Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 5 (37) 2014

Back to issue

Олмесартан улучшает показатели мозговой гемодинамики и неврологические исходы у пожилых пациентов с артериальной гипертензией и ишемическим инсультом

Authors: Савустьяненко А.В. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Базовые знания. У пациентов с артериальной гипертензией наблюдается нарушение ауторегуляции мозговой гемодинамики. При проведении антигипертензивной терапии важно выбирать такие целевые уровни снижения давления и такие антигипертензивные средства, которые не будут ухудшать кровоснабжение головного мозга.
Результаты выполненных исследований. В ходе исследований было продемонстрировано, что олмесартан полностью восстанавливает скорость мозгового кровотока у пожилых пациентов с артериальной гипертензией и церебральной гипоперфузией. В отличие от амлодипина олмесартан увеличивает скорость мозгового кровотока в пораженном (на 15,5 %) и здоровом (на 9,2 %) полушариях у пожилых пациентов с артериальной гипертензией и ишемическим инсультом, увеличивает в этой же группе величину цереброваскулярного резерва в пораженном полушарии (на 55 %). Вследствие перечисленных эффектов наблюдается более выраженное восстановление неврологических функций по шкале Brunnstrom среди пациентов, принимавших олмесартан: выраженность гемиплегии была уменьшена на 50 % (в группе с амлодипином — на 17,4 %).
Механизмы. Предполагается, что способность олмесартана нормализовывать ауторегуляцию мозгового кровообращения связана со способностью оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие на стенку артериол головного мозга вследствие прямой блокады АТ1-рецепторов.
Режимы лечения. Исходя из современных рекомендаций, в большинстве случаев терапия олмесартаном, как и любыми другими антигипертензивными средствами, должна начинаться спустя несколько недель после острой фазы ишемического инсульта.

Базові знання. У пацієнтів із артеріальною гіпертензією спостерігається порушення ауторегуляції мозкової гемодинаміки. При проведенні антигіпертензивної терапії важливо вибирати такі цільові рівні зниження тиску та такі антигіпертензивні засоби, що не будуть погіршувати кровопостачання головного мозку.
Результати виконаних досліджень. У ході досліджень було продемонстровано, що олмесартан повністю відновлює швидкість мозкового кровотоку в літніх пацієнтів із артеріальною гіпертензією та церебральною гіпоперфузією. На відміну від амлодипіну олмесартан збільшує швидкість мозкового кровотоку в ураженій (на 15,5 %) та здоровій (на 9,2 %) півкулях у літніх пацієнтів із артеріальною гіпертензією та ішемічним інсультом, збільшує в цій же групі величину цереброваскулярного резерву в ураженій півкулі (на 55 %). Унаслідок перерахованих ефектів спостерігається більш виражене відновлення неврологічних функцій за шкалою Brunnstrom серед пацієнтів, які приймали олмесартан: вираженість геміплегії була зменшена на 50 % (в групі з амлодипіном — на 17,4 %).
Механізми. Передбачається, що здатність олмесартану нормалізовувати ауторегуляцію мозкового кровообігу пов’язана із здатністю здійснювати протизапальну й антиоксидантну дію на стінку артеріол головного мозку внаслідок прямої блокади АТ1-рецепторів.
Режими лікування. Виходячи із сучасних рекомендацій, в більшості випадків терапія олмесартаном, як і будь-якими іншими антигіпертензивними засобами, повинна починатися через кілька тижнів після гострої фази ішемічного інсульту.

Background. In patients with hypertension there is a violation of autoregulation of cerebral hemodynamics. When conducting antihypertensive therapy, it is important to choose such targets for pressure reduction and such antihypertensive agents, which will not impair the blood supply to the brain.
The results of the research. Studies have demonstrated that olmesartan completely restores the cerebral blood flow in elderly patients with hypertension and cerebral hypoperfusion. In contrast to amlodipine, olmesartan increases the cerebral blood flow in the affected (by 15.5 %) and health (by 9.2 %) hemispheres in elderly patients with hypertension and ischemic stroke, increases the value of cerebrovascular reserve in the affected hemisphere (by 55%) in the same group of patients. Due to these effects, more pronounced recovery of neurological function by Brunnstrom scale is observed among patients treated with olmesartan: severity of hemiplegia was decreased by 50 % (in the group with amlodi-pine — by 17.4 %).
Mechanisms. It is assumed that the ability of olmesartan to normalize autoregulation of cerebral circulation is associated with the possessing of anti-inflammatory and antioxidant effects in the wall of the brain arterioles due to direct blockade of the AT1-receptors.
Modes of treatment. Based on current recommendations in most cases olmesartan therapy as any other antihypertensives must begin in a few weeks after the acute phase of ischemic stroke.


