Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 5 (65) 2015

Back to issue

Clinical Case of a Rare Immunodeficiency — Idiopathic CD4+-lymphocytopenia in Pediatrician’s Practice

Authors: Урбась О.В., Малкович М.М., Стефанишин А.Б., Голодних О.А., Пастух О.В., Парандій І.Б., Лупуляк Л.В.
ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет»>br> Івано-Франківська обласна дитяча клінічна лікарня

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

У статті наведено дані про поширеність, молекулярно-генетичні аспекти та потенційні механізми виникнення ідіопатичної CD4+-лімфоцитопенії, а також критерії встановлення діагнозу в дітей і варіанти клінічного перебігу даної патології. Це рідкісне порушення імунітету з гетерогенними клінічними проявами (від безсимптомного перебігу до тяжких опортуністичних захворювань та летального кінця) та імунологічним профілем. Описане практичне спостереження клінічного випадку CD4+-лімфоцитопенії в дитини — хлопчика у віці від 4 до 10 місяців життя.

В статье приведены данные о распространенности, молекулярно-генетических аспектах и потенциальных механизмах возникновения идиопатической CD4+-лимфоцитопении, а также критерии установления диагноза у детей и варианты клинического течения данной патологии. Это нарушение иммунитета с гетерогенными клиническими проявлениями (от бессимптомного течения до тяжелых оппортунистических заболеваний и летального исхода) и иммунологическим профилем. Описано практическое наблюдение клинического случая CD4+-лимфоцитопении у ребенка — мальчика в возрасте от 4 до 10 месяцев жизни.

The article presents data on the prevalence, molecular and genetic aspects and potential mechanisms of idiopathic CD4+-lymphocytopenia occurrence, as well as the criteria for diagnosis in children and variants of the clinical course of this pathology. This is a rare immunity disorder with heterogeneous clinical manifestations (from asymptomatic course to severe opportunistic infections and deaths) and immunological profile. Practical observation of a clinical case of CD4+-lymphocytopenia in a child — a boy between the ages of 4 and 10 months of life has been described.


Keywords

Т-лімфоцити, імунодефіцит, діти.

Т-лимфоциты, иммунодефицит, дети.

T-lymphocytes, immunodeficiency, children.

Стаття опублікована на с. 115-118

 

