системними проявами алкоголізму: енцефалопатією, кардіоміопатією тощо).

У США від 5 до 10 % населення — хронічні алкоголіки, які потребують медичного спостереження, у 15 % з них упродовж 10–20 років формується ЦП. Щороку від термінальної стадії АХП помирає до 20 тис. чоловік. Алкоголь поряд із вірусною інфекцією є основним етіологічним чинником хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП).

АХП об'єднує різноманітні порушення структури і функціональної спроможності органа, викликані тривалим і систематичним вживанням алкогольних напоїв (табл. 1).

Таблиця 1. Алкогольна хвороба печінки (АюИю Хазанов, 2002)

Примітка: *-Гострий алкогольний гепатит виникає за умов щоденного вживання етанолу на рівні Пенквіно ІІ.

Печiнка є мiшенню для алкоголю, що справляє на неї токсичний вплив. Мiнiмальна щоденна доза чистого алкоголю, при якій розвивається ЦП, для чоловiкiв становить 60 г, а для жiнок — 30 г. Характер ураження печінки не завжди прямо пропорційний кількості вживаного алкоголю. Згідно з даними ВООЗ (1997), чоловікам не бажано вживати більше ніж 21 порцію, а жінкам — більше 14 порцій (1 порція еквівалентна 150 мл сухого вина або 250 мл пива, що дорівнює 40 мл 40 % алкогольного напою). Існує думка, що вживання алкоголю в малій кількості справляє позитивний вплив на діяльність серцево-судинної системи, але наукове підтвердження цього факту відсутнє. Переконливо доведені гепатотоксичні властивості алкоголю, та визначені його безпечні дози щодо розвитку АХП (табл. 2).

Таблиця 2. Безпечні щодо розвитку алкогольної хвороби печінки дози алкоголю

Доведена виражена залежність між ризиком розвитку ЦП і кількістю алкоголю, а також тривалістю його вживання.

Проте лише в 20 % хворих формується ЦП. У жінок при вживанні незначних доз алкоголю АХП розвивається за короткий термін і навіть алкогольна абстиненція не призупиняє у 50 % жінок прогресування хвороби до термінальної стадії.

Алкогольний цироз формується у 50 % гомозиготних близнюків і в 5 % гетерозиготних. Встановлена асоціація АХП з антигенами НLА В8, В14 і DR3 [7].

Метаболізм алкоголю. Етанол окисляється переважно в печінці, де метаболізується 75–98 % введеного в організм алкоголю, і лише незначна його кількість окисляється у шлунку. Швидкість розщеплення алкоголю в печінці до кінцевих продуктів — вуглекислоти і води — становить у чоловіків 0,1 г/кг/год, у жінок вона на 10 % менша. Організм дорослої людини масою 70 кг може метаболізувати протягом доби до 160 г чистого алкоголю.

Алкоголь (етанол) метаболізується переважно в гепатоцитах за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази (АДГ), що шляхом дегідрування перетворює його на ацетальдегід, з якого в циклі Кребса через ацетил-КоА утворюється СО2 і виділяється енергія. Існують три ізоферменти АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГ3. Два останні ізоферменти суттєво швидше метаболізують алкоголь, продукуючи у великій кількості ацетальдегід. Крім того, меншою мірою здійснюється метаболізм алкоголю в гепатоцитах через мікросомальну Р450 -етанолоксидантну і каталазну системи.

Надходження значної кількості алкоголю до організму викликає надлишкове утворення ацетил-КоА, який, у свою чергу, ініціює серію синтетичних реакцій, наслідком чого є поява надмірної кількості холестерину, жирних кислот та інших сполук, що, з одного боку, значно підвищують енергетичний потенціал гепатоцитів, а з іншого — сприяють розвитку атеросклерозу.

Порушення метаболізму жирних кислот призводить до утворення тригліцеридів, які є фактором ризику розвитку стеатогепатиту. Функціонування алкогольдегідрогеназної системи неоднакове в різних людей. Її можливості індивідуально обмежені, тому в метаболізмі надлишкової кількості етанолу беруть участь етанолоксидантна і каталазна системи. При цьому витрачаються макроерги, фосфатні сполуки, кисень, утворюються токсичні речовини, і поряд з жировою дистрофією виникають некрози гепатоцитів, спостерігається розвиток імунозапальної реакції тканини печінки, що призводить до токсичного гепатиту з прогресуючим перебігом та можливою трансформацією в цироз.

Отже, виділяють два етапи метаболізму алкоголю:

І — етанол за допомогою АДГ перетворюється на ацетальдегід із вивільненням водню;

ІІ — потенційно токсичний продукт окислення етанолу за допомогою мітохондріального ферменту АДГ (переважно ізоферменту АДГ2) метаболізується в нетоксичний ацетат.

Система цитохрому Р450 відіграє незначну роль у метаболізмі невеликої кількості алкоголю, однак індукується при його надлишку і набуває неабиякого значення при зловживанні алкоголем.

Патогенез. На сьогоднішній день наявні певні суттєві досягнення у вивченні патогенезу АХП. Результати досліджень C.S. Lieber (2000) довели гепатотоксичність етанолу: навіть за умов наявності в раціоні необхідної кількості протеїнів, вітамінів і мікроелементів етанол викликає значне ураження гепатоцитів на ультраструктурному рівні як у тварин, так і в людей.

У розвитку гепатотоксичного ефекту при виникненні АХП відіграють роль як алкоголь, так і неповноцінне харчування. Чиннику алкоголізації відводиться провідна роль, оскільки існує індивідуальна межова токсична концентрація етанолу, при перевищенні якої позитивні зміни в раціоні харчування вже не відіграють захисної ролі. Подальше вивчення метаболізму етанолу в організмі висвітлює основні потенційно можливі ланки його гепатотоксичного впливу.

Окисленням через АДГ метаболізується 80–85 % алкоголю з утворенням ацетальдегіду — головного токсичного метаболіту етанолу, а також редукційних еквівалентів у формі НАДН-чинників. Зміни окислювально-відновного потенціалу клітин ініціюють виникнення і подальший розвиток ураження гепатоцитів. Ацетальдегід — високотоксична сполука, що має як прямий, так і опосередкований вплив на гепатоцити викликає ураження клітинних мембран шляхом деполімеризації білків, змін їх поверхневих антигенів; здійснює безпосереднє ушкодження цитоскелета гепатоцитів, що призводить до порушення елімінації гепатоцитами макромолекул знову синтезованих ліпопротеїнів, глікопротеїнів і альбуміну, накопичення білків і води та розвитку гепатомегалії. Взаємодіючи з серотоніном, дофаміном і норадреналіном, ацетальдегід утворює сполуки, що в подальшому стимулюють синтез клітинами Іто проколагену І типу і фібронектину, ушкоджує мембрани мітохондрій, призводячи до змін їх функціональної активності. Він зв'язується з білками ДНК, призводячи до функціональних ушкоджень мітохондрій, мікротрубочок, репаративної системи ядерної ДНК, виснаження глутатіонової системи антиоксидантного захисту [1].

