Журнал "Артеріальна гіпертензія та серцево-судинні захворювання" 1(1) 2008
Повернутися до номеру
Лечение гипертензии у пациентов пожилого возраста. Реферат статьи
Автори: Nigel S. Beckett, M.B., Ch.B., Ruth Peters, Ph.D., Winston Banya, M.Sc., Christopher J. Bulpitt, M.D., Imperial College London, Лондон, Соединенное королевство, Astrid E. Fletcher, Ph.D., London School of Hygiene and Tropical Medicine, Лондон, Соединенное королевство, Jan A. Staessen, M.D., Ph.D., Lutgarde Thijs, M.Sc., University of Leuven, Левен, Бельгия, Lisheng Liu, M.D., Beijing Hypertension League Institute, Пекин, Китай, Dan Dumitrascu, M.D., Spitalul Judetean Cluj, Clinica Medicala 2, Клуж, Румыния, Vassil Stoyanovsky, M.D., National Transport Multi-Profile Hospital, София, Болгария, Riitta L. Antikainen, M.D., Ph.D., University of Oulu, Оулу, Финляндия, Yuri Nikitin, M.D., State Scientific Research Institute of Internal Medicine, Новосибирск, Россия, Craig Anderson, M.D., Ph.D., George Institute for International Health, Сидней, Австралия, Alli Belhani, M.D., L’Etablissement Public de Sante Charles Nicolle, Service de Cardiologie, Тунис, Тунис, Francoise Forette, M.D., Hospital Broca, University Paris V, Париж, Франция, Chakravarthi Rajkumar, M.D., Ph.D., Brighton and Sussex Medical School, Брайтон, Соединенное Королевство, для исследовательской группы HYVET
Рубрики: Кардіологія, Геронтологія
Розділи: Клінічні дослідження
Версія для друку
Снижение артериального давления является эффективным способом профилактики инсульта и других сердечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность. За последнее десятилетие клиническая выгода от подобного лечения оказывалась стабильной во многих группах населения и при назначении различных антигипертензивных средств. Все же, как отмечено в относительно давних и более современных клинических рекомендациях, данные о положительном результате подобного лечения у пациентов пожилого и старческого возраста неубедительны. Хотя при значениях артериального давления выше приблизительно 115/75 мм рт.ст. риск возникновения инсульта постоянно увеличивается, взаимосвязь между артериальным давлением и инсультом слабеет с увеличением возрастного показателя. Эпидемиологические популяционные исследования стабильно указывали на то, что артериальное давление и риск смерти у лиц 80 лет и старше обратно пропорциональны, возможно, это связано с высоким сопутствующим риском антигипертензивной терапии или с обратным эффектом из-за состояний, обусловленных снижением артериального давления (таких как рак, деменция, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность).
Недавний ретроспективный когортный анализ данных пожилых пациентов с артериальной гипертензией, из которых 84,5 % получали антигипертензивное лечение, зарегистрировал меньшую продолжительность жизни у лиц с систолическим артериальным давлением ниже 140 мм рт.ст., даже при внесении поправки на известные предикторы смерти. В рандомизированных контролируемых исследованиях, в которые были вовлечены пожилые пациенты, либо исключали субъектов 80 лет и старше, или же их количество было недостаточным для подтверждения клинических преимуществ лечения. Метаанализ существующих данных об эффективности лечения гипертензии конкретно в упомянутой возрастной группе показал, что клинические преимущества, в частности снижение риска возникновения инсульта, могут быть «возмещены» вероятными побочными эффектами при практически существенном повышении риска общей смертности на 14 % (Р = 0,05).
Результаты пилотного исследования Hypertension in the Very Elderly Trial (Исследование гипертензии у очень пожилых пациентов — HYVET) соответствовали данным метаанализа. И те, и другие результаты дают основание предполагать, что лечение гипертензии было связано со снижением частоты возникновения инсульта, а также с возможным повышением общей смертности таким образом, что каждому предотвращенному инсульту соответствовала смерть, обусловленная другими причинами. В основном исследовании HYVET мы поставили перед собой задачу устранить клиническую недостоверность относительно преимуществ и рисков антигипертензивной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста.
