Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 1(1) 2008

Back to issue

Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением

Authors: О.Н. Ковалева, С.А. Шаповалова, И.В. Шоп, Харьковский государственный медицинский университет

Categories: Cardiology, Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

За последние годы ожирение стало одним из самых распространенных и неблагоприятных явлений. Темпы роста ожирения принимают угрожающие размеры. В опубликованном в 1997 году сообщении Всемирной организации здравоохранения подчеркивается, что «распространенность ожирения настолько стремительно прогрессирует и имеет неблагоприятные последствия, что нельзя пренебрегать этой социальной проблемой нашего времени, влияющей на здоровье» [1].

Основанием для этого утверждения явились как эпидемиологические, так и клинические наблюдения. Ожирение становится одним из лидирующих факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), цереброваскулярной патологии. Наряду с этим при ожирении возрастает вероятность развития других заболеваний и метаболических нарушений: сахарного диабета II типа, дислипидемии, синдрома апноэ во сне, желудочно-пищеводного рефлюкса, желчнокаменной болезни, репродуктивной дисфункции, деформирующего остеоартроза, хронической венозной недостаточности нижних конечностей, некоторых форм рака.

Прогностические данные экспертов ВОЗ свидетельствуют о том, что при сохранении существующих темпов роста заболеваемости через несколько лет в мире будет свыше 300 млн людей, страдающих ожирением [2].

Рассматривая ожирение как значительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированных состояний, при проведении клинических наблюдений, эпидемиологических проспективных исследований необходимо придерживаться четких стандартизованных подходов для разграничения людей по степени их упитанности. В качестве критерия выбран такой показатель, как индекс массы тела (ИМТ), который выражается в кг/м2 и рассчитывается по формуле:

ИМТ = масса тела / [рост (м)]2.

На основании этого показателя рабочей группой экспертов ВОЗ в 1997 году в Женеве разработана классификация избыточной массы тела и ожирения у взрослых (табл. 1) [3].

Следует обратить внимание, что при оценке величины ИМТ не учитывается возраст и пол. ИМТ не является достоверным для детей с незаконченным периодом роста, лиц старше 65 лет, спортсменов, лиц с очень развитой мускулатурой и беременных.

Критерии абдоминального ожирения предложены экспертами ВОЗ в 1999 году [4] и экспертами Национальной образовательной холестериновой программы в 2001 году (Adult Treatment Panеl III (ATP III)) [5]. В качестве такого критерия выступает показатель соотношения окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ). Окружность талии измеряется на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до гребня подвздошной кости, окружность бедер измеряется на уровне вертелов бедренных костей.

Исследования последних лет показали, что надежным признаком избыточного накопления жировой ткани в абдоминальной области является определенная величина окружности талии при ИМТ < 35. Следовательно, простое измерение окружности талии рекомендуется для выявления такого важного компонента метаболического синдрома, как абдоминальный тип ожирения (табл. 2).

Согласно материалам I Международного конгресса по метаболическому синдрому (апрель 2005) ужесточены критерии диагностики данного синдрома (ATP III, 2001). Так, граничное значение окружности талии уменьшено на 8 см: для женщин — 80 см, для мужчин — 94 см.

До 1990 года жировая ткань рассматривалась преимущественно как инертное депо запасов жира и источник энергетического обеспечения, регулируемые в основном адренергическими стимулами. Ожирение классифицировалось как хроническое полиэтиологическое заболевание систем, регулирующих массу тела.

В последние годы интерес к биологии жировой ткани стремительно вырос в связи с открытием факторов, происходящих из адипоцитов, которые непосредственно регулируют энергетический гомеостаз и активно вовлечены в регуляцию функций клеток благодаря комплексу эндокринных, паракринных и аутокринных сигналов, которые определяют ответ гипоталамуса, а также многих органов и тканей, обеспечивающих метаболизм: поджелудочной железы, печени, почек, надпочечников, скелетной мускулатуры. Вместе с тем жировая ткань не только служит для накопления энергии, но также обладает секреторной функцией, продуцируя разнообразные биоактивные вещества.

Доминирующая роль в регуляции энергетического баланса принадлежит структурам мозга, которые чувствительны к эндокринным сигналам, обеспечивающим постоянство запасов жира [6]. Наиболее известным «гормоном жира» является инсулин, имеющий в мозге специфические рецепторы, которые ассоциируются с контролем массы тела [7, 8]. К гормонам и медиаторам нервной системы, влияющим на аппетит и массу тела, относятся также катехоламины, серотонин, эстрогены, тиреоидный гормон, ангиотензиноген. Установлено, что при повышении активности катехоламинов в центральной нервной системе пищевое поведение снижается. На этом принципе построено применение анорексигенных препаратов, агонистов катехоламинов. Исследована и роль другого нейротрансмиттера — серотонина. Показано, что при повышении его уровня в гипоталамических структурах возникает чувство сытости и аппетит снижается, а при уменьшении, наоборот, повышается. В последние годы получены новые данные, проливающие свет на энергетические механизмы регуляции массы тела. В 1994 году был открыт лептин — белковый гормон, который продуцируется жировой тканью и плацентой под действием гена оb (гена ожирения).