Keywords

амлодипин, ауторегуляция мозгового кровотока, ишемический инсульт, олмесартан.

амлодипін, ауторегуляція мозкового кровотоку, ішемічний інсульт, олмесартан.

amlodipine, autoregulation of cerebral blood flow, ischemic stroke, olmesartan.

Статья опубликована на с. 15-20

Ауторегуляция мозгового кровотока в норме и при артериальной гипертензии

Головной мозг является структурой, от функционирования которой зависит работа всех остальных органов и систем организма. Поэтому его физиологическое состояние регулируется с особенной тщательностью. В частности, одним из показателей, подвергающихся жесткому контролю, является скорость мозгового кровотока (СМК). В то время как системное систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление может меняться в ходе жизнедеятельности человека (например, колебаться от 120/80 до 140/90 мм рт.ст. при выполнении физической нагрузки, до 110/70 мм рт.ст. во время отдыха и т.д.), СМК должна оставаться постоянной, чтобы независимо от сложившихся условий мозг мог получать достаточное количество крови с кислородом и глюкозой. Это достигается с помощью механизма ауторегуляции СМК, реализованного на уровне артериол. Если системное САД и ДАД повышается, артериолы головного мозга сужаются, если системное САД и ДАД понижается, артериолы расширяются [1].

Чтобы охарактеризовать состояние механизмов ауторегуляции, используют так называемые нижнюю и верхнюю границы ауторегуляции. Например, у нормотензивного индивидуума со средним артериальным давлением (СрАД) на уровне 90 мм рт.ст. (если систолическое давление 110 мм рт.ст., а диастолическое — 70 мм рт.ст., то среднее давление окажется равным (110 + 70)/2 = 90 мм рт.ст.) нижняя граница ауторегуляции составляет 60–70 мм рт.ст. Это означает, что если СрАД снизится с 90 мм рт.ст. до любого значения в диапазоне 90–60 мм рт.ст., артериолы головного мозга будут расширяться и СКМ останется постоянной, обеспечивая достаточное поступление крови к головному мозгу. Аналогичный пример можно было бы привести и для верхней границы ауторегуляции [2].

Сложности возникают тогда, когда СрАД индивидуума выходит за рамки нижней или верхней границы ауторегуляции. Например, если СрАД снижается ниже 60–70 мм рт.ст., ауторегуляция становится неадекватной и СМК уменьшается. В этих условиях клетки головного мозга пытаются компенсировать дефицит притока крови за счет более полного извлечения из нее кислорода. Если СрАД снижается еще больше — до 35–40 мм рт.ст., то развиваются симптомы выраженной мозговой гипоксии: головокружение, сонливость и в конечном счете потеря сознания [2].

Описанные выше процессы имеют большое значение в клинической практике у пациентов с артериальной гипертензией, поскольку у них наблюдается смещение нижней границы ауторегуляции вправо (в большую сторону). Например, в одном из исследований 3 нормотензивных пациентов (возраст 62–81 год) и 10 пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (возраст 44–63 года) было выяснено, что в нормотензивной группе нижняя граница ауторегуляции составила 70 мм рт.ст., в то время как в гипертензивной группе — 120 мм рт.ст. Это означает, что если таким пациентам назначить антигипертензивные средства, которые снизят системное САД и ДАД до таких цифр, что СрАД окажется менее 120 мм рт.ст., например 100 мм рт.ст., то из-за уменьшения СрАД ниже нижней границы ауторегуляции последняя станет неадекватной и СМК снизится. Таким образом, назначенный курс антигипертензивной терапии из-за снижения церебральной гемодинамики приведет к увеличению риска развития цереброваскулярных осложнений, например ишемического инсульта [3].

Одна из возможностей справиться с подобной ситуацией сводится к тому, чтобы у пациентов с тяжелой гипертензией не снижать слишком сильно системное артериальное давление. Тогда СрАД не окажется ниже нижней границы ауторегуляции и СМК не будет нарушаться. Например, в Руководстве по лечению артериальной гипертензии Европейского общества по лечению гипертензии и Европейского общества кардиологов 2013 г. (Guidelines for themanagement of arterial hypertension ESH/ESC) рекомендуется у лиц пожилого возраста с САД ≥ 160 мм рт.ст. снижать это давление с помощью антигипертензивной терапии до уровня 140–150 мм рт.ст. Лишь у пожилых лиц < 80 лет с САД в диапазоне от 140 до 159 мм рт.ст. данное давление может быть снижено до уровня менее 140 мм рт.ст. Подобный подход, основанный на коррекции целевого уровня давления, позволяет не выходить за рамки нижней границы ауторегуляции и не нарушать церебральную гемодинамику [4].