Методика
Детальный протокол исследования HYVET уже был опубликован ранее. HYVET — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование, проводившееся в 195 центрах в 13 странах Западной и Восточной Европы, Азии и Северной Африки, Китае, Австралии. Для проведения исследования было получено одобрение соответствующих учреждений и центральных или локальных комитетов по медицинской этике. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие, кроме лиц, не владеющих грамотой, но в таких случаях независимый свидетель подписывал информированное согласие.
Пациенты должны были быть в возрасте 80 лет или старше (подтверждалось документацией) и иметь персистирующую гипертензию (по определению — стабильное систолическое артериальное давление 160 мм рт.ст.). К критериям исключения относились противопоказания к применению исследуемых препаратов, нарастающая гипертензия, вторичная гипертензия, геморрагический инсульт не более чем за 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность, требующая лечения антигипертензивными препаратами, концентрация креатинина в сыворотке крови больше 150 мкмоль/л (1,7 мг на децилитр), сывороточная концентрация ионов калия менее 3,5 ммоль/л или более 5,5 ммоль/л, подагра, диагноз клинической деменции и необходимость постороннего ухода.
Пациенты получали указания прекратить прием всех антигипертензивных препаратов и принимать одну таблетку плацебо ежедневно на протяжении минимум 2 месяцев, дважды осуществлять измерение артериального давления через 5 минут пребывания в положении сидя во время двух визитов, осуществляемых с интервалом в 1 месяц. Начиная с третьего визита и далее дважды проводилось измерение артериального давления, после того как пациент на протяжении 2 минут пребывал в положении стоя. В начале исследования артериальное давление регистрировалось при помощи ртутного сфигмоманометра или утвержденного автоматического устройства, но к концу исследования в большинстве центров использовались утвержденные автоматические устройства.
Если средний показатель четырех измерений систолического артериального давления, произведенных во время второго и третьего визитов (два измерения во время каждого визита), находился в пределах 160–199 мм рт.ст., пациенты проходили рандомизацию при условии соответствия всем критериям включения и исключения. В начале исследования в 2000 году среднее диастолическое артериальное давление в положении сидя должно было составить 90–109 мм рт.ст., но в 2003 году дополнение к протоколу несколько изменило этот критерий — до 110 мм рт.ст., что позволило включить в исследование пациентов с изолированной систолической гипертензией. Систолическое артериальное давление в положении стоя оставалось одинаковым на протяжении всего исследования и составляло 140 мм рт.ст. и выше.
После рандомизации пациенты получали только Арифон ретард (с контролируемым высвобождением 1,5 мг) или только соответствующий плацебо-препарат. При каждом визите (или согласно решению исследователя) при необходимости достичь целевых показателей артериального давления добавлялся периндоприл (2 или 4 мг) либо соответствующий плацебо-препарат. Целевое значение систолического артериального давления было ниже 150 мм рт.ст., а диастолического — ниже 80 мм рт.ст. Использование дополнительных антигипертензивных препаратов на протяжении более 3 месяцев приводило к исключению пациента из двойного слепого наблюдения с возможным вариантом открытого наблюдения.
Сбор данных
Исходные характеристики регистрировались во время вводного плацебо-периода. После рандомизации исследователи виделись с пациентами минимум каждые 3 месяца в первый год и минимум каждые 6 месяцев в последующие годы. Исследователи имели право корректировать дозу препарата более часто, чем при каждом визите. Во время ежегодных визитов собиралась информация о существующих заболеваниях, принимаемых препаратах, производилось измерение артериального давления, анализировались биохимические показатели (натрий, калий, мочевина, креатинин, глюкоза, мочевая кислота), концентрации холестерина (общего и липопротеидов высокой плотности), гематологические показатели (гемоглобин, гематокрит), записывалась электрокардиограмма и проводилась оценка когнитивной функции при помощи Mini-Mental State Examination. Если пациент входил в дополнительное исследование, он также заполнял анкету по качеству жизни. Во время визитов через каждые 3 и 6 месяцев собирались данные только о существующих заболеваниях, принимаемых препаратах и измерялось артериальное давление.