Підвищене утворення НАДН є важливою передумовою виникнення стеатогепатиту, змінюючи при цьому окислювально-відновний потенціал гепатоцитів, стимулюючи синтез жирних кислот і тригліцеридів, гальмуючи процеси β -окислення жирних кислот і білкового синтезу, призводячи до гіперлактатемії з ацидозом, порушення порфіринового обміну, підсилення процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ).

За допомогою Р450-етанолоксидантної системи метаболізується 10–15 % алкоголю. Ініційована алкоголем індукція у мікросомах гепатоцитів цитохрому Р450-2 -Е1 розглядається як один із суттєвих патофізіологічних механізмів виникнення і подальшого формування АХП. Індукція Р450-2 -Е1 сприяє розвитку гіперметаболічного стану, підвищеному використанню кисню, що зумовлено підсиленим окисленням НАДН, утворенням ацетальдегіду, активації процесів ПОЛ [7]. Гіперплазія гладкого ендоплазматичного ретикулуму на тлі прогресуючого зниження активності АДГ, збільшення кількості пероксисом, поява збільшених за розміром мітохондрій на початковому етапі АХП розцінюється як компенсаторно-пристосувальна реакція гепатоцитів задля забезпечення постійної рівноваги лактату / пірувату, детоксикації підвищених кількостей ацетальдегіду й окислення жирних кислот.

Важливим механізмом патогенезу АХП є створення надвисокого кисневого градієнту уздовж синусоїдів і розвиток некрозу гепатоцитів у зоні периферичних відділів ацинусів унаслідок гіпоксії та підвищеної потреби органа в кисні. Некробіотичні ефекти етанолу зумовлені декомпенсацією пристосувальних реакцій, характерних для таких стадій АХП — гепатиту і цирозу.

Морфологічними проявами АХП є гідропічна і балонна дистрофія, утворення тілець Меллорі, центролобулярних некрозів гепатоцитів із подальшою інфільтрацією їх поліморфноядерними лейкоцитами.

Універсальним патогенетичним механізмом розвитку АХП вважається дезорганізація клітинних та субклітинних мембран внаслідок ініціації ПОЛ на тлі змін стану антиоксидантної системи (АОС) організму. При токсичних ураженнях печінки алкогольного генезу значно підвищується інтенсивність процесів ПОЛ, підсилюється утворення активних форм кисню (АФК), накопичуються продукти пероксидації ліпідів, які при порушенні функціонування АОС призводять до підвищення активності кислих гідролаз, глибокої дезорганізації внутрішньоклітинних структур із подальшим розвитком апоптозу чи автолізу гепатоцитів та некрозу печінкової тканини [24].

Важлива роль у хронічному ураженні печінки відводиться АФК-чинникам як прямої цитотоксичної дії на гепатоцити шляхом активації Fas-залежного апоптозу, так і опосередкованої — як факторів ініціації і підтримки ПОЛ.

При хронічному тривалому зловживанні алкоголем зміни в печінковій паренхімі набувають незворотного характеру і трансформуються в більш тяжкі стадії АХП або через хронічний гепатит (ХГ), або через мультифакторіальну стимуляцію фіброгенезу у фіброз і цироз печінки.

Фіброз розвивається внаслідок трансформування ліпоцитів (клітин Іто) у фібробласти і міофібробласти. При цьому основними чинниками фібротизації вважаються некроз клітин, підвищення внутрішньоклітинного тиску, викликане збільшенням розмірів гепатоцитів, гіпоксія. Особлива роль у прогресуванні фіброзу належить продуктам ПОЛ. Накопичення ТБК-активних продуктів стимулює функціональну активність ретикулоендотеліоцитів (клітин Купфера), ліпоцитів і підвищення ними продукції колагену ІІІ, утворення гідроксипроліну, ініціює підсилення імунного запалення в паренхімі печінки, що в цілому викликає прогресування ХГ і трансформацію його в цироз.

На незворотних стадіях АХП, а саме при ХГ, алкогольному цирозі печінки, до механізмів подальшого прогресування захворювання можуть втягуватись імунні ураження органа. В ролі антигенів можуть виступати алкогольний гіалін, ацетальдегід [7].

Ацетальдегідні білкові комплекси мають властивості неоантигенів, ініціюючи продукцію антитіл. Зловживання алкоголем індукує цитохром Р450СYР2Е1, зумовлюючи гіперпродукцію вільних радикалів, надлишок яких асоційований з морфологічними змінами печінки.

Хронічне зловживання алкоголем зумовлює розвиток ендотоксемії. Ендотоксини беруть участь у каскаді реакції, у результаті чого утворюються цитокіни, TNF-α та інші прозапальні інтерлейкіни. З клітин Купфера під впливом ендотоксинів вивільняються цитокіни, що викликають продукцію фіброгенних чинників (TGF-β), ініціюючи фіброгенез.

Отже, основними механізмами алкогольного ураження печінки є:

— ушкодження мембран печінкових клітин зі зниженням вмісту в них фосфатидилхоліну, порушення ультраструктури мітохондрій, зменшення забезпечення киснем і продукції енергії, необхідних для нормальної життєдіяльності клітини;

— метаболічні порушення, зокрема окисно-відновних процесів (оксидативний стрес);

— порушення імунних реакцій, запалення, активація процесів фіброгенезу, особливо в третій зоні, підвищення колагеногенезу, стимуляція канцерогенезу;

— зростання ступеня ендотоксемії, що стимулює процеси фібротизації печінки.

Фактори ризику розвитку АХП: доза і тривалість вживання алкоголю, генетична cхильність, жіноча стать, дефіцит харчування, інфікованість вірусами гепатиту В і С.

Варіанти клінічного перебігу

Розрізняють певні форми алкогольного ураження печінки. До початкових зворотних змін належать алкогольна гепатомегалiя i алкогольна дистрофія печінки; до проміжних, на ранніх стадіях також зворотних, але в умовах тривалої алкогольної iнтоксикацiї повільно еволюцiонуючих у ЦП належить гострий алкогольний гепатит. Кiнцева, незворотна форма — ЦП є наслідком алкогольного фіброзу, гострого i хронічного гепатиту.