Другой подход основан на поиске тех антигипертензивных средств, которые способны снижать системное артериальное давление и одновременно смещать нижнюю границу ауторегуляции влево, ближе к ее первоначальному (нормальному) уровню. Это приобретает особое значение у тех пациентов, у которых артериальная гипертензия протекает на фоне перенесенного ишемического инсульта [5]. Результаты ряда доступных исследований олмесартана, посвященных данному подходу, представлены ниже.

Олмесартан полностью восстанавливает скорость мозгового кровотока у пациентов с артериальной гипертензией и церебральной гипоперфузией

До знакомства с эффектами олмесартана у пациентов с артериальной гипертензией и ишемическим инсультом было интересно выяснить, какие эффекты будет проявлять данный препарат у пациентов с артериальной гипертензией и церебральной гипоперфузией. Понимание направленности эффектов при гипоперфузии помогает лучше понять то, что происходит при инсульте.

В исследование 2010 г. [6] было включено 10 пожилых пациентов с эссенциальной гипертензией 1-й или 2-й степени (возраст 70,5 ± 5,7 года). В данной группе исходное САД составило 156,2 ± 9,9 мм рт.ст., ДАД — 89,1 ± 5,5 мм рт.ст. В группу нормотензивного контроля было включено 8 пожилых индивидуумов (возраст 68,9 ± 5,4 года) с САД 120,4 ± 7,8 мм рт.ст., ДАД 72,3 ± 8,9 мм рт.ст. Пациентам с артериальной гипертензией был назначен 24-недельный курс лечения олмесертаном в дозе 20–40 мг/сут. По окончании лечения авторы отметили выраженное снижение артериального давления на фоне приема препарата: САД составило 130,4 ± 4,2 мм рт.ст., ДАД — 78,2 ± 7,0 мм рт.ст. (P < 0,001).

Одновременно с антигипертензивным эффектом авторы оценили влияние олмесартана на состояние мозгового кровотока. У нормотензивных индивидуумов общая (оцененная для всего мозга) СМК составила 44,9 ± 5,0 мл/100 г ткани/мин, у гипертензивных пациентов до лечения она была снижена до уровня 37,9 ± 3,8 мл/100 г/мин (p < 0,01). По окончании 24-недельного курса лечения олмесартаном было отмечено полное восстановление общей СМК: ее значение составило 43,8 ± 4,2 мм рт.ст. (различия не были достоверны по сравнению с группой нормотензивного контроля).

Поскольку СМК не только не уменьшилась на фоне лечения олмесартаном, но даже увеличилась, то следует говорить еще об одном благоприятном эффекте препарата — смещении нижней границы ауторегуляции влево.

Таким образом, в процитированной работе было продемонстрировано, что у пожилых пациентов с артериальной гипертензией наблюдается примерно 15% снижение общей скорости мозгового кровотока. На фоне лечения олмесартаном в дополнение к выраженному антигипертензивному эффекту было отмечено полное восстановление общей скорости мозгового кровотока до нормальных значений. Учитывая эффекты препарата в отношении нижней границы ауторегуляции, его следует признать безопасным для мозговой гемодинамики.

Олмесартан увеличивает скорость мозгового кровотока у пациентов с артериальной гипертензией и перенесенным ишемическим инсультом, что ведет к улучшению неврологических исходов

В следующее исследование [7] было включено 35 пожилых пациентов с артериальной гипертензией и гемиплегией вследствие перенесенного ишемического инсульта. Интервал времени между перенесением инсульта и включением в исследование составил 10,8 ± 9,0 недель (диапазон от 5 до 38 недель). Пациенты случайным образом были распределены к 8-недельному курсу лечения олмесартаном (n = 18, возраст 60,8 ± 10,2 года) или амлодипином (n = 17, возраст 61,1 ± 9,9 года). В течение первых 4 недель доза олмесартана составляла 10 мг/сут, амлодипина — 2,5 мг/сут. В дальнейшем, если целевые уровни давления не достигались, доза олмесартана увеличивалась до 20 мг/сут, амлодипина — до 5 мг/сут. В результате исследования авторами было обнаружено, что оба препарата в одинаковой степени снижали системное артериальное давление: по окончании лечения олмесартаном снижение САД соста-вило 16,1 ± 2,7 мм рт.ст, ДАД — 9,2 ± 2,9 мм рт.ст., амлодипином: САД — 15,7 ± 3,1 мм рт.ст., ДАД — 8,6 ± 3,3 мм рт.ст.

