Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 1(1) 2008

Back to issue

Применение лозартана в кардиологической практике

Authors: Н.В. Стуров, Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, г. Москва

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Создание новых лекарственных средств и внедрение их в кардиологическую практику обусловлено необходимостью воздействия на патофизиологические механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства кардиоваскулярных нозологий [1].

Из средств, блокирующих РААС, наибольшее распространение получили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), препятствующие переходу ангиотензина I в ангиотензин II (АТ II) путем блокады АПФ. Однако по мере изучения биохимических основ гиперактивации РААС выяснилось, что эту реакцию катализирует не только АПФ, но и эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ИАПФ [2].

АПФ отвечает также за процесс деградации брадикинина [3], в итоге при применении ИАПФ это вещество накапливается в организме, что, с одной стороны, дополняет гипотензивный эффект, а с другой — вызывает возникновение наиболее характерной побочной реакции — сухого кашля, являющегося самой частой причиной отказа больных от лечения [4].

Процесс разработки новых лекарственных веществ был направлен в русло поиска способов воздействия на ангиотензиновые рецепторы, а именно блокады АТ1-рецепторов, опосредующих негативные эффекты РААС — вазоконстрикцию, повышение синтеза и либерацию альдостерона, адреналина и вазопрессина, увеличение реабсорбции натрия, редукцию почечного кровотока, пролиферацию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Блокада АТ2-рецепторов терапевтически нежелательна [5], поскольку ведет к потере выгодных организму больного эффектов ангиотензина II — вазодилатации, повышения натрийуреза, либерации оксида азота, антипролиферативного действия (стимуляции апоптоза) [6]. В середине 90-х годов прошлого века в клиническую практику вошли блокаторы АТ1-рецепторов (сартаны), при применении которых удается сохранить и усилить благоприятные свойства АТ II, реализуемые через АТ2-рецепторы, чего невозможно достичь при использовании ИАПФ ввиду снижения концентрации АТ II.

В настоящее время экспертами Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению гипертензии сартаны (как и диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов) рекомендованы в качестве препаратов первого ряда при лечении АГ [7, 8].

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study, n = 9193) [9], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследование включили пациентов в возрасте 55–80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. По истечении 1–2-недельного вводного периода приема плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160–200 мм рт.ст. и диастолического АД 95–115 мм рт.ст. были рандомизированы в группы приема лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других антигипертензивных препаратов, за исключением ИАПФ, сартанов и β-блокаторов.

При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола — у 104 больных (р = 0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р = 0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р = 0,205), а острый инфаркт миокарда — у 41 и 50 больных соответственно (р = 0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 — из группы атенолола (р = 0,019).

Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных с СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно.

Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт.ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт.ст. от начальных показателей соответственно.

У больных СД, получавших лозартан, по сравнению с группой атенолола значительно реже наблюдалась альбуминурия (8 и 15 % соответственно, р = 0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10].

Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регрессирования гипертрофии миокарда левого желудочка, что имеет особенное значение, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11].

Необходимо отметить, что у больных СД степень гликемии в группах приема лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что прием лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12].

На фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29 % (р = 0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и ее осложнений [13–15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.

В настоящее время ИАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, то есть обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30 % [19]. Сартаны также обращают на себя внимание в связи с необходимостью сохранения положительных эффектов АТ II при нефропатии, поскольку эти препараты селективно блокируют эффекты, опосредованные только АТ1-рецепторами.

Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6-месячном многоцентровом проспективном исследовании, в котором приняло участие 422 пациента с СД 2-го типа и АГ. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115 ± 85 до 66 ± 55 мг (р = 0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина — с 7,0 ± 1,5 до 6,60 ± 1,26 % (р = 0,001) [20].

RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan, n = 1513) стало крупнейшим исследованием, продемонстрировавшим нефропротективные свойства сартанов при СД [21]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали пациенты 250 медицинских центров в 28 странах, страдающие АГ и СД 2-го типа. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение «альбумин/креатинин» в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/г) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3–3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением ИАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг/сут.) или плацебо. В случае если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 8-м месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3,4 года.

Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16 %. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25 % (р = 0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности — на 28 % (р = 0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40 % (р < 0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился.

Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [22].

В исследовании RENAAL было также проанализировано влияние лозартана на частоту развития кардиоваскулярных катастроф и смертность. При лечении лозартаном риск госпитализаций по поводу обострения ХСН снижался на 32 % (р = 0,005), однако в плане сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта достоверных различий с группой сравнения выявлено не было. Это связано с тем, что из-за строгих критериев включения в исследовании не участвовали больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающие ХСН, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации на сердце) [23].

Представляет интерес возможность использования сартанов при ХСН, особенно у тех больных, которые по разным причинам не переносят ИАПФ. В исследовании ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) [24] было показано, что смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН у пожилых больных, получавших лозартан, статистически ниже (9,4 %), чем у больных, получавших каптоприл (13,2 %, р = 0,002). Редукция риска смерти под влиянием лозартана произошла в основном за счет снижения общей смертности. Прием препарата в группе лозартана был прерван у 12,2 % испытуемых (ни в одном случае причиной не был сухой кашель), а в группе каптоприла — у 20,8 % (p = 0,002).