Дiагноз алкогольного ураження печiнки базується на виявленнi у хворого клiнiчних (гепатомегалiя), лабораторних ознак ураження печiнки при виключеннi iнших етіологiчних чинників, перш за все вiрусної iнфекцiї, а за наявностi холестазу — механiчної перешкоди в позапечiнкових жовчовивiдних шляхах. Дiагностичнi труднощi пов'язанi з частим намiром хворих приховати зловживання алкоголем i нерiдко вiдсутнiстю зовнiшнiх ознак алкоголiзму, незвичайним рiзновидом системних уражень, що можуть замаскувати ураження печiнки.

Основні діагностичні критерії різних стадій АХП наведені у табл. 3.

Таблиця 3. Критерії діагностики АХП(А.В. Калінін, 2005)

Примітка: АлАТ — аланінамінотрансфераза, АсАТ — аспартатамінотрансфераза, ЛФ — лужна фосфатаза, ГГТП — гамма-глутаміламінотрансфераза.

Алкогольний стеатогепатит

Алкогольна гепатомегалiя зустрiчається у 20 % хворих на хронiчний алкоголiзм. Скарги хворих при цьому відсутні. Клiнiчно визначається один симптом — збiльшення печiнки, функцiональнi проби печiнки не порушенi. При морфологiчному дослiдженнi виявляється не лише накопичення в цитоплазмi гепатоцитiв великих крапель нейтрального жиру, але i гiперфункцiя ферментних систем (АДГ, каталаза i мiкросомальна етанолоксидантна система), що метаболiзують етанол, а також затримка в печiнцi деяких транспортних бiлкiв, які нею синтезуються.

Алкогольний стеатогепатит виявляється у 90 % хворих на хронiчний алкоголiзм, має безсимптомний перебіг і часто діагностується випадково. У половинi випадкiв цей стан не викликає суб'єктивних вiдчуттiв, у iнших спостерiгається незначне вiдчуття тяжкостi в правому підребер'ї, деколи втомленість. Клiнiчно завжди виявляється гепатомегалiя, яка часто досягає понад 6–7 см. Печiнка при цьому щiльна, зовсiм безболiсна. Жовтяниця не характерна, інколи вiдзначається субiктеричнiсть склер. Функцiональнi проби печінки не змiненi, у частини хворих вiдзначається незначне пiдвищення активності трансамiназ, ультрасонографічні ознаки гіперехогенності структури паренхіми.

Крім зловживання алкоголем, стеатоз зумовлений іншими чинниками (ожиріння, гіперліпідемія, цукровий діабет ІІ типу, прийом ряду лікарських засобів — глюкокортикоїдів, аміодарону, талоксифену, тетрацикліну, НПЗЗ, мальабсорбції різного генезу).

Алкогольний стеатоз може поєднуватись із синдромом Циве, що характеризується гіперліпопротеїнемією і гемолітичною анемією з жовтяницею.

Алкоголiзм призводить до надлишкового утворення в печiнцi колагенових волокон. Однак як самостiйне захворювання фiброз звичайно не проявляється клiнiчною симптоматикою i функцiональними порушеннями. Критерiї дiагностики морфологiчнi. На вiдмiну вiд цирозу при фiброзi часткова архiтектонiка печiнки зберiгається.

Гострий алкогольний гепатит

Гострий алкогольний гепатит (ГАГ) виявляється в 30–35 % випадків хронiчного алкоголізму, розвивається при систематичному вживанні алкоголю i характеризується некрозом гепатоцитiв, запальною iнфiльтрацiєю портальних трактів, переважно полiнуклеарними лейкоцитами та наявнiстю в гепатоцитах алкогольного гіалiну.

ГАГ розвивається у хворих на хронiчний алкоголiзм на тлі стеатогепатиту, алкогольного фiброзу, ХГ, ЦП звичайно пiсля вживання алкоголю в особливо високих дозах. Розвитку алкогольного гепатиту сприяє неповноцінне харчування. Незалежно вiд попереднього ураження печiнки ГАГ має певнi гiстологiчнi прояви. Першочергова роль відводиться гіперпродукції імунокомпетентними клітинами прозапальних цитокінів: TNF-α та індукованих ним інтерлейкінів ІL-1, -2, -6, -8.

У початковiй стадiї спостерiгаються стеатонекрози гепатоцитiв без алкогольного гепатиту i запальної iнфiльтрацiї портальних трактiв. У розгорнутiй стадiї при тривалому зловживаннi алкоголем спостерiгаються центролобулярно розташованi стеатонекрози й алкогольний гiалiн на тлi стеатогепатиту, що пов'язано з підвищеною чутливiстю до зумовленої алкоголем гiпоксiї вищезазначених структур печінки [2].

ГАГ клiнiчно манiфестує, вираженою жовтяницею, явищами гепатоцелюлярної недостатності (ГЦН), ознаками портальної гiпертензiї, рiдше холестазу.

Продромальний перiод при ГАГ вiдсутнiй. Вiдзначаються загальна слабкiсть, пiдвищення температури тiла, нудота, блювота, часто сильний біль в епiгастрiї, гепатомегалiя, бiль при пальпацiї печiнки, спленомегалiя, асцит, анасарка.

Клінічними проявами ГАГ є жовтяниця, лихоманка, симптоми алкогольної абстиненції (тремтіння, пітливість, збудження). Часто спостерігаються нудота, блювота, біль у верхній половині живота. Більшість хворих неадекватна — перебуває в ейфоричному або, навпаки, пригніченому стані. Як правило, спостерігаються явища гепатоцелюлярної недостатності (ГЦН), але її ступінь не завжди корелює з тяжкістю ураження печінкової тканини.

Печінка збільшена, при пальпації м'якувата, але більш щільна, ніж при інших гострих гепатитах. Набряково-асцитичний синдром спостерігається більш часто, ніж при гострому вірусному гепатиті, і є прогностично несприятливою ознакою. Для ГАГ тяжкого ступеня характерна наявність енцефалопатії, жовтяниці (білірубін до 100 мкмоль/л), набряково-асцитичного та геморагічного синдромів.

Особливості змін лабораторних показників: підвищення активності амінотрансфераз у 2–3 рази, гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП) — більше ніж у 3–5 разів вище за норму, нерідко наявність гіперхолестеринемії та β-ліпопротеїдемії, зростання рівня сечової кислоти в сироватці крові. Холестатичний синдром, нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, прискорення ШОЕ зустрічаються більш часто, ніж при гострих вірусних гепатитах. Ризик розвитку тяжкого (блискавичного) ГАГ збільшується при одночасному прийомі НПЗЗ, а саме парацетамолу.