Влияя на нейрохимические процессы, лептин сигнализирует в специальные центры гипоталамуса о состоянии запасов жира в организме. Данный сигнал воспринимается с помощью соответствующих рецепторов и реализуется через систему регуляции аппетита и потребления пищи. Лептин, таким образом, осуществляет связь между накоплением энергии и гипоталамо-гипофизарной системой у людей. В норме лептин циркулирует в плазме крови в количестве, пропорциональном массе жирового депо, а синтез косвенно стимулируется инсулином, глюкагоноподобным пептидом 2-го типа и глюкокортикоидами. Однако до настоящего времени точно не установлена его роль в развитии ожирения у человека. У 5–20 % больных с ожирением наблюдают абсолютную лептиновую недостаточность [9].

У 80–95 % людей, страдающих первичным ожирением, определяют выраженную гиперлептинемию. Предложено несколько гипотез, объясняющих эти противоположные данные. Предполагается, что ожирение может развиться, если имеется мутация, нарушающая синтез лептина, что проявляется гиполептинемией. Следующие наблюдения показали, что лептин усиливает синаптическую передачу импульсов в аркуатном ядре гипоталамуса у крыс с нормальной массой тела, но не влияет на данные процессы у крыс с ожирением, что, вероятно, связано с мутацией рецептора лептина у последних.

Установлено, что лептин по отношению к артериальному давлению (АД) оказывает депрессорное и прессорное действие (рис. 1) [10, 11].

Впервые E.R. Jackson и P. Li сообщили, что введение лептина человека в почечную артерию анестезированной крысы привело к повышению экскреции натрия и объема мочи без существенного влияния на почечный кровоток или скорость гломерулярной фильтрации [12]. Следовательно, лептин может действовать на канальцы почек, усиливая натрийурез и диурез. W.I. Sivitz с соавторами установили, что лептин повышает чувствительность к инсулину, что является важным для регуляции метаболического гомеостаза [13]. Дополнительной характеристикой лептина является его способность увеличивать продукцию эндотелиального оксида азота [14]. Эндотелийвазодилатирующий эффект лептина противостоит его вазоконстрикторному и прессорному эффектам, обусловленным симпатической активацией, параллельно с этим действуя автономно на инсулин. Ряд работ показывает непосредственную роль лептина в регуляции секреции инсулина путем ингибирования или транскрипции гена инсулина в панкреацитах [15, 16].

Следовательно, лептин в настоящее время рассматривается как главный фактор в развитии артериальной гипертензии, индуцированной ожирением.

Важным связующим звеном между ожирением и инсулинорезистентностью является резистин, новый гормон, об открытии которого было сообщено в 2001 году [17, 18]. Концентрация резистина снижена у мышей с моделью инсулинозависимого диабета, и введение инсулина быстро нормализует уровень резистина в жировой ткани [19]. Селективное нарушение экспрессии гена GLUT4, определяющего транспорт глюкозы в жировой ткани, может вызывать инсулинорезистентность и повышенный риск развития сахарного диабета.

В 1996 году группой исследователей было сообщено об идентификации нового, специфичного по отношению к жировой ткани адипоцитокина, который является белковым гормоном, состоит из 244 аминокислот с молекулярной массой 30 КДа, обладает высокой структурной гомологией к коллагену VIII, Х и фактору С1q и синтезируется белой жировой тканью [20]. Хотя физиологическая роль адипонектина еще не до конца изучена, он вызвал значительный интерес исследователей. Адипонектин играет важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и чувствительности к инсулину.

Первые клинические исследования показали, что концентрация в плазме адипонектина, измеренного иммуноферментным методом, была значительно ниже у лиц с ожирением, чем у худых, несмотря на то что адипонектин синтезируется жировой тканью [21]. Была выявлена выраженная отрицательная корреляция между уровнем адипонектина в плазме и индексом массы тела как у мужчин, так и у женщин, соотношением «окружность талии/окружность бедер» и висцеральной жировой тканью [22].

Ожирение и связанные с ним нарушения, включая атеросклероз, инсулинорезистентность, сахарный диабет, обнаруживают выраженную корреляцию с хроническим воспалительным процессом, подтверждающимся молекулярными и клеточными маркерами. Больные с ожирением имеют высокий уровень интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α и высокочувствительного С-реактивного протеина [23]. Первые сообщения в 2003 году представили данные об экспрессии С-реактивного протеина в жировой ткани и наличии отрицательной корреляции между этим воспалительным маркером и уровнем адипонектина как в плазме мужчин и женщин с ожирением, так и в жировой ткани [24–26].

