Международный эндокринологический журнал 2 (66) 2015

Статья опубликована на с. 153-157

Ендокринна патологія спадкового генезу набуває значного поширення. Серед хвороб, що трапляються досить часто, виділяють цукровий діабет 1-го типу, ураження щитоподібної та надниркових залоз. Успіхи молекулярної біології сприяли розкриттю патогенезу рідкісних ендокринних хвороб із суттєвим генетичним компонентом.

Рідкісні (орфанні) захворювання — це такі, що трапляються з певною частотою, набувають хронічного прогресуючого прогредієнтного перебігу, а без лікування загрожують життю чи спричиняють пожиттєву інвалідизацію пацієнтів.

До орфанних належать захворювання (синдроми), поширеність яких становить 10 випадків на 100 000 населення. Серед численної групи таких хвороб, а їх понад 7000, прискіпливої уваги потребують хвороби ендокринного генезу із суттєвими генетичними відхиленнями. Фенотипові ознаки таких захворювань або виявляють з народження, або вони виникають у дитячому віці.

Розглянемо спадкові синдроми, у клінічному перебігу яких переважають явища гігантизму в поєднанні з ендокринною патологією.

Перлмана синдром (MIM 267000)

Синоніми: гамартома нирки, нефробластома та гігантизм плода; фетальний асцит, макросомія плода та пухлина Вільмса.

Вперше описаний Liban і Kozenitzky (1970) [13]. Perlman et al. (1975) описали 5 випадків єврейсько-єменської сім’ї, які були двоюрідними сибсами, з вадами, що проявлялися макросомією при народженні, двобічними нирковими гамартомами з нефробластоматозом або без нього, гіпертрофією острівців Лангерганса і незвичайним обличчям [17].

До фенотипових ознак належать асцит без набряку плода і багатоводдя [18].

Клінічні прояви. Хворі діти великої маси при народженні, гіпотонія м’язів, органомегалія, характерний лицевий дизморфізм (перевернута V-подібна верхня губа, відкритий рот, опуклий лоб, глибоко посаджені очі, широка і плоска спинка носа, низько посаджені вуха), ниркові аномалії (нефромегалія і гідронефроз), агенезія мозолистого тіла, затримка психомоторного розвитку, гіперінсулінізм і висока смертність новонароджених (рис. 1).

Синдром Перлмана зумовлює високий ризик виникнення пухлини Вільмса. З 64 % випадків у новонароджених, які вижили в неонатальному періоді, пухлину діагностували в більш ранньому віці порівняно зі спорадичними випадками (менше 2 років і 3–4 роки відповідно). Доведена висока частота двобічних пухлин (55 %). Гістологічне дослідження нирок у дітей із синдромом Перлмана виявляє частий нефробластоматоз, що передує пухлині Вільмса.

Синдром Перлмана зумовлений гомозиготною або гетерозиготною мутацією в гені DIS3L2 (МІМ 614184) на хромосомі 2q37 [11].

Тип успадкування — автосомно-рецесивний.

Протея синдром (МІМ 176920)

Синоніми: гігантизм, частковий, руки і ноги, NEVI, гемігіпертрофія, І макроцефалія, людина-слон.

Вперше описаний M. Cohen і P. Hayden у 1979 р., які і дали назву на честь древньогрецького бога Протея (грец. Proteus — «поліморфний»), який мав здатність змінювати форму свого тіла з метою більш успішного захоплення здобичі [6].

Причиною синдрому є спонтанна варіація гена під час ембріонального розвитку. Тяжкість захворювання залежить від періоду ембріогенезу, коли власне виникла генетична мутація, що призводить щонайменше до утворення трьох підвидів клітин — нормальних, атрофічних і гіпертрофічних [7, 12].

У хворих на синдром Протея підвищена активність білка AKT, у здорових людей цей білок неактивний. Мутація проявляє себе як прискорювач росту клітин, але не у всіх тканинах тіла [14, 21].

Всього у світі налічується близько 120 осіб із цим невиліковним захворюванням [22].

Клінічні прояви. Синдром Протея супроводжується розростанням шкіри, кісток, м’язів, жирової тканини, кровоносних і лімфатичних судин. При народженні діти, як правило, не мають очевидних ознак захворювання. Фенотипові прояви синдрому Протея виявляють у перші 2 роки життя дитини [23, 24].