Для ГАГ характерний розвиток лейкоцитозу, нейтрофiльозу, анемiї, гiперхолестеринемiї, високої гiпербiлiрубiнемiї при незначнiй гiпертрансфераземiї. ГАГ може проходити у сполученні з iншими ураженнями печiнки алкогольної етіологiї — стеатогепатитом, ЦП. За наявностi синдрому холестазу захворювання клiнiчно подібне до пiдпечiнкової жовтяниці, з якою у цих випадках повинна проводитися диференціальна діагностика.

Вирiшальне значення в прогресуванні алкогольної гепатопатiї вiдiграють викликані алкоголем некротичнi, фiброзуючi та iмунологiчно зумовленi процеси в печiнцi. Прогностично несприятливi повторнi епiзоди ГАГ або розвиток його на тлi сформованого ЦП.

Лікування ГАГ включає лікувальні заходи, що збігаються з такими при загостренні хронічного алкогольного гепатиту. Адекватне харчування включає дієту з енергетичною цінністю понад 2000 ккал/добу з вмістом білка 1 г/кг маси та збагачену вітамінами, особливо групи В.

Додатково з перших годин призначають преднізолон. Початкова доза при внутрішньовенному введенні становить 300 мг/добу протягом 2–3 діб, потім продовжують прийом препарату всередину: 1-й тиждень — 40 мг/добу; 2-й тиждень — 20 мг/добу; 3-й тиждень — 10 мг/добу; 4-й тиждень — 5 мг/добу.

У 13 рандомізованих контрольованих дослідженнях за даними метааналізу доведено вірогідне підвищення безпосередньої виживаності хворих за умови включення до складу лікувальних комплексів глюкокортикоїдів [2].

Новим напрямком у лікуванні ГАГ є застосування препаратів з антицитокіновими властивостями — химерних антитіл до TNF-α (інфліксимаб), який вводиться у дозі 5 мг/кг одноразово, зумовлюючи зменшення до мінімальних значень концентрації TNF-α, ІL-1 β, -6, -8, ІFN-γ [26]. Доведена перевага комбінації інфліксимабу з преднізолоном над монотерапією преднізолоном, що виявлялось у більш ефективному зниженні концентрації ІL-6, -8 та індексу Меддрея в 2,8 раза [25].

За умов резистентності до стандартних методів терапії препаратом вибору є етанерсепт — димер позаклітинної частки TNF-α 75 р, кон'югований з Fс-фрагментом людського ІgG1, що блокує розчинний TNF-α [22].

Ефективним інгібітором продукції TNF- a є пенто­ксифілін, який знижує летальність серед хворих на ГАГ тяжкого ступеня з 46 % в групі плацебо до 25 % у групі перорального прийому препарату в дозі 1200 мг/добу впродовж 4 тижнів [17].

Антибактеріальні засоби застосовуються з метою профілактики та лікування інфекційних ускладнень, зменшення ступеня ендотоксемії. Препаратом вибору є цефалоспорини ІІ та ІІІ покоління, амоксицилін/клавунат, а для пригнічення синтезу ендотоксину застосовують комбінацію пероральних фторхінолонів ІІІ–ІV покоління і метронідазолу.

Після закінчення курсу інтенсивної терапії призначають адеметіонін по 400–800 мг внутрішньовенно крапельно з подальшим переходом на пероральний прийом препарату в дозі 800–1200 мг/добу терміном до 1,5–3 місяців. Прийом ціанокобаламіну гідрохлориду та фолієвої кислоти особливо доцільний у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів.

Хронічний алкогольний гепатит (ХАГ)

Клінічні та біохімічні загострення ХАГ аналогічні іншим етіологічним формам ХГ, у тому числі й вірусної етіології. У зв'язку з цим при встановленні діагнозу необхідно виключити інші етіологічні чинники ХГ. Діагноз у пацієнта, який зловживає алкоголем, підтверджується помірно вираженим цитолізом за відсутності ознак портальної гіпертензії та печінкової недостатності, а також гістологічних ознак циротичної трансформації печінки.

ХАГ має малосимптомний перебіг i характеризується помiрно вираженою гепатомегалiєю, незначними порушеннями функцiонального стану печiнки, відсутністю жовтяниці. Алкогольна абстиненція призводить до усунення патологічних змін. У випадку продовження вживання алкогольних напоїв імовірність прогресування запалення і фіброзу складає 40–60 %.

Алкогольний цироз печінки

Цироз печiнки — термiнальна стадія ураження печінки, характеризується гепато- i спленомегалiєю, ГЦН i портальною гiпертензiєю.

Алкогольний цироз розвивається приблизно у 15–20 % осіб, які зловживають алкогольними напоями впродовж 5–20 рокiв, частіше у чоловiкiв. ЦП розвивається швидше i має злоякісний характер при сполученнi алкоголiзму i вiрусного гепатиту в минулому [3].

На користь алкогольної етіології цирозу печінки вказують такі дані:

1) довготривале вживання алкоголю;

2) вік пацієнтів понад 40 років;

3) псевдокушингоїдний і псевдогіпертиреоїдний статус хворих, своєрідна ейфорична манера поведінки, збільшення навколовушних залоз, телеангіектазії, особливо в зоні декольте;

4) позапечінкові прояви алкоголізму (периферичні неврити, міопатії, атрофія м'язів, енцефалопатія, кардіоміопатія, панкреатит, ерозивний гастрит, рецидивуюча пневмонія);

5) нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, зростання ШОЕ, рівня IgA, значна активність ГГТП;

6) морфологічні критерії: центролобулярне скупчення гіаліну (тільця Меллорі), нейтрофільна реакція навколо гепатоцитів, великокраплинне ожиріння гепатоцитів, відносне збереження портальних трактів, перицелюлярний фіброз (гістологічний малюнок відповідає мікронодулярному цирозу).

Відмова від алкоголю і медикаментозна терапія дозволяють досягти ремісії та навіть стабілізації патологічного процесу.

Перебіг алкогольного цирозу важко прогнозувати, але потрібно відзначити, що жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими симптомами, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Слід враховувати загальний вигляд алкоголіка: обличчя одутловате, з почервонілою шкірою, дрібними телеангiектазiями, багровим носом п'яниці, маленькими крапельками поту, тремор повік, губ, язика, набряклiсть повiк з ціанотичним вiдтiнком i потовщеним краєм. Судини склер розширенi та ціанотичнi. Часто спостерігаються слiди побутових травм.