Конечные точки
Первичной конечной точкой исследования являлся любой инсульт (фатальный или нефатальный). К конечным точкам не относились транзиторные ишемические атаки. Вторичными конечными точками считались общая смертность, смерть от сердечно-сосудистых, сердечных причин и от инсульта. Все события, которые являлись возможными конечными точками, согласно предварительно установленным определениям протокола, рассматривались независимым комитетом, который не обладал информацией о групповой принадлежности пациентов. События классифицировались как сердечно-сосудистые и несердечно-сосудистые. К смерти от сердечных причин относился летальный исход вследствие инфаркта миокарда и внезапная смерть. Сердечная недостаточность диагностировалась, если у пациента наблюдался хотя бы один из четырех таких симптомов, как пароксизмальная ночная одышка, одышка в состоянии покоя, ортопноэ или симптомы, соответствующие сердечной недостаточности III класса согласно New York Heart Association, и минимум два из следующих семи признаков: хрипы или крепитация, умеренные отеки лодыжек, тахикардия (120 и больше ударов в минуту), третий тон сердца, повышение давления в яремных венах, кардиомегалия или рентгенографические признаки сердечной недостаточности. Если присутствовали только хрипы и отеки лодыжек, для установления диагноза требовался еще и третий признак.
Статистический анализ
Исследование HYVET было разработано для обнаружения снижения частоты любого инсульта на 35 % со статистической силой 90 % при уровне значимости 1 % и предполагаемой частоте событий 40 на 1000 пациенто-лет. Мы подсчитали, что при одинаковом количестве пациентов в группах активного лечения и плацебо необходимо провести 10 500 пациенто-лет наблюдения. Первый пациент прошел рандомизацию в феврале 2001 года. После первого промежуточного анализа в 2005 году комитет по мониторингу данных рекомендовал продолжить исследование без изменений в протоколе. Во время второго промежуточного анализа в июне 2007 года, после того как было зарегистрировано 140 инсультов (до 30 апреля 2007 года; при общей продолжительности наблюдения 7399 пациенто-лет), в группе активного лечения было обнаружено снижение частоты возникновения первичных конечных точек — всех инсультов (относительный риск 0,59; 95% ДИ от 0,40 до 0,88; Р = 0,009) и, неожиданно, уменьшение уровня общей смертности (относительный риск 0,76; 95% ДИ от 0,62 до 0,93; Р = 0,007). По этическим причинам в этот момент исследование было остановлено и пациенты группы плацебо переведены на активное лечение, основанное на Арифоне ретард. До 12 октября 2007 года были произведены все завершающие визиты. Данные и события, зарегистрированные до последнего визита, вошли в заключительный анализ.
Первичный анализ — ITT (intention to treat) — все включенные пациенты независимо от соблюдения назначенной схемы лечения. Данные пациентов анализировались по тем группам, к которым принадлежали пациенты, независимо от того, какие исследуемые препараты (или дозы) они получали, и от других различий в протоколе.
Также был проведен РР (per protocol) анализ — все пациенты, строго соблюдавшие назначенную схему лечения. Этот метод исключал данные пациентов, которые ошибочно прошли рандомизацию, были неправильно стратифицированы по полу или возрасту либо не получали необходимые исследуемые препараты.
Мы проводили сравнение средних значений постоянных переменных при помощи z-теста, пропорций — при помощи теста хи-квадрат и частоты — с помощью логарифмического рангового теста. В логарифмическом ранговом и Cox-анализе фатальных и нефатальных инсультов и смерти по конкретным причинам общая смертность и смерть по причине, отличающейся от предопределенных, оценивались как события, для которых данные подвергались рассмотрению. Графики кумулятивной частоты оценивались по методу Kaplan — Meier. Значения показателя Р меньше 0,05 рассматривались как показатель статистической значимости. Для пациентов с более чем двумя конечными точками за период наблюдения в каждом анализе фигурировало время до первой конечной точки.