Однако между изученными препаратами были обнаружены различия по ряду других показателей.

Так, было продемонстрировано, что олмесартан увеличивает СМК. В пораженном полушарии на фоне лечения препаратом этот показатель увеличился на 15,5 % (с 34,2 ± 4,2 до 39,5 ± 4,5 мл/100 г/мин; p < 0,01), в здоровом полушарии — на 9,2 % (с 43,5 ± 5,6 до 47,6 ± 5,9 мл/100 г/мин; p < 0,01). При этом в группе с амлодипином значимых изменений СМК в поврежденном и здоровом полушариях отмечено не было (рис. 1).

В цитируемой работе был изучен еще один показатель — величина цереброваскулярного резерва (ЦВР). Данный показатель отражает процент увеличения СМК в ответ на провокационные пробы, в данном случае — инъекцию ацетазоламида. В пораженном полушарии олмесартан увеличивал этот показатель на 55 % (с 19,8 ± 8,0 до 30,7 ± 8,6 %; p < 0,01), в то время как в здоровом полушарии достоверных изменений отмечено не было. Амлодипин не увеличивал ЦВР ни в одном из полушарий (рис. 2).

Влияние олмесартана и амлодипина на реабилитационные исходы после ишемического инсульта были изучены по шкалам Brunnstrom (оценка выраженности гемиплегии), индексу Бартел (повседневная активность) и MMSE (когнитивная сфера).

Шкала Brunnstrom дает возможность описать выраженность гемиплегии, исходя из 6 возможных стадий (от 1 — движения полностью отсутствуют до 6 — движения и координация практически нормальные). В ходе исследования эффективность лечения оценивали по тому, сколько пациентов переходило из группы со стадией ≤ 3 в группу со стадией > 3. Оказалось, что в группе с олмесартаном эффективность лечения составила 30 % (3 из 10 пациентов) в отношении восстановления движений кисти, 40 % (4 из 10 пациентов) — движений руки и 100 % (6 из 6 пациентов) — движений ноги. Кумулятивная эффективность олмесартана, оцененная для всех перечисленных частей тела, составила 50 %, у амлодипина — 17,4 % (p = 0,02) (рис. 3).

Достоверных различий по индексу Бартел и шкале MMSE в группах с олмесартаном и амлодипином получено не было — оба препарата достоверно улучшали повседневную активность пациентов и их когнитивные процессы.

Таким образом, при назначении олмесартана и амлодипина пожилым пациентам с артериальной гипертензией и перенесенным ишемическим инсультом оба препарата одинаково эффективно снижают артериальное давление. При этом дополнительными преимуществами олмесартана, не характерными для амлодипина, являются увеличение скорости мозгового кровотока в пораженном (на 15,5 %) и здоровом полушарии (на 9,2 %) и увеличение цереброваскулярного резерва на 55 %. Неврологические исходы в группе с олмесартаном были более благоприятными (уменьшение выраженности гемиплегии на 50 %) по сравнению с группой с амлодипином (уменьшение выраженности гемиплегии на 17,4 %).

Тот факт, что оба препарата не ухудшают СМК и ЦВР, свидетельствует об их безопасности для церебральной гемодинамики. Однако способность олмесартана увеличивать СМК и ЦВР свидетельствует о том, что данный препарат более эффективно смещает нижнюю границу ауторегуляции влево (к нормальным значениям).

Механизмы, с помощью которых олмесартан увеличивает скорость мозгового кровотока у пациентов с артериальной гипертензией

Причины нарушения ауторегуляции мозгового кровотока у пациентов с артериальной гипертензией продолжают изучаться. Поскольку механизмы ауторегуляции тесно связаны с состоянием артериол головного мозга, было предположено, что развитие воспалительных и оксидативных изменений в стенке артериол под воздействием ангиотензина II может быть ответственно за наблюдаемое смещение нижней границы ауторегуляции вправо [8, 9]. В ряде исследований было продемонстрировано, что сартаны снижают выраженность воспаления и оксидативного стресса в стенках сосудов головного мозга за счет прямой блокады АТ1-рецепторов, что, по-видимому, способствует нормализации ауторегуляции и увеличению скорости мозгового кровотока [10–12].