Діагностується косоокість, екзофтальм, міопія, прогенія, варикозне розширення вен, розростання шкіри на підошвах (рис. 2).

Приблизно у 55 % випадків виявляється розумова відсталість, у 13 % — судомний синдром. Траплялися також хворі з ізольованою макродактилією, спленомегалією, вибірковою патологією очей і черепа у вигляді множинних менінгіом, полімікрогірією, ретинальною пігментною дегенерацією та атрофією зорового нерва. Тривалість життя пробандів, як правило, перебуває в межах від 3 до 40 років [10, 25].

З віком спостерігається надмірно швидкий ріст пухлин. Середня тривалість життя у хворих часто скорочується від підвищення тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії як ускладнення хвороби судинною мальформацією.

Розростання тканин може призвести до вторинного пошкодження нервової системи, що, у свою чергу, спричиняє когнітивні порушення.

Хворим загрожує підвищений ризик розвитку певних видів раку, менінгіоми й аденоми слинних залоз.

Синдром пов’язаний із мутацією в гені AKT1 (МІМ 164730) на хромосомі 14q32.3.

Мутації AKT1 модифікують активність клітинного білка AKT, що стимулює ріст.

Тип успадкування — автосомно-домінантний.

Сотоса 1 синдром (МІМ 117550)

Синонім: SOTOS 1 синдром, мозковий гігантизм, делеції хромосоми 5q35 синдром.

Синдром Сотоса, або синдром церебрального гігантизму, вперше описаний американським педіатром J. Sotos у 1964 р. [5].

Він виникає з частотою 1 : 10 000–50 000 новонароджених. У світовій літературі описано близько 120 випадків. Серед хворих переважають хлопчики.

Оскільки більшість описаних випадків носить спорадичний характер, раніше багато з них розцінювалися як приклад автосомно-рецесивного успадкування синдрому Сотоса. Проте зараз ці дані переглядаються і висувається припущення, що це неповна пенетрантність патологічного гена, гонадного мозаїцизму або генетичної гетерогенності хвороби [3].

Клінічні прояви. Синдром надлишкового росту дітей, що характеризується надмірним зростом, певними краніолицевими ознаками, затримкою психічного розвитку та збільшенням кісткового віку.

За відсутності одного або більше з чотирьох критеріїв (ріст більше 97-го процентиля, окружність голови більше 97-го процентиля, кістковий вік більше 90-го процентиля, затримка розумового розвитку) діагноз малоймовірний.

Захворювання маніфестує з народження. Привертають увагу великі розміри новонародженої дитини. Середня довжина тіла становить 55 см, маса — 3900 г, на 3–5-му роках життя спостерігається інтенсивне збільшення росту. Типові й черепно-лицьові дизморфії: макродоліхоцефалія, виступаючі лобні бугри, грубі риси обличчя з гіпертелоризмом, страбізм, антимонголоїдний розріз очей, виступаюча нижня щелепа (прогнатизм), макроглосія й готичне піднебіння. Кісткові зміни проявляються такими особливостями: великі кисті і стопи, кіфосколіоз, синдактилія стоп. Зі сторони внутрішніх органів іноді виявляється вісцеромегалія. Можливі вади розвитку серця, нирок, центральної нервової системи. В окремих випадках бувають судоми і порушення координації [5]. Ступінь розумової відсталості зазнає певних відхилень, але зазвичай буває помірним. Кінцевий ріст знаходиться на верхньому перцентилі. Зріст дорослих зазвичай не виходить за межі нормальних значень, у чоловіків він становить 184,3 ± 6,0 см, у жінок 172,9 ± 5,7 см.

Спостерігаються аномальна дерматогліфіка, нормальний рівень гормона росту і високий рівень валіну, ізолейцину та лейцину в крові.

Рентгенофункціональні методи дослідження виявляють випередження кісткового віку, неспецифічні зміни на ЕКГ, розширення шлуночків мозку. На МРТ нерідко знаходять гіпоплазію мозолистого тіла. У дитинстві випередження кісткового віку становить 2–4 роки, статеве дозрівання може настати відносно рано, хоча залишається в межах нормального діапазону.