Регулятором продукции С-реактивного протеина печенью является интерлейкин-6, который представляет собой связующий элемент ожирения и сосудистых повреждений. Исследования последних лет показали отрицательные корреляционные взаимоотношения между уровнем адипонектина и концентрацией интерлейкина-6 в плазме людей [27]. Более того, снижение массы тела у женщин с ожирением благодаря модификации стиля жизни ассоциируется со снижением уровня маркеров воспаления, таких как С-реактивный протеин и интерлейкин-6, и повышением уровня адипонектина [28].

Суммация факторов, участвующих в энергетическом балансе благодаря влиянию на аппетит и массу тела, представлена в табл. 3.

Ожирение в настоящее время идентифицируется как значительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности. Однако в то время как значение многих факторов риска, ранее установленных, не вызывает сомнения, роль ожирения как независимого фактора риска не является до сих пор доказанной.

Отмечается частая ассоциация избыточной массы тела с такими состояниями, как АГ, инсулинорезистентность, сахарный диабет II типа, дислипидемия, тромбогеморрагическая готовность. Именно такая комбинация является фатальной для ранней сердечно-сосудистой смерти. Ожирение является частым спутником и лидирующим фактором риска АГ. По данным Фремингемского исследования, увеличение массы тела на 5 % повышает риск гипертензии на 30 % в течение 4 лет. В исследовании Ausburg Monica Survey распространенность АГ у лиц среднего возраста без ожирения составила 19 %. Частота АГ увеличивалась до 55 % у тех, кто имел ИМТ более 30 кг/м2 независимо от пола и возраста [29]. Установлена закономерность распределения систолического АД и диастолического АД в соответствии с вариациями массы тела [29].

В последние годы появился термин «оbesity induced hypertension» (гипертензия, индуцированная ожирением). В связи с достижениями в области механизмов, регулирующих энергетический обмен и нейрогуморальный гомеостаз, созданы новые концепции, проливающие свет на общность патогенетических связей между ожирением и повышенным уровнем АД. Рассматривается роль генетических факторов, модифицирующих влияние ожирения на степень повышения АД.

Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность имеют тесную корреляцию с компонентами метаболического синдрома [30], включающего ожирение, преобладание андроидного типа распределения жира, артериальную гипертензию, толерантность к глюкозе, гипертриглицеридемию и получившего название «смертельный квартет» [31, 32].

Ожирение и сахарный диабет являются компонентами кластера атерогенных факторов, включающего инсулинорезистентность, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, повышение липопротеинов низкой плотности, и провоцируют генетическую предрасположенность к атеросклерозу. Все эти факторы совместно с повышенными требованиями, которые ожирение предъявляет к сердцу для обеспечения доставки крови к периферическим органам, объясняют увеличенную частоту сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с ожирением [33, 34].

Механизм этой взаимосвязи (рис. 2) объясняется тем, что наличие избыточного количества висцерального жира является предпосылкой повышения липолиза и продукции свободных жирных кислот, так как абдоминальные висцеральные клетки резистентны к антилиполитическому эффекту инсулина [35], что снижает утилизацию глюкозы в печени, повышает глюкогенез и, как следствие, усиливает секрецию инсулина поджелудочной железой. Стойкая гиперинсулинемия в сочетании с толерантностью к глюкозе и периферическая инсулинорезистентность, в свою очередь, повышают продукцию свободных жирных кислот, снижают содержание липопротеинов высокой плотности и повышают содержание липопротеинов низкой плотности, создают предпосылки для развития сахарного диабета II типа. Увеличивается уровень субстратов, необходимых для синтеза триглицеридов. Наряду с гипертриглицеридемией формируется атерогенная направленность дислипидемии. Гиперинсулинемия, вызывая активацию симпатоадреналовой системы, задержку натрия, гипертрофию сосудистой стенки с параллельным ухудшением вазодилатации, обусловленную периферической инсулинорезистентностью, формирует патофизиологический фон для развития АГ [36].

Ожирение, которое локализуется преимущественно в верхней части туловища (андроидное, абдоминальное или висцеральное), более часто, чем накопление жира в нижней части (гиноидное или периферическое), сочетается с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, сопровождается чаще толерантностью к глюкозе, сахарным диабетом и дислипидемией [37].

Избыточное отложение висцеральной жировой ткани является первым проявлением метаболического синдрома. Висцеральный жир является главным депо биохимического каскада синдрома инсулинорезистентности и играет роль независимого предиктора эндотелиальной дисфункции даже у здоровых лиц [38, 39]. Важным связующим звеном между висцеральным ожирением и эндотелиальной дисфункцией может быть повышенный уровень ангиотензина, секретируемого адипоцитами, что подтверждается корреляцией между величиной такого показателя, как соотношение «окружность талии/окружность бедер», и уровнем мРНК ангиотензиногена в висцеральной и подкожной жировой ткани, причем висцеральная жировая ткань имела в 0,3 раза выше уровень мРНК ангиотензина, чем подкожная жировая ткань [39]. Последующая усиленная продукция ангиотензина II на тканевом уровне стимулирует повышенную выработку супероксида [40], который является лидирующим фактором в этиологии эндотелиальной дисфункции. Следовательно, у взрослых с признаками абдоминального ожирения активацию локальной сосудистой РААС следует рассматривать как ведущий механизм дисфункции эндотелия.