Початкова стадiя алкогольного ЦП частiше безсимптомна, хоча при об'єктивному обстеженнi виявляється збiльшення печiнки, часто значне. У розгорнутiй стадiї переважають диспептичнi скарги — втрата апетиту, блювота, поноси, що зумовлені портальною гіпертензивною гастропатією i алкогольним панкреатитом. Недостатнiсть екскреторної функцiї пiдшлункової залози та порушення всмоктування в кишечнику в рядi випадкiв пояснюють різке схуднення. Порушення iнкреторної функцiї залози призводить до розвитку цукрового дiабету.

Системна дiя хронiчної алкогольної iнтоксикацiї призводить до полiневритiв, мiопатiї, атрофiї м'язiв, випадіння волосся, атрофiї яєчок. При алкогольному цирозі печінки більш часто, ніж при ЦП іншої етіології, зустрічаються телеангіектазії та контрактура Дюпюїтрена. Довготривале вживання алкоголю виявляє безпосередній токсичний вплив на гонади, призводячи до їх атрофії та розвитку імпотенції. Саме цей процес разом з порушенням метаболізму естрогенів, наслідком якого є зростання їх рівня у крові, викликає утворення судинних «зірочок», долоневої (пальмарної) еритеми, сприяє розвитку гінекомастії. Крiм того, алкоголiзм викликає ураження нирок, серця, помiрну артерiальну гiпертензiю.

Клінічна картина загострень алкогольних цирозів проявляється ГАГ, що приєднується на тлі тривалого пияцтва. Залежно від переважання тих або інших симптомів видiляють декiлька варiантiв алкогольних цирозiв (А.И. Хазанов, 1988):

1. Больовий варіант характеризується переймистим болем у верхнiх вiддiлах живота, особливо в правому підребер'ї, iнодi оперізуючим. Об'єктивно: позапечiнковi ознаки гострого гепатиту i ЦП, гепатоспленомегалiя, лейкоцитоз з паличкоядерним зсувом, гiпертрансфераземiя, диспротеїнемiя.

2. Жовтяничний або гепатоподiбний варіант характеризується приєднанням ГАГ. Жовтяниця помiрна, нестiйка, одночасно спостерiгається пiдвищення температури тiла, диспептичнi явища. Жовтяниця може бути зумовлена холестазом i поєднуватися зі свербежем шкiри, підвищенням холестерину i лужної фосфатази. Дiагностичнi труднощi виникають при швидкому розвитку iнтенсивної механiчної жовтяницi, зумовленої супутнім панкреатитом.

3. Гепатомегалiчний варіант. Гепатомегалія спостерiгається в 85 % хворих на алкогольний ЦП. Розмiри та консистенцiя печінки залежать вiд стадiї цирозу. Вона може бути збiльшена навіть тодi, коли у хворих ще відсутні скарги. Поступово печiнка стає щiльною, а в термiнальнiй стадiї розміри її зменшуються. У частини хворих гепатомегалія переважає в клiнiчнiй картинi захворювання або є головною його ознакою. Селезiнка збiльшується значно пiзнiше, нiж при вiрусному цирозi, i в бiльшостi хворих спленомегалія вiдсутня навiть у розгорнутiй стадiї.

4. Асцитичний варіант. Асцит у розгорнутiй стадiї хвороби буває значно частiше, ніж при вiрусному цирозi. У стадiї сформованого цирозу вiн зустрiчається у 77 % хворих. У частини хворих асцит є причиною першого звернення до лiкаря. Асцит, який швидко розвивається на тлі алкогольного цирозу, викликає значнi труднощi й потребує розмежування з пухлинами черевної порожнини i печiнки. Він iнодi може спостерігатися на тлі незмінних функціональних проб печiнки. При алкогольному цирозi асцит розвивається ранiше, нiж при вiрусному.

У термiнальнiй стадiї хвороби найбiльш часто приєднуються печiнкова кома, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу або рiдше шлунка (гепатогенна виразка), тромбоз ворітної вени, формується рак печiнки. Смерть настає вiд кровотечi й коми, що часто розвивається вслід за кровотечею.

Енцефалопатiя частiше є безпосередньою причиною смерті. В окремих хворих смерть настає через кілька мiсяцiв або рік після появи енцефалопатiї. Асцит виявляється у 84 % хворих у термінальній стадії цирозу печінки, при цьому у 22 % хворих не раніше нiж за мiсяць до смертi. В останніх випадках тривалість життя з моменту виявлення асциту становить вiд 5 мiс. до 3 рокiв. Трансформація ЦП у цироз-рак досягає 15 %.

Тривалість життя хворих після встановлення ЦП залежить вiд тривалості пияцтва. Серед тих, хто продовжує зловживати алкоголем, 5-рiчна виживаність становить менше 50 %, а серед тих, хто припинив вживати алкоголь, близько 70–75 %.

Алкоголізм супроводжується не лише ураженням печінки, але і психічними розладами, змінами особистості, поліорганною недостатністю. При вживанні досить невеликих доз алкоголю спостерігаються зменшення психічного напруження, підвищується настрій, з'являється відчуття розкутості, надмірної веселості. Але ці відчуття є тимчасовими, і при подальшому збільшенні дози алкоголю відбувається їх зміна на стан збудження зі значним зменшенням здатності до самоконтролю, критичної оцінки ситуації, часто з агресивним або пригніченим настроєм. Переконливо доведено, що після разового прийому алкоголю у здорової людини слідові концентрації етанолу зберігаються в організмі до 2 тижнів, особливо цей факт стосується тканин ЦНС, насамперед кори головного мозку, де довше за все виявляється алкоголь.

Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований перебіг нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий вплив на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

Базисна терапія АХП на стадії ЦП включає:

— профілактику кровотеч з варикозно розширених вен стравоходу шляхом застосування неселективних β-адреноблокаторів або пролонгованих нітратів, а також їх комбінації;

— лікування набряково-асцитичного синдрому (низькосольова дієта, антагоністи альдостерону (100–400 мг/добу) у комбінації з петльовими діуретиками — фуросемідом (40–160 мг/добу), інфузії альбуміну;

— нормалізація трофологічного статусу: збалансована дієта, спеціальні амінокислотні суміші для ентерального та парентерального харчування;

— вплив на патогенетичні ланки прогресування АХП (гепатопротектори, інгібітори прозапальних цитокінів, дезінтоксикаційна терапія).