Дана патологія іноді поєднується з розвитком злоякісних новоутворень (пухлина Вільмса, рак печінки, яєчників) [2].

Викликається гетерозиготною мутацією в гені NSD1 (МІМ 606681) у ділянці 5q35 [16].

Тип успадкування — автосомно-домінантний, більшість випадків спорадичні. Тривалість життя не змінена. Прогноз хороший, лікування не проводять.

Сотоса 2 синдром (МІМ 614753)

Синоніми: SOTOS 2 синдром, мозковий гігантизм, делеції хромосоми 5q35 синдром.

Викликається гетерозиготною мутацією в гені NFIX (МІМ 164005) на хромосомі 19p13.3 [8].

Malan et al. (2010) повідомили про 3 незв’язаних випадки з подібним фенотипом, а саме: інтенсивний післяпологовий лінійний ріст, макроцефалія, випередження кісткового віку, довге вузьке обличчя, високе чоло, сколіоз. Незвичайна поведінка характеризується розвитком тривожності та розумової відсталості.

Берардінеллі синдром (МІМ 269700)

Синоніми: синдром Берардінеллі — Сейпа, синдром Брунзелла, ліпоатрофічний діабет, уроджена генералізована ліподистрофія, BSCL.

Синдром Берардінеллі — Сейпа описаний аргентинським ендокринологом W. Berardinelli та норвезьким педіатром M. Seipе [4].

Це автосомно-рецесивне захворювання, що трапляється з частотою 1 : 10 000 000 осіб та характеризується практично повною відсутністю підшкірної клітковини [15, 19].

Молекулярно-генетичним аналізом доведено існування чотирьох типів уродженої генералізованої ліподистрофії [9, 20].

Тип 1 зумовлений мутаціями в гені AGPAT2, що кодує 1-ацил-гліцерол-О-ацетилтрансферазу 2. Ген розташований у локусі 9q34. Продукт гена білок AGPAT2 складається з 278 амінокислот і забезпечує біосинтез тригліцеридів і гліцерофосфоліпідів. Зниження рівня білка AGPAT2 у жировій тканині призводить до ліподистрофії внаслідок порушення синтезу тригліцеридів чи патологічної функції адипоцитів (відсутні фосфоліпіди) [2].

И.И. Дедов, М.В. Шестакова [1] підтерджують ліпоатрофічний цукровий діабет як рідкісне захворювання вродженого чи набутого характеру. Симптоматика генералізованої атрофії підшкірної жирової клітковини на тлі вираженої інсулінорезистентності й гіперінсулінемії в поєднанні з гіпертрофією скелетних м’язів, гіпертригліцеридемією й артеріальною гіпертензією. Автори акцентують увагу, що захворювання викликане генетичними дефектами адипогенезу і/або прискореним апоптозом адипоцитів, порушеною секрецією адипоцитокінів (лептину, адипонектину), що забезпечують метаболізм жирової тканини.

У лютому 2014 р. вперше зареєстрований препарат для лікування цього синдрому — рекомбінантний аналог лептину (метрелептин) [15].

Тип 2 синдрому розвивається внаслідок мутацій у гені BSCа2 в локусі 11q13. Продукт гена білок сейпін BSCа2 містить 398 амінокислот, причетний до диференціювання та функціонування адипоцитів.

Молекулярно-генетичну основу синдрому Берардінеллі — Сейпа типу 3 становлять мутації в гені CAV1 (локус 7q31), за участі якого синтезується білок кавеолін 1 — невід’ємна складова мембранних везикул. Зазначений білок локалізується на мембранах адипоцитів і зв’язує жирні кислоти, забезпечує транспорт ліпідів.

Уроджена генералізована ліподистрофія типу 4 спричинена мутаціями в гені PTRF, розташованому на хромосомі 17, і кодує білок PTRF (polymerase and transcript release factor). Мутації в зазначеному гені зумовлюють повну втрату функції відповідного білка, порушується локалізація кавеолінів у скелетних м’язах.