Ідіопатична CD4+-лімфоцитопенія (ICL — від англ. Іdiopathic CD4+-T lymphocytopenia) — це імунологічний дефект, в основі якого лежить дефіцит CD4+-лімфоцитів (< 300 клітин/мм3 або < 20 % від загальної кількості T-клітин), причини якого неможливо встановити і який призводить до виникнення серйозних опортуністичних інфекцій або ж може перебігати безсимптомно. Це рідкісне порушення імунітету з гетерогенними клінічними проявами та імунологічним профілем, що може бути спадковим [4]. Уражає 0,5–2 % дорослих [5]. Уперше ICL була описана Центрами контролю за захворюваннями та профілактики (CDC — від англ. Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA) 1992 року в осіб, які страждали від серйозних опортуністичних інфекцій на фоні низького рівня CD4+-клітин, у яких не виявили ознак ВІЛ-інфекції чи інших відомих причин імунодефіциту [1]. ICL відрізняється від ВІЛ-інфекції стабільним рівнем CD4+-клітин на відміну від прогресивного зниження цієї субпопуляції при ВІЛ-інфекції.
У ICL не спостерігається географічної чи гендерної залежності. Більшість випадків ICL відзначено в дорослих, хоча було зафіксовано декілька випадків і серед дітей, які перебувають під спостереженням CDC. Імунодефіцит створює умови для виникнення інфекційних захворювань та малігнізації. Є повідомлення, що демонструють зниження проліферації Т-клітин, продукції цитокінів, кількості циркулюючих «наївних» CD45RA+ T-клітин, клональної здатності клітин-попередників кісткового мозку, ослаблений хемотаксис та пожвавлений апоптоз [6]. У дослідженнях також було виявлено, що CD4+-лімфоцити осіб із даною патологією є незвичайно чутливими до апоптозу, перехресно індукованого Т-клітинним рецептором завдяки надлишковій експресії лігандів Fas/Fas. Дві нещодавно опубліковані статті почали відкривати завісу генетичної основи ICL. У пацієнтів було виявлено дефекти магній-транспортуючого гена (MAGT1) або гена, що активує рекомбінацію (RAG1) [8, 9]. 
Гіпотеза про те, що клітинний імунний дефект може бути спричинений біохімічними порушеннями метаболічного шляху CD3-TCR, доказана в дослідженнях Pascal Hubert у 2000 році. Знижена проліферація Т-клітин у хворих з ICL у відповідь на стимуляцію CD3-TCR спостерігалася тільки в CD4+-субпопуляції [5].
Згідно з науковими публікаціями щодо потенційних механізмів виникнення ICL, останні включають, окрім вже згаданих, продукцію дефектних цитокінів (TNF та гамма-інтерферон), порушення регенерації гемопоетичних стовбурових клітин/клітин-попередників, сповільнене дозрівання ти–мічних Т-лімфоцитів, автоантитіла проти CD4+-клітин [7].
Клінічна маніфестація ICL має дуже значну залежність від ступеня зниження кількості CD4-клітин: ICL може бути виявлена як у пацієнтів без симптомів при випадковому лабораторному дослідженні, так і в дуже хворих, які страждають від опортуністичних інфекцій (кандидозна, цитомегаловірусна, мікобактеріальна нетуберкульозна інфекції, криптококовий менінгіт, персистуючий папілома-вірус людини, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, синдром Шегрена тощо). Також близько 50 % таких пацієнтів мають хоча б один шкірний симптом: від інфекцій, атопічного дерматиту до базальноклітинної карциноми [3].
Оскільки рівень CD4+-лімфоцитів у здорових маленьких дітей значно вищий, ніж встановлені значення в дорослих, ідіопатична CD4+-лімфоцитопенія серед дітей включає такі критерії: CD4+-клітин < 1000/мм3 в дітей від 0 до 23 місяців та < 300/ мм3 в старших дітей або ж < 20 % від загального об’єму лімфоцитів хоча б у двох окремих вимірюваннях, немає ознак інфекції при тестуванні на ВІЛ (навіть якщо мати дитини ВІЛ-серопозитивна) та відсутні ознаки будь-якого імунодефіциту або терапії, пов’язаної з виснаженням Т-клітин [2].
Оптимальне лікування при цьому порушенні ще не розроблене. На сьогодні лікування ICL є симптоматичним, із акцентом на запобігання опортуністичним інфекціям. Таким пацієнтам рекомендоване профілактичне лікування, що застосовується в пацієнтів з ВІЛ/СНІД із рівнем –CD4+-клітин < 200/ мм3 [10]. Це включає використання трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин та –IL-731 або –IL-232–34. Трансплантація стовбурових клітин супроводжується своїми ризиками, і немає чітко задокументованого алгоритму їх використання.
Прогноз залежить від тяжкості опортуністичних інфекцій. Пацієнти з вищою експресією –HLA-DR головного комплексу гістосумісності на CD4+-лімфоцитах та нижчими рівнями CD8+-клітин мають вищу імовірність летальності [11].
Зважаючи на рідкісність цього синдрому, наводимо власне клінічне спостереження за дитиною з діагнозом ідіопатичної CD4+-лімфоцитопенії.