Принципи лікування хворих на алкогольний ЦП включають перш за все дезінтоксикаційну терапію: внутрішньовенне введення 5–10% розчину глюкози (крапельно), есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) 250–500 мг, адеметіоніну (400–800 мг/добу), L-аргініну L-глутамату 40% розчину — 5 мл та інших препаратів аналогічно до терапії хронічного алкогольного гепатиту. У подальшому на тлі базисної терапії проводиться симптоматичне лікування, у тому числі з приводу ускладнень ЦП (енцефалопатія, портальна гіпертензія, асцит тощо).

Після закінчення основного курсу лікування рекомендовано приймати ЕФЛ по 1,8 г/добу або адеметіонін по 800–1200 мг/добу впродовж 3–6 місяців. Терапія ефективна лише при відмові від алкоголю, інакше безумовна подальша трансформація ХАГ у ЦП.

Результати численних досліджень підтверджують високу клінічну ефективність гепатопротекторів на основі ЕФЛ при АХП. Головним активним компонентом ЕФЛ — екстрактів соєвих бобів високого ступеня очищення — є фосфатидилхолін з високим вмістом поліненасичених жирних кислот (лінолевої, ліноленової, олеїнової). У випадку екзогенного застосування ЕФЛ виступають як структурні й функціональні елементи усіх біологічних мембран клітин, ліпопротеїнів, споріднених до ендогенних і саме тому нетоксичних для організму [4, 20].

Механізми лікувальної дії ЕФЛ при АХП пов'язані:

1) прямою неферментною інгібіцією ПОЛ, нейтралізацією АФК і вільних радикалів екзогенним фосфатидилхоліном, оскільки останній має антиоксидантні властивості;

2) замісною функцією — відбудова фосфоліпідами ушкоджених ланок ліпідних структур цитоплазматичних і субклітинних мембран;

3) забезпеченням необхідних для нормального функціонування фізико-хімічних характеристик мембран;

4) зниженням фіброгенного ефекту етанолу та запобіганням розвитку септального фіброзу шляхом зниження синтезу колагену та пригнічення окисного стресу.

Гепатопротектори на основі ЕФЛ розрізняються за ступенем очищення: з 72–76 % і 92–96 % фосфатидилхоліну; і за стандартизацією 3-sn-фосфатидилхоліну, якого існує сім видів залежно від вмісту жирних кислот. Найоптимальнішими вважають препарати з переважною кількістю 1,2-дилінолеоїлфосфатидилхоліну (вміст близько 52 %).

ЕФЛ призначають по 2 капсули 3 рази на день (1,8 г/добу) упродовж 3 місяців. Доцільне комбіноване застосування препарату: по 5–10 мл (250–500 мг) внутрішньовенно й одночасно по 1,8 г/добу перорально — 10–15 днів з подальшим прийомом препарату до 3 місяців.

Результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень свідчать про чіткий позитивний ефект 8-тижневого прийому препарату ЕФЛ у хворих на АСГ, який виявлявся у вірогідному зниженні показників цитолізу (АлАТ, АсАТ) та холестазу (лужна фосфатаза, ГГТП) [21]. Отримані надзвичайно важливі результати щодо збільшення тривалості життя хворих на ГАГ на тлі лікування ЕФЛ [23].

Найпоширенішою за призначенням для лікування АХП і найрізноманітнішою за кількістю препаратів є група гепатопротекторних засобів на основі біофлавоноїдів — поліфенольних сполук, що мають рослинне походження і широкий спектр фармакодинамічної дії. Найбільш вивченими є антиоксидантні властивості цих препаратів, наявністю яких і пояснюється гепатопротекторний ефект біофлавоноїдів. Існують дані щодо антиоксидантної активності препаратів на основі трави гороху посівного, суплідь вільхи клейкої, рутки лікарської, кореневища куркуми довгої, екстракту листя артишоку і фітокомпозицій.

Механізм дії силімарину та його головного ізомеру силібініну базується на трьох біологічних ефектах: мембраностабілізуючому, антиоксидантному та метаболічному. Провідним у фармакодинаміці силібініну є мембраностабілізуючий вплив, що реалізується завдяки прямій біохімічній взаємодії силібініну з мембранами гепатоцитів і його здатності інгібувати активність циклічного аденозинмонофосфату, а також опосередковано — через наявність протиокисних та метаболічних властивостей. Силімариновмісні препарати відрізняються за якістю силімаринового продукту, а саме за кількістю в загальній суміші силібініну і його біодоступністю. Порівняльні дослідження виявили різний кількісний вміст активного компонента — силімарину в препаратах [12].

Тенденції до підвищення ефективності силімариновмісних гепатопротекторів реалізувались у створенні комбінованих препаратів на основі флавоноїдів декількох рослин — розторопші плямистої, рутки лікарської; розторопші плямистої, куркуми, чистотіла великого; а також у комплексі з вітамінами групи В. Вищезазначені препарати призначають по 1–2 капсули 3 рази на день за 30 хв до прийому їжі; термін призначення — до 3 міс.

Тривале застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) при ХДЗП сприяє покращенню функціональних показників, гістологічної структури печінкової паренхіми, особливо за наявності синдрому холестазу. Терапевтичний ефект УДХК зумовлений підвищенням її концентрації у жовчі та гепатоцитах (до 96 % від основного пулу), що усуває негативний вплив токсичних жовчних кислот. УДХК призначають в дозі 10 мг/кг маси, розподіляючи добову дозу на 3 прийоми; термін лікування до 3–4 міс. [14].

Перспективним напрямком вважається створення і використання в терапії АХП гепатопротекторних засобів на основі біологічно-активних сполук, що безпосередньо беруть участь у метаболічних процесах печінки в організмі людини. Так, широко застосовуються препарати адеметіоніну — 5-аденозил-L-метіоніну, що входить до складу тканин людини, ендогенно синтезується з метіоніну та аденозину і є унікальним фізіологічним субстратом багатьох фізіологічних реакцій (трансметилювання, транссульфатування, амінопропілювання), які обумовлюють синтез ліпідів, нормальне функціонування білкових транспортних систем, покращення стану біомембран, нормалізацію обміну глутатіону і підвищення детоксикуючої функції печінки, позитивно впливають на обмін жовчних кислот, процеси білкового рибосомального синтезу і регенерації гепатоцитів. Важливим фармакологічним ефектом адеметіоніну є антидепресивна дія, що має велике значення в терапії хворих на АХП та токсичний гепатит внаслідок дії наркотичних речовин.