Следующим связующим звеном эндотелиальной дисфункции и абдоминального ожирения как одного из компонентов метаболического синдрома Х является инсулинорезистентность, которая действует, возможно, через систему оксида азота [41]. Исследования больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 50 лет, выявили у них агрегацию классических коронарных факторов роста и метаболических нарушений в виде абдоминального ожирения, повышенного уровня инсулина натощак, гипертриглицеридемию после нагрузки глюкозой, при этом выявлены этнические различия в показателях и признаки дефекта обмена глюкозы у родственников первой линии родства, не имеющих клинических и биохимических признаков сахарного диабета [42].

Одним из патогенетических факторов развития коронарного атеросклероза является дислипидемия. Белая жировая ткань секретирует важные регуляторы обмена липопротеинов, такие как липопротеинлипаза, аполипопротеин Е, холестерол-эфир-трансформирующий протеин. С центральным ожирением также тесно коррелируют изменения факторов гемостаза, включая уровень фибриногена плазмы, ингибитора активатора плазминогена, факторов VII и VIIс, фибринолиза.

С учетом такой многогранности эффектов висцеральная жировая ткань не может более рассматриваться как пассивная биологическая субстанция. Абдоминальное ожирение имеет большое значение в развитии дефектов функционирования многих систем организма. Дисфункция жировой ткани приводит к формированию многих патологических состояний и их осложнений, в первую очередь заболеваний сосудов сердца и головного мозга, провоцирует метаболические нарушения, иммуновоспалительные реакции, развитие инсулинорезистентности, сахарного диабета II типа (рис. 3).

Периодически обновляемые рекомендации по ведению больных с артериальной гипертензией предлагают специфические рекомендации для лечения различных групп больных, включая пациентов с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, почечной дисфункцией, пожилого возраста. Удивительно, тем не менее, что эти руководства не регламентируют определенные правила для ведения больных с ожирением, ограничиваясь общими рекомендациями в виде единственного параграфа по нефармакологическому снижению массы тела в докладе Объединенного национального комитета по предупреждению, выявлению и лечению высокого артериального давления, опубликованном в 1997 году [43].

Учитывая значительный риск развития сопутствующих ожирению заболеваний и состояний, вполне логично, что при ассоциированной патологии первостепенной целью лечения должно быть снижение избыточной массы тела и устранение других факторов риска. Этого можно достичь с помощью модификации стиля жизни, при необходимости прибегают к дополнительной медикаментозной терапии и хирургическим методам лечения.

Примечательно, что уменьшение выраженности ожирения приводит к снижению АД даже без применения фармакотерапии. J. Staessen с соавт. (1989), суммируя результаты 11 исследований, опубликованных с 1954 по 1985 годы, показал, что потеря 1 кг массы тела сопровождается снижением систолического и диастолического АД на 1,6/1,3 мм рт.ст. [44]. Проведенные позже наблюдения подтвердили факт снижения АД в результате потери массы тела [45]. Установлено, что чем значительнее снижение массы тела, тем ниже уровень АД [46]. У больных с артериальной гипертензией низкокалорийная диета способна вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка [47].

При нормализации массы тела больного количество препаратов, необходимых для контроля АГ, часто сокращается [48].

При лечении больных АГ в сочетании с ожирением, безусловно, необходимо учитывать общие патофизиологические компоненты, которые объединяют эти два состояния. Выбор препарата должен проводиться на основании фармакодинамики и механизмов воздействия на различные звенья формирования повышенного АД.

В рекомендациях ВОЗ и Международного общества по АГ 1999 года ожирение рассматривается как фактор, ухудшающий прогноз, однако никаких специфических рекомендаций по фармакологической тактике по отношению к этим больным не дано.

Отсутствие специфических рекомендаций для этой категории больных можно объяснить тем, что до сих пор не проведены проспективные исследования, фиксирующие частоту конечных точек сердечно-сосудистой патологии у гипертензивных пациентов с ожирением в зависимости от вариантов лечения. К сожалению, даже проведенный ретроспективный анализ исходов у лиц с ожирением в уже выполненных исследованиях затруднен, потому что больные с высокой степенью ожирения были исключены из исследования.

При назначении лечения гипертензивным больным с ожирением необходимо учитывать ряд ситуаций.

Во-первых, такие пациенты часто имеют метаболические нарушения, которые могут усугубляться на фоне приема обычно используемых антигипертензивных препаратов [49]. Во-вторых, ожирение часто ассоциируется с поражением органов-мишеней, что проявляется гипертрофией левого желудочка, микроальбуминурией, застойной сердечной недостаточностью и внезапной сердечной смертью [50–53]. Более того, повышенная масса жировой ткани может играть роль потенциальной детерминанты ответа на лечение, возможно, снижая эффективность лечения. Избыточная масса тела и ожирение являются причинными факторами, не позволяющими достаточно эффективно осуществлять контроль за АГ в популяции, так как именно у этих больных реже достигается нормальное АД на фоне антигипертензивной терапии.