Результаты
Во вводную плацебо-фазу вошел 4761 пациент. Из них 3845 были рандомизированы в одну из двух исследуемых групп. Причины, по которым рандомизация не была произведена, перечислены на рис. 1. В исследовании принимали участие пациенты из Западной Европы (86 пациентов), Восточной Европы (2144), Китая (1526), Австралии, Азии (19) и Туниса (70). Две исследуемые группы были изначально сопоставимы (табл. 1). Возраст при вхождении в исследование составил 80–105 лет, 73,0 % пациентов были в возрасте 80–84 лет, 22,4 % пациентов — 85–89 лет и 4,6 % — в возрасте 90 лет и старше (межквартильный ряд, от 81,2 до 85,3). Более 90 % пациентов уже имели диагноз гипертензии, из них приблизительно одна треть до вхождения в исследование лечения не получали. У 11,8 % пациентов в анамнезе были сердечно-сосудистые заболевания и у 6,9 % — диабет.
Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 года (среднее 2,1; ряд от 0 до 6,5). Количество пациенто-лет наблюдения составило 3964 в группе плацебо и 4159 в группе активного лечения.
Согласно ITT-анализу, через 2 года по сравнению с исходными данными показатели систолического и диастолического артериального давления в положении сидя снизились в среднем (± СО) на 14,5 ± 18,5 и 6,8 ± 10,5 мм рт.ст. соответственно в группе плацебо и на 29,5 ± 15,4 и 12,9 ± 9,5 мм рт.ст. соответственно в группе активного лечения. Через 2 года средние значения систолического и диастолического артериального давления в положении стоя снизились на 13,6 ± 18,9 и 7,0 ± 10,9 мм рт.ст. соответственно в группе плацебо и на 28,3 ± 16,5 и 12,4 ± 10,3 мм рт.ст. соответственно в группе активного лечения. Через два года от начала исследования между двумя группами наблюдалось различие в артериальном давлении в положении сидя, составившее 15,0/6,1 мм рт.ст. (рис. 2). Также через два года от начала исследования целевое значение артериального давления было достигнуто у 19,9 % пациентов в группе плацебо и у 48,0 % в группе активного лечения (Р < 0,001).
Через два года после начала исследования 25,8; 23,9 и 49,5 % пациентов в группе активного лечения соответственно получали только Арифон ретард. Арифон ретард и периндоприл в дозе 2 мг и Арифон ретард и периндоприл в дозе 4 мг; 14,2; 13,4 и 71,8 % пациентов в группе плацебо получали аналогичные плацебо-препараты. Заключительный основной ITT-анализ включал еще 724 пациенто-года наблюдения с дополнительными 13 инсультами и 54 летальными случаями. Этот заключительный анализ подтвердил клиническое преимущество терапии в отношении риска общей смертности и существенное улучшение относительно риска фатального или нефатального инсульта.
Относительно первичных конечных точек (фатальный или нефатальный инсульт) следует отметить, что в группе активного лечения произошло 51 событие, а в группе плацебо — 69, что свидетельствует о снижении частоты возникновения инсультов на 30 % (95% ДИ от –1 до 51; Р = 0,06) (табл. 2, рис. 3). Это значит предотвращение 11 инсультов (95% ДИ от 0 до 21) при лечении 1000 пациентов на протяжении 2 лет, или предотвращение 1 инсульта при лечении 94 пациентов на протяжении 2 лет. За период исследования был зарегистрирован 431 случай смерти при уровне общей смертности 53,1 на 1000 пациенто-лет. В группе активного лечения наблюдалось снижение количества случаев общей смертности на 21 % (95% ДИ от 4 до 35; Р = 0,02). Частота возникновения инсультов с фатальным исходом снизилась на 39 % (95% ДИ от 1 до 62; Р = 0,05). Количество случаев смерти по кардиальным причинам в группе активного лечения снизилась незначительно, в связи с сердечно-сосудистыми факторами — на 23 % (95% ДИ от –1 до 40; Р = 0,06). Наблюдалось также уменьшение частоты возникновения фатальной или нефатальной сердечной недостаточности на 64 % (95% ДИ от 42 до 78; Р < 0,001) и количества любых сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых причин или инсульта, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) на 34 % (95% ДИ от 18 до 47; Р < 0,001).