Препарат також має антихолестатичний ефект. Застосування адеметіоніну у хворих на алкогольний ЦП класів А і В (за класифікацією Чайльда — Пью) призводить до зниження летальності з 29 до 12 %. Призначення хворим на ЦП алкогольної етіології адеметіоніну зумовило зниження випадків смертності та необхідності у трансплантації печінки порівняно з плацебо з 30 до 16 %. Проте ці зміни виявились невірогідними [27].

Адеметіонін спочатку призначають в дозі 5–10 мл (400–800 мг) внутрішньовенно 10–14 днів, потім по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 рази на день упродовж 2–3 міс.

Відносно новою групою гепатопротекторів є препарати на основі аміно- і кетокислот (аргінін, орнітин, глутамат, аспартат, a -кетоглутарат тощо), активне вивчення впливу і клінічної ефективності яких у хворих з ХДЗП триває. Дані щодо порушення в печінці обміну холіну, бетаїну, метіоніну при хронічній етаноловій інтоксикації обгрунтовують доцільність їх додаткового екзогенного введення як сполук, необхідних для синтезу фосфоліпідів і здатних попереджати стеатогепатит.

На моделі токсичного гепатиту L-аргініну L-глутамат реалізує виражений мембраностабілізуючий ефект, зменшуючи інтенсивність ПОЛ, стимулює репаративні процеси в клітинах печінки, відновлює активність системи цитохром Р450. Під впливом препарату зменшуються прояви цитолітичного синдрому, рівень білірубіну крові, підвищується білоксинтезуюча функція печінки, нормалізуються метаболічні процеси у гепатоцитах. L-аргініну L-глутамат сприяє відновленню процесів етерифікації холестерину в печінці, активує ключовий фермент біосинтезу холестерину — оксиметилглутарил-КоА-редуктази, активність якої за принципом зворотного зв'язку регулює концентрацію холестерину в крові. При застосуванні L-аргініну L-глутамату у хворих на ХДЗП різного генезу в мінімальній дозі (0,25 г 2–3 рази на день) при тривалих курсах терапії (1,5–2 міс.) виявляється нормалізуючий вплив на прояви астенічного, астеноневротичного синдромів. Отримано дані щодо позитивного впливу L-аргініну L-глутамату на обмін сполучної тканини, що зумовлено гальмуванням синтезу глікогену та глікозаміногліканів, підсиленням продукції протеогліканів з антиоксидантними властивостями, активацією колагенолітичної активності плазми крові у хворих на цироз печінки та гальмуванням неконтрольованого протеолізу у хворих на ХГ [12].

Одним із механізмів дії лактулози є антиендотоксемічний ефект, зменшення продукції ендотоксину, який є прооксидантом. Ендотоксин, що продукується грамнегативною протеолітичною флорою (ешерихії, бактероїди) товстої кишки, стимулює через систему TNF-α— інтерлейкіни функцію клітин Купфера та Іто, викликаючи підвищене колагеноутворення та імунне запалення в печінці [6].

Включення до лікувальних комплексів лактулози сприяє зниженню активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів та ліпоцитів, що супроводжується гальмуванням фібротизації печінки та зниженням імунного запалення в печінковій тканині. Крім того, лактулоза знижує токсичний ефект ендотоксину на організм і підвищує детоксикуючу функцію печінки [5, 18]. Призначення лактулози хворим на ХАГ на тлі лікування ЕФЛ сприяє підвищенню детоксикуючої функції печінки, резистентності гепатоцитів, значному покращенню та нормалізації усіх функціональних проб печінки, які більш виражені, ніж при монотерапії ЕФЛ [19].

З метою корекції диспептичних явищ застосовують панкреатин 10 000 ОД по 1 капсулі 3–4 рази на день під час прийому їжі.

У всіх випадках алкогольного ЦП має місце дефіцит вітамінів А, С, групи В, фолієвої кислоти, що зумовлює доцільність призначення вітаміновмісних препаратів. Можливе призначення комплексу вітамінів групи В по 1 таблетці 2 рази на день до 1–1,5 міс. Призначення вітаміну В12 (200–500 мкг) та фолієвої кислоти 5 мг/добу особливо доцільно у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів. В усіх випадках доцільне призначення фолієвої кислоти (5 мг/добу) та аскорбінової кислоти (300 мг/добу) упродовж 3 тижнів.

У 25–30 % випадків АХП поєднується з хронічним вірусним гепатитом С. Алкоголь і НСV-інфекція являють собою незалежні фактори ризику ЦП, кожен із яких сам по собі здатний викликати ушкодження печінки. НСV підвищує ризик розвитку ЦП. У великій кількості досліджень показано негативний вплив небезпечних доз алкоголю на перебіг хронічного вірусного гепатиту С, прискорюючи процеси фібротизації та ЦП, погіршуючи прогноз життя пацієнтів [9]. Доведено, що відмова хворих на ХГ сполученої етіології (алкоголь + НСV) від вживання алкоголю призводить через 6 міс. до зниження рівня вірусного навантаження в 7,1 раза порівняно з особами, які не дотримувались алкогольної абстиненції [15].

Прогноз. Летальність при ГАГ складає 5–10 %, що в 10–20 разів перевищує цей показник при гострому вірусному гепатиті. Повторні захворювання ГАГ супроводжуються високою летальністю (15–25 %). У 30 % хворих хронiчне алкогольне ураження печiнки закiнчується первинним раком печiнки.

Перебіг алкогольного ЦП важко прогнозувати. Жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими чинниками, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований плин нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий перебіг на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

Хворі на АХП повинні знаходитись на диспансерному обліку в поліклініці (сімейній амбулаторії) та консультуватись з гастроентерологом та наркологом. Вони підлягають огляду не рідше 1 разу на 6 міс. з метою контролю за дотриманням режиму абстиненції, проведення співбесід із хворим та його родичами.

Хворі на ЦП алкогольної етіології — потенційні кандидати на трансплантацію печінки.

Трансплантація печінки — метод вибору при термінальних стадіях ураження органа. 20 % випадків трансплантації печінки проводиться у хворих на алкогольний ЦП. Для проведення трансплантації необхідні повна відмова від вживання алкоголю (не менше ніж 6 місяців), відсутність клінічних ознаком алкогольного гепатиту (група С за Чайльдом — Пью), стабільне соціально-економічне становище, наявність місця роботи, куди хворий повернеться після операції, відсутність алкогольного ураження інших органів [16].