При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать фармакокинетические эффекты воздействия на избыточную жировую ткань. В частности, в сравнительном исследовании водорастворимого бета-адреноблокатора атенолола и липофильного препарата метопролола у худых пациентов и с ожирением были обнаружены значительные различия в фармакокинетике метопролола [54]. Таким образом, жировая ткань может существенно затруднять фармакокинетику липофильных препаратов.

К настоящему времени накопилось достаточно экспериментальных, клинических и эпидемиологических наблюдений, объясняющих точки приложения действия антигипертензивных препаратов различных групп с учетом их воздействия на патогенез АГ и возникновение побочных дисметаболических проявлений.

Диуретики оказывают гипотензивный эффект благодаря снижению внутрисосудистого объема и сердечного выброса, следовательно, оправдано их назначение больным АГ с ожирением. Однако эти препараты стимулируют как САС, так и РААС [54]. Длительное применение тиазидных диуретиков ассоциировалось с дислипидемией и повышенной инсулинорезистентностью [56]. Однако в проспективном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Community) использование этой группы лекарственных средств не ассоциировалось с повышенным риском развития в дальнейшем сахарного диабета в сравнении с пациентами, которые не получали антигипертензивную терапию [57]. Примечательно, что при приеме хлорталидона пациенты с АГ и ожирением теряли вес более значительно, чем при приеме плацебо или атенолола, эффект был наиболее выражен через 6 месяцев лечения [58].

Таким образом, диуретики в малых дозах и в комбинации с другими препаратами, такими как ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, могут играть центральную роль в лечении больных АГ с ожирением.

Антагонисты кальция, блокируя внутриклеточную миграцию ионов кальция в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, приводят к снижению АД благодаря уменьшению периферического сосудистого сопротивления. В дополнение к этому дигидропиридиновые антагонисты кальция стимулируют натрийурез и, следовательно, показаны больным с ожирением. Для назначения антагонистов кальция у больных с ожирением имеются специальные показания. Прежде всего они не вызывают метаболических нарушений, что нашло подтверждение в исследовании ARIC, в соответствии с результатами которого назначение антагонистов кальция не ассоциировалось с повышенным риском развития сахарного диабета [57].

Блокаторы адренергических рецепторов, снижая сердечный выброс и выделение ренина, уменьшают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ [59], включая больных с сахарным диабетом [60]. С точки зрения патофизиологии, логично назначение этих препаратов при избыточной массе тела, поскольку эти больные имеют гиперреактивность САС, приводящую к повышению сердечного выброса. Существуют определенные характеристики бета-адреноблокаторов, которые ограничивают их применение у молодых больных с ожирением и неосложненным течением АГ. Во-первых, эти препараты могут вызвать прибавку в весе [61], этот факт также подтвержден при наблюдении за больными с сахарным диабетом в исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [60]. Во-вторых, бета-адреноблокаторы влияют на обмен углеводов и липидов, вызывая нарушения толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности [62]. В исследовании ARIС обнаружено, что применение бета-адреноблокаторов ассоциируется с риском развития сахарного диабета, который на 28 % превышает риск у больных, не получавших эти препараты. По отношению к бета-адреноблокаторам последней генерации, таким как карведилол и небиволол, необходимы дополнительные исследования.

Неоспоримый приоритет в лечении этой категории пациентов принадлежит ингибиторам АПФ, которые являются безопасными и высокоэффективными препаратами для снижения АД, снижая смертность у больных с сердечной недостаточностью [42]. Это наиболее подходящие препараты для лечения АГ с ожирением, так как они обладают широким спектром гипотензивных и метаболических эффектов. Снижение АД достигается благодаря блокаде РААС и подавлению активности САС. Интересно, что ранее проведенные исследования показали, что жировая ткань экспрессирует некоторые компоненты РААС и что ангиотензиноген как производный жировой ткани, являясь единственным предшественником ангиотензина ІІ, вносит вклад в развитие гипертензии, обусловленной ожирением [63]. Следовательно, блокада РААС благоприятна и для ведения больных АГ в сочетании с ожирением. Ингибиторы АПФ благоприятно влияют на метаболические нарушения, улучшая инсулиновую чувствительность с отсутствием неблагоприятных влияний на обмен углеводов [55, 64]. В исследовании ARIC использование ингибиторов АПФ не ассоциировалось с повышенным риском развития сахарного диабета [57]. Более того, в двух исследованиях — Heart Outcomes Prevention Evaluаtion и Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes (EUCLID) сообщалось о снижении риска развития сахарного диабета ІІ типа и его осложнений при применении ингибиторов АПФ. Преимущество применения ингибиторов АПФ обусловлено также частым сочетанием ожирения с гипертрофией левого желудочка, сердечной недостаточностью [50], дисфункцией почек, т.е. теми состояниями, при которых эти препараты оказывают положительный эффект.

С учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики многочисленных представителей этой группы для эффективной коррекции АГ у пациентов с ожирением максимум преимуществ имеют ингибиторы АПФ, обладающие выраженными гидрофильными свойствами и представляющее собой активную лекарственную форму, что позволит избежать возможной модификации эффекта препарата на этапе печеночной биотрансформации в условиях нарушения ее функции у пациентов с явлениями дисметаболизма.

На базе Городского центра по лечению артериальной гипертензии г. Харькова нами было проведена оценка клинической эффективности и переносимости препарата Лоприл (лизиноприл — гидрофильный ингибитор АПФ III поколения) («Босналек», Босния и Герцеговина) у пациентов с умеренной АГ и ожирением. В исследование были включены 20 больных (9 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 35 до 64 лет. Эффективность лечения оценивалась по динамике артериального давления (АД) и субъективному самочувствию. Уровень инсулина в плазме крови определяли с помощью набора реактивов Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси (Минск) «Інс-Пг-125І», который используется для определения иммунореактивного инсулина в плазме крови человека методом радиоиммунологического анализа in vitro. Определение лептина в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом с помощью наборов DRG Diagnostics Cmb (ФРГ). Проведенный анализ динамики АД позволил выявить не только выраженную антигипертензивную эффективность лизиноприла, но и его положительное влияние на вариабельность, скорость утреннего прироста САД и ДАД, суточный индекс — показатели, связанные с прогнозом заболевания. В результате лечения установлено снижение уровня инсулина (исходно — 26,05 ± 17,3 мкЕд/мл, после лечения — 14,08 ± 5,7 мкЕд/мл, р < 0,05) и лептина (исходно — 27,4 ± 13,67 нг/мл, после лечения — 11,9 ± 4,34 нг/мл, p < 0,001) у больных с АГ и сопутствующим ожирением.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о хорошей переносимости и высокой эффективности препарата Лоприл в отношении коррекции АД и метаболических нарушений у больных с ожирением.

Антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ признаны эффективными и хорошо переносимыми антигипертензивными препаратами. Несмотря на то что не имеется достаточного количества работ, изучающих конечные точки у больных АГ с сопутствующим ожирением, эти препараты, тем не менее, рассматриваются как альтернативная группа для лечения таких пациентов.

Таким образом, несмотря на то что все антигипертензивные препараты достигают цели и снижают АД, при лечении АГ в сочетании с ожирением следует ограничивать применение тех препаратов, которые оказывают неблагоприятное действие на липиды и обмен углеводов, то есть диуретиков и бета-адреноблокаторов. Предпочтительно назначать препараты, точкой приложения которых является РААС, в первую очередь ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов антиотензина ІІ. Это обусловлено тем, что эти препараты: 1) эффективно снижают АД у больных АГ с ожирением; 2) не вызывают побочных действий в отношении липидов; 3) благоприятно модифицируют метаболизм глюкозы, снижая инсулинорезистентность; 4) в связи с наличием взаимоотношений, которые существуют между РААС и САС, воздействуют также на другие нарушения при ожирении, вызванные гиперадренергией.


Bibliography

1. Obesity epidemic puts millions at risk from related diseases [press release]. — Geneva: World Health Organization. — June, 1997. — № 46.

2. Wolf A.M., Colditz G.A. The economic costs of obesity // Am. J. Clin. Nutr. — 1992. — 55 (Suppl). — Р. 5031-5071.

3. World Health Organization (WHO): Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Report of a WHO Consultation on Obesity — Geneva, June, 1997.

4. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO Consultation. Part: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. — Geneva: World Health Organization, 1999.

5. The Expert Panel. Third Report of the National cholesterol in Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final Report // Circulation. — 2002. — № 106. — Р. 3143-3421.

6. Wood S.C., Seeley R.J. Adiposity signals and the control of energy homeostasis // Nutrition. — 2000. — № 13. — P. 894-902.

7. Seeley R.J., Schwartz M.W. Neuroendocrine regulation of food intake // Acta Pediatr. Suppl. — 1999. — Vol. 88. — P. 58-61.

8. Woods S.C., Chavez M., Park C.R. et al. The evaluation of insulin as a metabolic signal controlling behavior via the brain // Neurosci Brobehav Rev. — 1996. — Vol. 20. — P. 139-144.

9. Niswender K.D., Schwartz M.W. Insulin and leptin revisited: adiposity signals with overlapping physiological and intracellular signaling capabilities // Front. Neuroendocrinol. — 2003. — Vol. 24. — P. 1-10.

10. Collins S., Kuhn C.M., Petro A.E. et al. Pole of leptin in fat regulation // Nature. — 1996. — Vol. 380. — P. 677. Letter.

11. Haynes W.G., Morgan D.A., Walsh S.A. et al. Receptor mediated regional sympathetic nerve activation by leptin // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — P. 270-278.