В какие сроки после перенесенного ишемического инсульта назначать антигипертензивные средства?

В настоящее время Американская ассоциация сердца (AHA), Американская ассоциация инсульта (ASA) и другие ведущие организации рекомендуют не назначать антигипертензивные средства в острую фазу ишемического инсульта [13]. Это связано с теми моментами, о которых было сказано в начале настоящего обзора: снижение артериального давления может привести к снижению СрАД ниже нижней границы ауторегуляции, что приведет к снижению СКМ и ухудшению состояния больного. Данное положение не является окончательным, продолжают проводиться крупные исследования, чтобы оценить правильность и правомерность подобных рекомендаций.

Сегодня назначение антигипертензивной терапии в острую фазу ишемического инсульта рекомендовано лишь в том случае, если системное артериальное давление является очень высоким (> 220/120 мм рт.ст.) или наблюдается дисфункция органов (острый инфаркт миокарда, тяжелая левожелудочковая сердечная недостаточность, расслоение аорты, острая почечная недостаточность, острый отек легких, гипертензивная энцефалопатия) либо если пациенту будет проводиться тромболитическая терапия. В последнем случае давление должно быть снижено до уровня ≤ 185/110 мм рт.ст. перед внутривенным применением рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) и поддерживаться на уровне < 180/105 мм рт.ст. после применения данной интервенции [14].

Заключение

Таким образом, результаты выполненных исследований свидетельствуют о том, что олмесартан увеличивает параметры мозговой гемодинамики у пожилых пациентов с артериальной гипертензией и ишемическим инсультом, что улучшает неврологическую реабилитацию пациентов.


Bibliography

1. Strandgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients. The modifying influence of prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension // Circulation. — 1976. — V. 53, № 4. — P. 720-727.

2. Lassen N.A. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man // Physiol. Rev. — 1959. — V. 39, № 2. — P. 183-238.

3. Autoregulation of Brain Circulation in Severe Arterial Hypertension / Strandgaard S., Olesen J., Skinhøj E., Lassen N.A. // Br. Med. J. — 1973. — V. 1(5852). — P. 507-510.

4. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redón J. et al. // J. Hypertens. — 2013. — V. 31, № 7. — P. 1281-1357.

5. Jordan J.D., Powers W.J. Cerebral autoregulation and acute ische-mic stroke // Am. J. Hypertens. — 2012. — V. 25, № 9. — P. 946-950.

6. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. — 2010. — V. 19, № 3. — P. 236-240.

7. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke / Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. // Hypertens. Res. — 2009. — V. 32, № 11. — P. 1015-1021.

8. Losartan, an angiotensin II (AT1) receptor antagonist, preserves cerebral blood flow in hypertensive patients with a history of stoke / Moriwaki H., Uno H., Nagakane Y. et al. // J. Hum. Hypertens. — 2004. — V. 18. — P. 693-699.

9. Protection against ischemia and improvement of cerebral blood flow in genetically hypertensive rats by chronic pretreatment with an angiotensin II AT1 antagonist / Ito T., Yamakawa H., Bregonzio C. et al. // Stroke. — 2002. — V. 33. — P. 2297-2303.

10. Fliser D., Buchholz K., Haller H. European Trial on Olme-sartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation // Circulation. — 2004. — V. 110. — P. 1103-1107.

11. Blockade of angiotensin II type-1 receptor reduces oxidative stress in adipose tissue and ameliorates adipocytokine dysregulation / Kurata A., Nishizawa H., Kihara S. et al. // Kidney Int. — 2006. — V. 70. — P. 1717-1724.

12. Inhibitory effects of AT1 receptor blocker, olmesartan, and estrogen on atherosclerosis via anti-oxidative stress / Tsuda M., Iwai M., Li J.M. // Hypertension. — 2005. — V. 45. — P. 545-551.

13. Patarroyo S.X.F., Anderson C. Blood pressure lowering in acute phase of stroke: latest evidence and clinical implications // Ther. Adv. Chronic Dis. — 2012. — V. 3, № 4. — P. 163-171.

14. Spengos K., Tsivgoulis G., Zakopoulos N. Blood pressure management in acute stroke: a long-standing debate // Eur. Neurol. — 2006. — V. 55, № 3. — P. 123-135.


Back to issue