Клінічні прояви. Перші симптоми вродженої генералізованої ліподистрофії виявляють від народження або на першому році життя. Основними лабораторними ознаками захворювання є тяжка гіпертригліцеридемія, низька концентрація ліпопротеїнів високої щільності у крові, інсулінорезистентність, значне зниження рівня лептину та адипонектину. У підлітковому віці інсулінорезистентність призводить до розвитку цукрового діабету. Відбувається аномальне накопичення жиру в різних органах (печінка, м’язи, серце), що спричиняє розвиток тяжких клінічних ускладнень: ожиріння печінки, цирозу, нефропатії, гіпертрофічної кардіоміопатії, серцевої недостатності та миттєвої смерті.

Хворим властивий швидкий ріст, підвищений апетит та особлива зовнішність. Відсутність підшкірної жирової тканини в поєднанні зі збільшенням м’язової тканини формує в таких хворих виражений м’язовий рельєф. Інші ознаки: велике підборіддя, великі кисті рук та стоп, гірсутизм, acantosis nigrigans. Хворим жінкам властивий збільшений клітор, а в чоловіків збільшуються зовнішні статеві органи.

У більшості випадків ознаки цукрового діабету розвиваються в другій декаді життя хворої людини. Ускладненнями синдрому є гіпертрофічна кардіоміопатія, жирова дистрофія печінки, м’язова гіпертрофія. Різні ознаки свідчать про патологію ендокринної системи (швидкий ріст, передчасне статеве дозрівання та інші), часто спостерігається утворення кіст кісток, з якими пов’язують часті переломи.

Клінічний діагноз виставляють за наявності трьох основних критеріїв або двох основних плюс два або більше малі критерії.

Основні критерії:

— ліпоатрофія тулуба, кінцівок і обличчя. Загальна ліподистрофія з’являється при народженні. У деяких осіб ліподистрофія виникає впродовж перших місяців життя. Ліпоатрофія зумовлює спортивну зовнішність, тому що скелетні м’язи гіпертрофовані;

— акромегалоїдні ознаки — гігантизм, м’язова гіпертрофія, випередження кісткового віку, прогнатизм, збільшені руки і ноги, кліторомегалія і збільшені зовнішні статеві органи в чоловіків;

— гепатомегалія;

— підвищені концентрації в сироватці крові тригліцеридів до 80 г/л, іноді асоціюються з гіперхолестеринемією;

— інсулінорезистентність. Підвищені концентрації в сироватці крові інсуліну і С-пептиду можуть спостерігатися з перших років життя. Виражені клінічні прояви цукрового діабету зазвичай розвиваються у другому десятилітті. Рання клінічна ознака — чорний акантоз шиї і пахвових западин, що в окремих випадках набувають бородавчастого вигляду.

Малі критерії:

— гіпертрофічна кардіоміопатія може з’являтися в дитинстві або розвиватися пізніше;

— психомоторні помірні (IQ 50–70) або глибокі (IQ 35–50) інтелектуальні порушення. Близько 80 % осіб із мутаціями в гені BSCL2 властиві легкі або помірні інтелектуальні порушення, у той час як тільки 10 % осіб із мутаціями в гені AGPAT2 мають тяжкі інтелектуальні порушення;

— гірсутизм проявляється низьким ростом волося на чолі та шиї; гіпертрихоз, мабуть, не залежить від гормональної стимуляції;

— передчасне статеве дозрівання у жінок (у 10 %);

— кісти кісток трапляються у 8–20 % хворих осіб і мають полікістозні прояви на рентгенограмі. Розташовані в епіфізарних і метафізарних ділянках довгих трубчастих кісток. Кісти кісток часто діагностуються в другій декаді життя і в основному спостерігаються в осіб із мутаціями в гені AGPAT2;

— мегалія м’язів нижніх і верхніх кінцівок відносна і спостерігається, зокрема, через відсутність підшкірного жиру.

Цим повідомленням ми зробили спробу привернути увагу лікарів-практиків до нечітко окресленої групи орфанних захворювань. Вочевидь, назріла необхідність єдиного підходу до їх визначення, класифікації, критеріїв діагностики. Такі кроки доцільні ще й тому, що найближчим часом очікується черговий перегляд Міжнародної статистичної класифікації хвороб та проблем, пов’язаних зі здоров’ям, 10-го перегляду (МКХ-10).