12. Jackson E.K., Li P. Human leptin may function as a diure-tic/natriuretic hormone // Hypertension. — 1996. — Vol. 28. — P. 517. Abstract.

13. Sivitz W.I., Walsh S.A., Morgan D.A. et al. Effects of leptin on insulin sentivity in normal rats // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138. — P. 3395-3401.

14. Lembo G., Vecchione C., Fratta L. et al. Leptin induces nitric-oxide mediated vasoleraxation in aortic-rings of WKY rats // Hypertension. — 1990. — Vol. 32. — P. 599. Abstract.

15. Melloul D., Marshak S., Cerasi E. Regulation of insulin gene transcription // Diabetol. — 2002. — Vol. 45. — P. 309-329.

16. Kieffer T.J., Habenez J.F. The adipoinsular axis: effects of leptin on pacreatic beta-cells // Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 278. — P. 1-14.

17. Steppan C.M., Brown E.G., Wright C.M. et al. A family of resistin-like molecule // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2001. — Vol. 98. — P. 502-506.

18. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 307-312.

19. Shuldiner A.R., Yang R., Gong D.W. Resistin, obesity, and insilin resistance thr emerging role of the adipocyte as an endocrine organ // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 1772-1774.

20. Maeda K., Okubo R., Shimoniuro I. et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like, factor, apM1 (Adipose Most abundant Gene transcript 1) // Biochem. Biophis. Res. Commun. — 1996. — Vol. 221. — P. 286-289.

21. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophis. Res. Commun. — 1999. — Vol. 257. — P. 79-83.

22. Cnop M., Have P.J., Utzshneider K.M. et al. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex // Diabetologia. — 2003. — Vol. 46. — P. 459-569.

23. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. — P. 763-771.

24. Ouchi N., Kihara S., Funahaski T. et al. Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 671-674.

25. Engeli S., Feldpaush M., Gorzelniak K. et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 942-947.

26. Matsubara M., Namioka K., Katayss S. Decreased plasma adiponectin concentration in women with low-grade C-reactive protein elevation // Eur. J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 148. — P. 657-662.

27. Krakoff J., Funahaski T., Stehouwer C.D. et al. Inflammatiry markers, adiponectin, and risk of type diabetes in the Pima Indian // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 1745-1751.

28. Esposito K., Pontillo A., Di Palo C. et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 1799-1804.

29. Dyer A.R., Elliott P., Shipley M. et a1. Body mass index and association of sodium and potassium with blood pressure in lntersalt // Hypertension. — 1994. — № 23. — Р. 729-736.

30. Mark A.L., Corrcia M., Morgan D.A. et a1. Obesity-Induced Hypertension. New Concepts from the Emerging Biology of Obesity // Hypertension. — 1999. — № 33 (Рart II). — Р. 537-541.

31. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. — 2001. — № 24. — Р. 683-689.

32. Reaven G.M. Banting Lecture 1988: role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. — № 37. — Р. 1595-1607.

33. Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J. Clin. Invest. — 2000. — № 106. — Р. 437-81.

34. Van Itallie T.V. Health implications of overweight and obesity in the United States // Ann. Intern. Med. — 1985. — № 103. — Р. 983-988.

35. Colditz G.A., Willett W.C., Rotnizky A. et al. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women // Ann. Intern. Med. — 1995. — № 122. — Р. 481-486.

36. Bolinder J., Kager L., Ostman J. et al. Differences at the receptor and post receptor levels between human omental and subcutaneous adipose tissue in the action of insulin on lipolysis // Diabetes. — 1983. — № 32. — Р. 117-123.

37. Kaplan N.M. Clinical Hypertension. — 7th ed. — Baltimore: Williams & Wilkins,1998. — 444 p.

38. Allemann Y., Horber F.F., Colombo M. et al. Insulin sensitivity and body fat in normotensive offspring of hypertensive parents // Lancet. — 1993. — № 341. — P. 327-331.

39. Castro Gaberas M., de Brain T.W., de Valk H.W. et al. Impaired fatty acid metabolism in familial combined hyperlipidemia: a mechanism associating hepatic apolipoprotein В overproduction and insulin resistance // J. Clin. Invest. — 1993. — № 92. — P. 160-168.

40. Brook R.D., Bard R.L., Rubenfire M. et al. Usefulness of visceral obesity (waist/Hip Ratio) in predicting vascular endothelial function in healthy. Overweight Adults // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 88. — P. 1264-1269.

41. Van Harmelen V., Elezalde M., Ariaport P. et al. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity // Int. J. Obesity. — 2000. — № 24. — P. 673-678.

42. Berry S., Hamielton C.A., Brosnan M.J. et al. Investigation into the sources of superoxide in human blood vessels. angiotensin II increases superoxide production in human internal mammary arteries // Circulation. — 2000. — № 101. — 2206-2212.