Хлопчик народився від ІІ доношеної вагітності, фізіологічних пологів, з масою тіла 3200 г, без ускладнень. На грудному вигодовуванні до 4 місяців. Алергологічний анамнез не обтяжений. Щеплений за віком. Туберкульоз у родині мати заперечує. Сімейний анамнез обтяжений — смерть дітей чоловічої статі в сибсів (братів батька): один — у віці двох років від тяжкої пневмонії, другий хлопчик помер у віці восьми років від тяжкого виразкового гастриту.
Наводимо періодику клінічних синдромів та нозологічних форм.
У хлопчика з 4-місячного віку наявний інфекційний синдром у вигляді рецидивуючого бронхообструктивного синдрому.
5 міс. — поєднаний, політопний та ускладнений інфекційний синдром: гострий набутий неревматичний кардит середньої тяжкості з порушенням ритму за типом синусової брадіаритмії; гостра двобічна застійно-бактеріальна пневмонія, позагоспітальна, неускладнена, ДН 0; токсична нирка.
6 міс. — той же поєднаний політопний інфекційний синдром (тільки змінюється профілюючий діагноз, перебіг захворювань залишається той же): констатується криптогенний гепатит.
7 місяців — переважає ураження бронхолегеневої системи, перебіг залишається торпідним: двобічна вогнищева пневмонія, ускладнена обструктивним та гнійно-легеневим синдромом, затяжний перебіг, ступінь тяжкості III, ДН І–ІІ.
8 місяців — переважає ураження бронхолегеневої системи. Уперше (Західноукраїнський центр дитячої імунології, м. Львів) виставляється діагноз: ідіопатична CD4+-лімфоцитопенія. 
9 місяців 16 днів — переважає ураження бронхолегеневої системи. Cтан дитини тяжкий. Кашель до 2–3 разів на добу з виділенням одноразово із блювотою харкотиння до 20 мл. Задишка змішаного характеру, утримується постійно, від 54 до 75 дихальних рухів на хвилину, за участю допоміжної мускулатури, SpO2 93 %. Погано піддається лікуванню аерозольними глюкокортикостероїдами, деяке покращення стану спостерігаєтьcя при застосуванні системних глюкокортикостероїдів. Наростають ознаки серцевої недостатності.
10 місяців — переважають ураження бронхолегеневої системи. Діагноз: ідіопатична СD4+-лімфоцитопенія. Дефіцит альфа-1-антитрипсину? Вроджена аномалія правої легені? Полікістоз? Пневмонія двобічна тотальна, ускладнена гнійно-легеневим синдромом (гнійний ендобронхіт), затяжний перебіг, ступінь тяжкості IV, ДН ІІ–ІІІ. Білково-енергетична недостатність ІІ ст. (дефіцит маси тіла 25 %). Стан дитини тяжкий. Задишка змішаного характеру, утримується постійно, до 76 дихальних рухів за хвилину, із участю допоміжної дихальної мускулатури. SаO2 88–90 %. Унаслідок малої ефективності від отриманого лікування, через необхідність додаткових методів обстеження, для верифікації діагнозу дитина скеровується в дитячу спеціалізовану лікарню «ОХМАТДИТ», м. Київ, де проживає 8 діб. Патанатомічний розтин не проводився.
Динаміка гемограми: рівні гемоглобіну в межах 80–103 г/л, еритроцити — 3,0–4,18 • 1012/л, періодична гіпохромія еритроцитів. При помірному лейкоцитозі до 14,1 • 109/л, що в динаміці констатується під час перших курсів стаціонарного лікування, відмічається нейтрофільоз (абсолютна кількість — 1051 клітина), особливо за рахунок паличкоядерних. У подальшому кількість лейкоцитів не перевищує 4,2 • 109/л та відмічається прогресуюча абсолютна лімфопенія до 708. Окрім того, кількість тромбоцитів залишається постійно низькою в межах 117–150 • 109/л.
Динаміка імунограми: 5 місяців — IgG 12,0 г/л, IgA 0,66 г/л, IgM 0,47 г/л; 6 місяців — IgG 1,33 г/л, IgA 1,71 г/л, IgM 0,25 г/л; 7 місяців — IgG 3,0 г/л, IgA 1,12 г/л, IgM 0,35 г/л, 9 місяців 14 днів — IgG 2,74 г/л (після внутрішньовенного імуноглобуліну), IgA 2,61 г/л, IgM 1,7 г/л.
Динаміку субпопуляції лімфоцитів наведено в табл. 1.
Проводиться неодноразове тестування на різноманітні інфекції різних біологічних середовищ методом ІФА (IgG та IgM) та ПЛР: EBV, CMV, Tox, HCV, HBV — результат негативний.
У віці 10 місяців проводиться аналіз на специфічні антитіла в сироватці крові на ВІЛ-інфекцію — результат негативний.
При проведенні бактеріологічного дослідження біологічних рідин виділено сапрофітну флору (дитина постійно на антибактеріальній терапії). А у віці 6 місяців одноразово із зіву виділено гриби роду Сandida. 
Дані антибіотикотерапії та замісної імунотерапії внутрішньовенним імуноглобуліном: 6 місяців — цефалоспорини ІІІ покоління парентерально та макроліди перорально; 7 місяців — карбапенеми парентерально; 9 місяців — захищені цефалоспорини ІІІ покоління із заміною на фторхінолони та внутрішньовенним імуноглобуліном у кількості 700 мг/кг; 
10 місяців — захищені цефалоспорини ІІІ покоління в комбінації з бісептолом та внутрішньовенним імуноглобуліном у кількості 15 мл/кг.