Клинические преимущества лечения стали видимы уже на протяжении первого года (рис. 3). При внесении поправки на пол, возраст, исходные показатели артериального давления в положении сидя и предыдущие сердечно-сосудистые заболевания результаты по конечным точкам фатального или нефатального инсульта, общей смертности или смерти в связи с сердечно-сосудистыми причинами фактически не изменились. Согласно ITT-анализу, в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо частота возникновения инсультов снизилась на 34 % (95% ДИ от 5 до 54; Р = 0,03), частота всех случаев сердечной недостаточности уменьшилась на 72 % (95% ДИ от 52 до 83; Р < 0,001), а частота случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам — на 27 % (95% ДИ от 3 до 45; Р = 0,03). К тому же на 28 % снизилась частота общей смертности (95% ДИ от 12 до 41; Р = 0,001) и на 45 % — частота фатальных исходов вследствие инсульта (95% ДИ от 7 до 67; Р = 0,02).
Между двумя группами пациентов, за которыми проводилось наблюдение на протяжении минимум 2 лет, не было обнаружено существенных различий в изменении сывороточной концентрации натрия (–0,02 и 0,03 ммоль/л соответственно в группе активного лечения и в группе плацебо; Р = 0,09), мочевой кислоты (11,6 и 3,5 мкмоль/л (0,2 и 0,1 мг/дл); Р = 0,07), глюкозы (0,16 и 0,11 ммоль/л (2,9 и 2,0 мг/дл); Р = 0,56) и креатинина (3,4 и 2,3 мкмоль/л (0,04 и 0,03 мг/дл); Р = 0,30). Количество зарегистрированных серьезных неблагоприятных событий в группе плацебо составило 448, а в группе активного лечения — 358 (Р = 0,001). Только пять из этих событий (три в группе плацебо и два в группе активного лечения) были классифицированы локальными исследователями как возможно вызванные исследуемыми препаратами.
Обсуждение
Результаты исследования HYVET указывают на то, что у пожилых пациентов антигипертензивное лечение, основывающееся на Арифоне ретард (замедленного высвобождения, 1,5 мг) с добавлением 2 или 4 мг периндоприла или без него, существенно снижает риск смерти от инсульта и общей смертности. Подобные результаты, относящиеся к инсульту, соответствуют данным, полученным в пилотном исследовании HYVET, и результатам группового метаанализа «Анализ отдельных данных исследований антигипертензивного лечения» (Individual Data Analysis of Antihypertensive Drug Intervention Trials (INDANA)). Снижение количества случаев общей смертности является новым и неожиданным результатом.
По сравнению с остальными клиническими исследованиями, включавшими другие возрастные группы, в HYVET соотношение фатальных и нефатальных событий было более высоким. Хотя количество инсультов, зарегистрированных в HYVET (120), было аналогичным такому в исследовании Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) (128 инсультов) и более высоким по сравнению с Swedish Trial in Older Patients with Hypertension (STOP — Hypertension, 82 инсульта), в HYVET количество фатальных инсультов (57,5 %) было выше, чем в Syst-Eur (28,9 %) или STOP (18,3 %). Это отличие, вероятно, связано с более пожилым возрастом пациентов в HYVET и повышающейся при старении частотой возникновения инсультов. Пожилой возраст является основным предиктором смерти от инсульта, и количество смертельных исходов у пациентов пожилого и старческого возраста достигает 52 %, что соответствует нашим результатам. Линейная зависимость между артериальным давлением и снижением количества инсультов уже была четко продемонстрирована ранее, хотя она и имеет тенденцию к изменениям при старении пациентов. Снижение риска смерти от инсульта при активном лечении, основанном на Арифоне ретард, было важным результатом при ITT-анализе и РР-анализе, аналогично при РР-анализе наблюдалось снижение риска развития любого инсульта. Подобное снижение риска соответствует предыдущим результатам у более молодых пациентов с гипертензией и результатам обзоров данных по пожилым субъектам.