43. Cigolini M., Targher G., Вergamo Andreis I.A. et al. Visceral fat accumulation and its relation to plasma hemostatic factors in healthy men // Arterioscl. Thrombosis and vascular Biology. — 1996. — № 16. — P. 368-374.

44. Fujioka S., Matsuzawa Y., Tokunaga K. et al. Improvement of glucose and lipid metabolism associated with selective reduction of intra-abdominal visceral fat in premenopausal women with visceral obesity // Int. J. Obes. — 1991. — № 15. — P. 853-859.

45. Gordon N.F., Scott C.B., Levine B.D. Comparison of single versus multiple lifestyle interventions // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 79. — P. 763-767.

46. Ikeda T., Gomi T., Hirawa C. et al. Improvement of insulin sensivity contributes to blood pressure reduction after weight loss in hypertensive subjects with obesity // Hypertension. — 1996. — № 27. — P. 1180-1186.

47. Kanai H., Tokunage K., Fuijoka S. et al. Decrease in intra-abdominal visceral fat may reduce blood pressure in obese hypertensive women // Hypertension. — 1996. — № 27. — P. 125-129.

48. Himeno E., Nishino K., Nakashima J. et al. Weight reduction regresses left ventricular mass regardless of blood pressure level in obese subjects // Am. Heart J. — 1996. — Vol. 131. — P. 313-319.

  49. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145-153.

50. Tuck M.L. Metabolic considerations in hypertension // Am. J. Hypertens. — 1990. — № 3. — P. 355S-365S.

51. Valensi P., Assayag M., Busby M., Paries J., Lormeau B., Attali J.R. Microalbuminuria in obese patients with or without hypertension // Int. J. Obes. — 1996. — № 20. — P. 574-579.

52. Alpert M.A., Terry B.E., Mulekar M. et al. Cardiac morphology and left ventricular function in normotensive morbidly obese patients with and without congestive heart failure, and effect of weight loss // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 80. — P. 736-740.

53. Jouven X., Desnos M., Guerot C., Ducimetiere P. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 1978-1983.

54. Grassi G., Catlaneo B.M., Seravalle G., Colombo M., Cavagnini F., Mancia G. Obesity and the sympathetic nervous system // Blood Press. — 1996. — № 1 (suppl). — P. 43-46.

55. Hall J.E., Brands M.W., Henegar J.R. Mechanisms of hypertension and kidney disease in obesity // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1999. — Vol. 892. — P. 91-107.

56. Galletti F., Fasano m.l., Ferrara L.A. et al. Obesity and beta-blockers: influence of body fat on their kinetics and cardiovascular effects // J. Clin. Pharmacol. — 1989. — № 29. — P. 212-216.

57. Reaven G.M., Clinkingbeard C., Jeppesen J. et al. Comparison of the hemodynamic and metabolic effects of low-dose hydrochlorothiazide and lisinopril treatment in obese patients with high blood pressure // Am. J. Hypertens. — 1995. — № 8. — P. 461-466.

58. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 905-912.

59. Davis B.R., Obemnan A., Blaufox M.D. et al. Effect of antihypertensive therapy on weight loss. The Trial of Antihypertensive Interventions and Management Research Group // Hypertension. — 1992. — № 19. — P. 393-399.

60. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Intern. Med. — 1997. — Vol. 157. — P. 2413-2446.

61. CIBIS-II Study Group. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 9-13.

62. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Beta adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis // Hypertension. — 2000 (in press).

63. Tarif N., Bakris G.L. Preservation of renal function: the spectrum of effects by calcium-channel blockers // Nephrol. Dial. Transplant. — 1997. — № 12. — P. 2244-2250.

64. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and palhophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system // Hypertension. — 2000. — № 35. — P. 1270-1277. 

Similar articles

Authors: Ковалева О.Н., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренней медицины № 1 Амбросова Т.Н., к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Ащеулова Т.В., д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Гетман Е.А. Харьковский национальный медицинский университет
"Internal medicine" 3(15)-2009
Date: 2010.05.02
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Role of Obesity in the Progression of Diabetic Nephropathy in Patients with Diabetes Mellitus  (Literature Review)
Authors: Ахмедова Ш.У., Даминова М.Н., Кадырова З.С. Ташкентский медицинский педиатрический институт, г. Ташкент, Узбекистан
International journal of endocrinology 6 (78) 2016
Date: 2016.11.17
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Современные представления о возможности прогнозирования течения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме
Authors: Коваль С.Н., Божко В.В., Снегурская И.А., Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины, г. Харьков
"Hypertension" 6 (26) 2012
Date: 2013.02.28
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Specialist manual
Активность адипокинов и воспаления в развитии эзофагита у больных гастроэзофагеальной  рефлюксной болезнью с избыточной массой тела
Authors: Фадеенко Г.Д., Соломенцева Т.А., Кушнир И.Э., Чернова В.М. - ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
"Gastroenterology" 1 (47) 2013
Date: 2013.05.27
Categories: Gastroenterology, Endocrinology
Sections: Clinical researches

Back to issue