Поскольку изучение влияния на смертность не было изначальной задачей исследования ELITE, было проведено исследование ELITE II [25], в котором специально оценивалось влияние лозартана и каптоприла на общую смертность, риск развития внезапной смерти и тяжелых осложнений ХСН. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 3152 пациента в возрасте 60 лет и старше со II–IV стадией ХСН по классификации NYHA и с фракцией выброса 40 % и менее. При подведении итогов статистически достоверных различий во влиянии обоих препаратов на прогноз больных ХСН выявить не удалось, однако вновь было подтверждено, что терапия лозартаном ассоциируется с большей комплайентностью пациентов ввиду меньшего числа побочных эффектов (9,7 против 14,7 % в группе каптоприла, p < 0,001), в том числе меньшего числа случаев сухого кашля (0,3 против 2,7 %).

Лозартан может предупреждать утяжеление течения ХСН у пациентов с СД 2-го типа и нефропатией, снижая риск госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 32 % (р = 0,005), что выдвигает его в число препаратов для профилактики декомпенсации сердечной деятельности [26, 27].

Благоприятные эффекты сартанов во многом опосредуются нормализацией функции эндотелия, которая утрачивается по мере прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Блокада АТ1-рецепторов приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, которые повреждающе воздействуют на эндотелиоцит, а стимулирование АТ2-рецепторов способствует повышению локального синтеза оксида азота (NO) [28].

Клинические исследования среди больных АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелийзависимая релаксация артерий за счет увеличения синтеза NO, что нормализует местный сосудистый гомеостаз [29].

Итак, лозартан может быть с успехом использован при лечении АГ, ХСН, в том числе на фоне сопутствующей диабетической нефропатии и гиперурикемии. Применение препарата обеспечивает сохранность благоприятных эффектов ангиотензина II, не сопровождается повышением уровня брадикинина, что предопределяет лучшую переносимость терапии лозартаном в сравнении с ИАПФ, их взаимозаменяемость без потери клинической эффективности.


Bibliography

1. Karagiannis A., Mikhailidis D.P., Athyros V.G. et al. The role of renin-angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin receptor blockers equal? // Expert Opin Ther Targets. — 2007. — 2. — 191-205.

2. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2006. — 5. — 381-385.

3. Ceconi C., Francolini G., Olivares A. et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE // Eur. J. Pharmacol. — 2007. — 577. — 1-6.

4. Mukae S., Itoh S., Aoki S. et al. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough // J. Hum. Hypertens. — 2002. — 12. — 857-863.

5. Siragy H.M. Angiotensin AT1 and AT2 receptors the battle for health and disease // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007 Nov. 22. — 11. — 3128-3130.

6. Toda N., Ayajiki K., Okamura T. Interaction of endothelial nitric oxide and angiotensin in the circulation // Pharmacol. Rev. — 2007 Mar. — 59. — 1. — 54-87.

7. Whitworth J.A., Chalmers J. World health organization—international society of hypertension (WHO/ISH) hypertension guidelines // Clin. Exp. Hypertens. — 2004 Oct.–Nov. — 26. — 7–8. — 747-752.

8. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литтерра, 2004. — 972 с.

9. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. — 2004 Oct. — 66. — 4. — 1714-1715.

10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2007 May. — 2. — 3. — 581-590.

11. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study // Circulation. — 2007 Aug. 14. — 116. — 7. — 700-705.

12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et al. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J. Hypertens. — 2005 Apr. — 23. — 4. — 891-898.

13. Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr. Med. Chem. — 2007. — 14. — 17. — 1879-1886.

14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr. Med. Res. Opin. — 2004 Mar. — 20. — 3. — 369-379.

15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота — ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин. фармакол. тер. — 2003. — 12. — 3. — 15-19.

16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout // J. Hypertens. — 2001 Oct. — 19. — 10. — 1855-1860.

17. Ramsay L.E., Williams B., Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society // J. Hum. Hypert. — 1999. — 13. — 569-592.

18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 851-860.

19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type-2 diabetes mellitus // Nepal. Med. Coll. J. — 2007 Jun. — 9. — 2. — 79-83.

20. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — 16 (Suppl 1). — 85-89.

21. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 861-869.

22. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007 May. — 18. — 5. — 1540-1546.

23. Carswell C.I., Goa K.L. Losartan in diabetic nephropathy // Drugs. — 2003. — 63. — 4. — 407-414.

24. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) // Lancet. — 1997 Mar. — 15. — 349. — 9054. — 747-752.

25. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. — 2000 May. — 6. — 355. — 9215. — 1582-1587.

26. Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. et al. Losartan: lessons learned from the RENAAL study // Expert Opin Pharmacother. — 2006 Apr. — 7. — 5. — 623-630.

27. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2007. — № 8. — С. 2.

28. Sosa-Canache B., Hernandez-Hernandez R., Armas-Padilla M.C. et al. Effect of losartan therapy on endothelial function in hypertensive patients // Am. J. Ther. — 2007 Mar.–Apr. — 14. — 2. — 166-171.

29. Flammer A.J., Hermann F., Wiesli P. et al. Effect of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension // J. Hypertens. — 2007 Apr. — 25. — 4. — 785-791.  

Similar articles

Authors: М.Н. ДОЛЖЕНКО, д.м.н.,профессор НМАПО им. П.Л. Шупика, И.Н. ВОЛГИНА, ВМС УСБУ в Запорожской области
"News of medicine and pharmacy" 3-4(269-270) 2009
Date: 2009.04.01
Authors: О.Б. Полосьянц, к.м.н., доцент кафедры фармакологии МГМСУ, г. Москва, Россия
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (274) 2009 (тематический номер)
Date: 2009.06.04
Клиническая и урикозурическая эффективность лозартана у больных с артериальной гипертензией. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования LAURA
Authors: Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Горбась И.М. - ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМНУ, г. Киев
"Hypertension" 5(25) 2012
Date: 2013.02.25
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Clinical researches

Back to issue