Неожиданным результатом нашего исследования является снижение риска общей смертности, которое делает HYVET одним из немногих отдельных исследований гипертензии, продемонстрировавших положительное влияние снижения артериального давления на уровень смертности. Показатели уровня общей смертности демонстрируют существенное преимущество лечения, что противоречит результатам метаанализа INDANA, самого большого на сегодняшний день анализа исследования эффективности лечения пациентов пожилого и старческого возраста с гипертензией, включавшего 1670 участников. Метаанализ INDANA включал исследования, в которых терапевтический режим основывался на отличных от Арифона ретард диуретиках или на бета-блокаторах. Диуретики, по существующим данным, не повышают уровень смертности среди более молодых пациентов, но пациенты пожилого возраста могут быть в большей степени восприимчивы к метаболическим нарушениям из-за приема данных лекарственных препаратов, в частности к гипокалиемии, которая повышает склонность к развитию аритмий и риск возможной внезапной смерти. По сравнению с новыми действующими веществами бета-блокаторы кажутся менее эффективными при лечении гипертензии. Учитывая известные изменения сывороточной концентрации калия, которые наблюдаются при отдельном использовании тиазидоподобных антигипертензивных препаратов или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), можно предположить, что в комбинации они приведут к нейтральному эффекту. Это было подтверждено одинаковыми концентрациями калия в двух группах, при том что 73,4 % пациентов из группы активного лечения через два года после начала исследования одновременно принимали Арифон ретард и периндоприл. Было также продемонстрировано, что Арифон ретард (замедленного высвобождения) обладает нейтральным эффектом на гликемию и уровень липидов, а комбинация с периндоприлом оказывает положительное влияние в отношении инсультов.
Как и в большинстве исследований, пациенты в HYVET преимущественно были более здоровыми, чем в общей популяции, и это подтверждается низкой общей частотой инсультов и случаев обшей смертности, а также низкой исходной распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний. Более впечатляет необходимость для профилактики одного случая смерти проводить лечение 40 пациентов на протяжении двух лет, что подтверждает эффективность использованного вмешательства.
Судя по всему, важным является и существенное снижение риска развития сердечной недостаточности, отмеченное в HYVET. Как известно, сердечная недостаточность распространена среди людей старше 70 лет, а гипертензия является значительным фактором риска развития сердечной недостаточности. Вероятно, комбинация диуретика и ингибитора АПФ в этом случае может оказать положительное влияние. В исследовании Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial самая низкая частота госпитализации и летальной сердечной недостаточности наблюдалась в группах, получавших диуретик или ингибитор АПФ, с более выраженным (но незначительно) снижением количества упомянутых событий в группе диуретика.
Проблемой и возможным ограничением при проведении нашего исследования у пожилых пациентов был сбор адекватной информации для подтверждения данных о конечных точках, особенно в тех случаях, когда пациенты умирали у себя дома и не осуществлялось никакого прямого медицинского вмешательства. Комитет по конечным точкам требовал подтверждения диагноза «инсульт», а такое подтверждение не всегда было возможно. Случаи быстро наступившей и неожиданной смерти комитет расценивал как смерть в связи с сердечно-сосудистыми причинами. У очень пожилых пациентов достаточно тяжело установить точную причину смерти, поскольку в последние часы жизни за ними никто не наблюдает, а вскрытия проводятся редко. С учетом этих трудностей можно утверждать, что снижение риска общей смертности в группе активного лечения четко демонстрирует общее преимущество активного лечения, основанного на Арифоне ретард, в исследовании HYVET.
В исследовании HYVET мы оценивали положительный эффект от лечения пациентов, у которых наблюдалось стабильное систолическое артериальное давление 160 мм рт.ст. или выше. Снижение артериального давления в группе активного лечения соответствовало результатам других исследований, терапевтическая стратегия которых основывалась на применении Арифона ретард. Наши результаты свидетельствуют в пользу целевого значения артериального давления 150/80 мм рт.ст. у пациентов, получающих лечение, поскольку в HYVET через два года после начала исследования это значение было достигнуто у приблизительно 50 % таких пациентов. Оказывает ли дальнейшее снижение положительный эффект, все еще неизвестно.
Повышенное артериальное давление часто встречается у пациентов пожилого и старческого возраста, которые составляют наиболее быстро растущий сегмент общей популяции. Исследование HYVET предоставляет уникальные свидетельства того, что лечение гипертензии, основывающееся на применении Арифона ретард (замедленного высвобождения) с периндоприлом или без него у пожилых пациентов и направленное на достижение целевого артериального давления 150/80 мм рт.ст., оказывает положительный эффект и ассоциируется со снижением риска смерти от инсульта, общей смертности и риска развития сердечной недостаточности.