Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Gastroenterology" 1 (55) 2015

Back to issue

Вплив симвастатину та антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на експресію АРІЛ-гідрокарбонових рецепторів (AhR) в умовах експериментального гострого ілеїту

Authors: Жеребятьєв О.С., Камишний О.М. — Запорізький державний медичний університет, кафедра мікробіології, вірусології та імунології

Categories: Medicine of emergency

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Аріл-гідрокарбоновий рецептор (AhR) — фактор транскрипції, який активується великим числом факторів навколишнього середовища і може відігравати роль у патогенезі запальних захворювань кишечника у людини та в мишачих моделях. Ми вивчали можливість застосування симвастатину й антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 для фармакологічної корекції гострого ілеїту у щурів з акцентом на дослідженні інтенсивності експресії AhR лімфоцитами тонкої кишки. AhR-
імунопозитивні лімфоцити визначали за допомогою методу непрямої імунофлюоресценції з використанням моноклональних антитіл щура. Ми встановили, що розвиток ілеїту супроводжувався зміною кількості AhR+-лімфоцитів і щільності їх на імунопозитивних клітинах. Застосування препаратів під час розвитку експериментальної патології супроводжувалося змінами експресії AhR та їх щільності на лімфоцитах.

Арил-гидрокарбоновый рецептор (AhR) — фактор транскрипции, который активируется большим числом факторов окружающей среды и может играть роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника у человека и в мышиных моделях. Мы изучали возможность применения симвастатина и антагониста рецепторов интерлейкина-1 для фармакологической коррекции острого илеита у крыс с акцентом на исследовании интенсивности экспрессии AhR лимфоцитами тонкой кишки. AhR-иммунопозитивные лимфоциты определяли с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител крысы. Мы установили, что развитие илеита сопровождалось изменением количества AhR+-лимфоцитов и плотности их на иммунопозитивных клетках. Применение препаратов во время развития экспериментальной патологии сопровождалось изменениями экспрессии AhR и их плотности на лимфоцитах.

Aryl hydrocarbon receptor (AhR) — transcription factor activated by a large number of environmental agents, and may play a role in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases in humans and mouse models. We have investigated the possibility of using simvastatin and interleukin 1 receptor antagonist for pharmacological correction of acute ileitis in rats, with a focus on the studying intensity of AhR expression by lymphocytes of the small intestine. The AhR-immunopositive lymphocytes were determined by means of indirect immunofluorescence technique using monoclonal rat antibodies. We have established that development of ileitis was associated with changes in the amount of AhR+ lymphocytes and their density on immunopositive cells. Drug administration during the development of experimental pathology was accompanied by changes in the expression of AhR and their density on lymphocytes.


Keywords

експериментальний ілеїт, запальні захворювання кишечника, Аріл-гідрокарбоновий рецептор.

экспериментальный илеит, воспалительные заболевания кишечника, Арил-гидрокарбоновый рецептор.

experimental ileitis, inflammatory bowel diseases, aryl hydrocarbon receptor.

Статья опубликована на с. 42-45

Актуальність проблеми

Запальні захворювання кишечника (ЗЗК) складаються з двох захворювань: виразкового коліту та хвороби Крона. Хвороба Крона є результатом поєднання генетичних та екологічних факторів, що викликають порушення імунної відповіді на коменсальну мікрофлору кишечника.

Аріл–гідрокарбоновий рецептор (aryl hydrocarbon receptor — AhR) розпізнає численні ксенобіотики (діоксин і хімічні сполуки) та природні молекули (метаболіти кишкової мікрофлори індол, триптофан і триптамін), а також бере участь у метаболізмі цих сполук. AhR також відіграє регулюючу роль при запальних реакціях [1]. Усе частіше згадують про те, що токсини навколишнього середовища модулюють імунну відповідь і можуть як послабити відповідь на інфекцію, так і виступити в ролі тригера автоімунних захворювань. Нещодавні роботи показали участь Аріл–гідрокарбонового рецептора в диференціюванні Т–клітин [2]. Наприклад, активація AhR посилює диференціювання Т–хелперів 17–го типу (Th17), тим самим посилюючи Th17 клітинно–опосередковані автоімунні реакції [3]. Також AhR експресуються в дендритних клітинах [4] і вроджених лімфоїдних клітинах (ILC), а також у різних субпопуляціях CD4+ Т–клітин адаптивного імунітету [5]. Хоча AhR відіграють важливу роль як кофактори в регуляції гомеостазу та запалення, про їх участь в розвитку ЗЗК майже нічого невідомо.

Нещодавно було відкрито, що статини на додаток до зниження рівня холестерину чинять різні плейотропні ефекти, у тому числі імуномодулюючі та протизапальні. Дослідження, проведені на тваринних моделях, свідчать, що статини інгібують як гостре, так і хронічне запалення холестериннезалежним способом. Існує також більше доказів того, що ці препарати мають потужні протизапальні ефекти, які сприяють їх позитивним ефектам у пацієнтів з атеросклерозом, ревматоїдним артритом та сепсисом [6, 7].