За даними Європейського реєстру трансплантації печінки з приводу АХП (1997), річна виживаність склала 81 %, 5-річна — 61 %. Рецидиви АХП після трансплантації виникають у 10–30 % випадків у зв'язку зі зловживанням алкоголем.

Подальше вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку та перебігу АХП дозволить створити нові ефективні гепатопротекторні засоби з вираженим антифібротичним та протизапальним механізмом дії. Необхідне проведення багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень з метою переконливого доведення ефективності відомих та нових гепатопротекторів при ХДП.


Bibliography

1. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 6. — С. 4-9.

2. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. — 2005. — Т. 15, № 5. — С. 4-9.

3. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М.: Миклош, 2007. — 602 с.

4. Гуревич К.Г. Возможности применения эссенциале при лекарственных поражениях печени // Фарматека. — 2007. — № 2. — С. 46-48.

5. Дегтярева И.И., Скопиченко С.В., Скрыпник И.Н., Гуцало Е.В. Дуфалак (лактулоза): классическое применение и перспективы использования в лечении хронических заболеваний печени и кишечника // Сучасна гастроентерологія. — 2002. — № 2.– С. 64-72.

6. Дегтярева І.І., Скрипник І.М., Скопиченко С.В. Ефективність ессенціале-Н, симепару і лактулози та їх комбінацій у комплексній терапії хронічних токсичних гепатитів // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Мат-лы III Республ. науч.-практ. конф. (Харьков, 16–17.ХI.2000) / Под ред. акад. Л.Т. Малой. — Харьков, 2000. — С. 221-223.

7. Зейтц Г. Алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. — 2001. — Т. 11, № 4. — С. 62-63.

8. Калинин А.В. Алкогольная болезнь печени // Фарматека. — 2005. — № 1. — С. 48-54.

9. Маевская М.В. Хронический гепатит С и алкоголь // Фарматека. — 2006. — № 9. — С. 1-5.

10. Подымова С.Д. Механизмы алкогольных повреждений печени и их коррекция эссенциальными фосфолипидами // Фарматека. — 2005. — № 14. — С. 25-31.

11. Показники здоров'я населення та використання ресурсів охорони здоров'я України за 2002 рік: Статист. довідник / Під ред. А.В. Підаєва. — К., 2003. — 134 с.

12. Скрипник І.М. Гепатопротектори: сучасні підходи до призначення і тактика їх вибору при хронічних дифузних захворюваннях печінки // Нова медицина. — 2004. — № 6. — С. 32-35.

13. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. — 2002. — Т. 12, № 2. — С. 6-15.

14. Харченко Н.В. Порівняльна характеристика сучасних гепатопротекторів // Вісник фармакології та фармації. — 2001. — № 3–4. — С. 18-25.

15. Шарофеева О.П., Маевская М.В., Павлов Ч.С.
и соавт. Влияние отказа от употребления алкоголя на вирусную нагрузку больных хроническим гепатитом сочетанной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. — 2006. — Т. 16, № 5. — С. 26-30.

16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук-во: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с.

17. Akriviadis E., Bolta R., Brigg W. et al. Pentoxifyllini improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119. — P. 1637-1648.

18. Degtjaryova I., Skrypnyk I., Osjodlo G., Skopichenko S. Interrelation of microbiocenotical disturbances of the bowel and cholesterol calculosis forming // J. Hepatology. — 2001. — Vol. 34, suppl. 1. — P. 231.

19. Degtjaryova I., Skrypnyk I., Skopichenko S., Tarasenko L. Argynase blood activity as an index of the liver detoxic function in chronic hepatitis and liver cirrhosis patients // Gut. — 2001. — Vol. 49, suppl. III. — № 3132 / 9 th United European Gastroenterology Week (The Netherlands, Amsterdam, October 6–10, 2001).

20. Kharbanda K.K., Mailliard M.E., Baldwin C.R. et al. Betaine attenuates alcoholic steatosis by restoring phosphatidylcholine generation via the phosphatidyl-ethanolamine methyltransferase pathway // J. Hepatology. — 2007. — Vol. 46, № 2. — P. 314-321.

21. Knuechel F. Double blind study in patient with alcohol-toxic fatty to liver // Med. Welt. — 1985. — Vol. 30. — P. 411-416.

22. Menon K.V., Stadheim L., Kamat P.S. et al. A pilot study of the safety and tolerability of etanercept in patient with alcoholic hepatitis // Amer. J. Gastroenterolog. — 2004. — Vol. 99. — P. 255-260.

23. Panos M.Z., Polson R., Johnson R. et al. Polyunsaturated phosphatidylcholin for acute alcoholic hepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Europ. J. Gastroenterology, Hepatology. — 1990. — Vol. 2. — P. 351-355.

24. Rost D., Welker A., Welker J. et al. Liver-homing of purified glucose oxidase: a novel in vivo model of physiological hepatic oxidative stress // J. Hepatology. — 2007. — Vol. 46, № 3. — P. 482-491.

25. Shuller Peres A., San Martin F.C. Controlled study using multiply-unsaturated phosphatidylcholine in comparison with placebo in the case of alcoholic liver steatosis // Med. Welt. — 1985. — Vol. 72. — P. 517-521.

26. Tilg H., Jalan R., Kaser A. et al. Anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis // J. Hepatology. — 2003. — Vol. 38, № 3. — P. 419-425.

27. Wakim-Fleming J., Mullen K.D. Long-term management of alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. — 2005. — Vol. 9, № 1. — P. 135-149.

Similar articles

Authors: І.М. СКРИПНИК, д.м.н., професор, Кафедра післядипломної освіти лікарів-терапевтів, Вищий державний навчальний заклад України «Українська медична стоматологічна академія», м. Полтава
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)
Date: 2008.09.18
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Authors: О.Є. Самогальська, д.м.н., професор кафедри терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти, Тернопільський медичний університет ім. І.Я. Горбачевського
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)
Date: 2009.06.15
Spectrum of serum fatty acids in patients with chronic diffuse liver disease depending on etiology and morphological features
Authors: Степанов Ю.М., Діденко В.І., Кленіна І.А., Карачинова В.А., Ошмянська Н.Ю.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

"Gastroenterology" Том 52, №3, 2018
Date: 2018.09.24
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches
Алкоголь у підлітковому віці — медична й соціальна проблема
Authors: Єщенко А.В., Харківська медична академія післядипломної освіти
"Medical and social problems of family" 1 (том 18) 2013
Date: 2013.04.15
Categories: Obstetrics and gynecology, Pediatrics/Neonatology
Sections: Medicine. Doctors. Society

Back to issue