Мета дослідження — вивчити особливості експресії AhR клітинами кишково–асоційованої лімфоїдної тканини (КАЛТ) у щурів в умовах розвитку експериментального гострого ілеїту та при корекції його симвастатином та рекомбінантним антагоністом рецепторів інтерлейкіну–1 (АРІЛ–1).

Матеріали та методи

Дослідження проведені на 40 щурах–самцях лінії Вістар вагою 110–160 г. Експериментальну частину роботи виконували відповідно до національних «Загальних етичних принципів досліджень на тваринах» (Україна, 2001) і положень «Європейської конвенції про захист хребетних тварин, яких використовують для експериментальних і інших наукових цілей» (Страсбург, 1985). Тварини були розподілені на чотири групи по 10 щурів: група 1 — контрольні тварини; група 2 — тварини з експериментальною патологією — гострим індометациніндукованим ілеїтом (ГІ); група 3 — тварини з ГІ, яким вводили симвастатин; група 4 — тварини з ГІ, яким вводили АРІЛ–1 (виробництво ВАТ «РЭСБИО», м. Санкт–Петербург, Росія). ГІ індукували одноразовим підшкірним введенням 0,15% розчину індометацину (Sigma, США) в дозі 15 мг/кг [8]. Симвастатин вводили внутрішньоочеревинно в дозі 20 мг/кг через 24 години після останньої ін’єкції індометацину протягом 3 днів. АРІЛ–1 вводили підшкірно в дозі 3 мг/кг через 24 години після останньої ін’єкції індометацину протягом 3 днів. Тварин виводили з експерименту декапітуванням під наркозом на 4–ту добу. Вилучали ділянки клубової кишки і на 20 годин занурювали в фіксатор Буена. Макроскопічні прояви запалення оцінювали, як описано для індометациніндукованого ілеїту [9].

Структуру популяції AhR+–клітин вивчали на підставі аналізу серійних гістологічних зрізів і да


Bibliography

1. Zelante T. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22 / T. Zelante, R.G. Iannitti, C. Cunha [et al.] // Immunity. — 2013. — Vol. 39. — Р. 372–385.

2. Apetoh L. The aryl hydrocarbon receptor interacts with c-Maf to promote the differentiation of type 1 regulatory T cells induced by IL-27 / L. Apetoh, F.J. Quintana, C. Pot [et al.] // Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11(9). — Р. 854–861.

3. Veldhoen M. The aryl hydrocarbon receptor links TH17-cell-mediated autoimmunity to environmental toxins / M. Veldhoen, K. Hirota, A.M. Westendorf [et al.] // Nature. — 2008. — Vol. 453(7191). — Р. 106–109.

4. Platzer B. Aryl hydrocarbon receptor activation inhibits in vitro differentiation of human monocytes and Langerhans dendritic cells / B. Platzer, S. Richter, D. Kneidinger [et al.] // J. Immunol. — 2009. — Vol. 183(1). — Р. 66–74.

5. Kiss E.A. Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles / E.A. Kiss, C. Vonarbourg, S. Kopfmann [et al.] // Science. — 2011. — Vol. 334(6062). — Р. 1561–1565.

6. Jain M.K. Anti-inflammatory effects of statins:clinical evidence and basic mechanisms / M.K. Jain, P.M. Ridker // Nat. Rev. Drug Discov. — 2005. — Vol. 4(12). — Р. 977–987.

7. Hackam D.G. Statins andsepsis in patients with cardiovascular disease: a population-based cohort analysis / D.G. Hackam, M. Mamdani, P. Li [et al.] // Lancet. — 2006. — Vol. 367(9508). — Р. 413–418.

8. Nandi J. TNF–alpha modulates iNOS expression in an experimental rat model of indomethacin–induced jejunoileitis / J. Nandi, B. Saud, J. Zinkievich [et al.] // Mol. Cell. Biochem. — 2010. — Vol. 336(1–2). — P. 17–24.

9. Yamada T. Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin / T. Yamada, E. Deitch, R.D. Specian [et al.] // Inflammation. — 1993. — Vol. 17(6). — P. 641–662.

10. Monteleone I. The aryl hydrocarbon receptor in inflammatory bowel disease: linking the environment to disease pathogenesis / I. Monteleone, T.T. MacDonald, F. Pallone [et al.] // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 28(4). — P. 310–313.

11. Furumatsu K. A role of the aryl hydrocarbon receptor in attenuation of colitis / K. Furumatsu, S. Nishiumi, Y. Kawano [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 2011. — Vol. 56(9). — P. 2532–2544.

12. Takamura T. Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway may ameliorate dextran sodium sulfate-induced colitis in mice / T. Takamura, D. Harama, S. Matsuoka [et al.] // Immunol. Cell. Biol. — 2010. — Vol. 88(6). — P. 685–689.

13. Veldhoen M. The aryl hydrocarbon receptor links TH17-cell-mediated autoimmunity to environmental toxins / M. Veldhoen, K. Hirota, A.M. Westendorf [et al.] // Nature. — 2008. — Vol. 453(7191). — P. 106–109.


Back to issue