Висновки

1. Основою діагностики ідіопатичної CD4+-лімфоцитопенії стало наростаюче зниження CD4+-лімфоцитів до 0,244 г/л у трьох аналізах (за даними проточного цитометра) з інтервалом до 30 днів на фоні прогресуючого зниження абсолютної кількості лімфоцитів до 708, гіпогаммаглобулінемії та дизімуноглобулінемії (за рахунок зниження IgG до 1,33 г/л). 
2. Даний синдром має типову клініко-параклінічну характеристику тяжкого комбінованого імунодефіциту, але водночас є рідкісним та через специфіку правильного визначення субпопуляції лімфоцитів не завжди може бути діагностований вчасно.
Отож, хоча ICL і є рідкісним захворюванням, але воно повинне бути включене в диференціальну діагностику незрозумілих опортуністичних інфекцій та при підозрі на порушення функції Т-клітин. Маленький розмір популяції пацієнтів з ICL (особливо дітей) завжди був лімітуючим фактором для продовження наукових пошуків та величезною перешкодою для визначення етіології цього синдрому. Наше повідомлення про клінічний випадок відносить ще одного пацієнта до числа людей з ICL, що може стати в нагоді при подальших дослідженнях.

Bibliography

1. Unexplained CD4+ T-lymphocyte depletion in persons without evident HIV infection — United States [Internet] // Centers for Disease Control. Morbidity and Mortality Weekly Report July 30, 1992. — 41(30). — 541-545. Avialable fromURL: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00017329.htm
2. Dawn K.S., Joyce J.N., Scott D.H., and the Centers for Disease Control Idiopathic CD4+ T-Lymphocytopenia Task Force. Unexplained Opportunistic Infections and CD4+ T-Lymphocytopenia without HIV Infection — An Investigation of Cases in the United States // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 373-379. doi:10.1056/NEJM19930211328060.
3. Ohashi D.K., Crane J.S., Spira T.J., Courrege M.L. Idi–opathic CD4+ T-cell lymphocytopenia with verrucae, basal cell carcinoma and chronic tinea corporis infection // J. Am. Acad. Dermatol. — 1994. — Vol. 38. — P. 889-891. doi:10.1016/S0190-9622(94)70253-5.
4. Freier S., Kerem E., Dranitzki Z., et al. Hereditary CD4+ T lymphocytopenia // Arch. Dis. Child. — 1998. — Vol. 78 (4). — P. 371-372. doi:10.1136/adc.78.4.371.
5. Hubert P., Bergeron F., Ferreira V. et al. Defective p56Lck activity in T-cells from an adult patient with idiopathic CD4+-lymphocytopenia // Int. Immunol. — 2000. — Vol. 12(4). — P. 449-457. doi:10.1093/intimm/12.4.449.
6. Isgrò A., Sirianni M.C., Gramiccioni C., Mezzaroma I., Fantauzzi A., Aiuti F. Idiopathic CD4+ lymphocytopenia may be due to decreased bone marrow clonogenic capability // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2005. — Vol. 136 (4). — P. 379-384. doi:10.1159/000084258.
7. Mukherjee A., Lodha R., Kabra S.K. Idiopathic CD4+ T-cell Lymphocytopenia // Indian J. Pediatr. — 2009. — Vol. 76 (4). — P. 430-432. doi:10.1007/s12098-009-0002-8. 
8. Li F.Y., Chaigne-Delalande B., Kanellopoulou C. et al. Second messenger role for Mg2+ revealed by human T-cell immunodeficiency // Nature. — 2011. — Vol. 475 (7357). — P. 471-476. doi:10.1038/nature10246.
9. Kuijpers T.W., Ijspeert H., van Leeuwen E.M. et al. Idiopathic CD4+ T lymphopenia without autoimmunity or granulomatous disease in the slipstream of RAG mutations // Blood J. — 2011. — Vol. 117 (22). — P. 5892-5896. doi:10.1182/blood-2011-01-329052.
10. Zonios D., Sheikh V., Sereti I. Idiopathic CD4 lymphocytopenia: a case of missing, wandering or ineffective T cells // Arthritis Res. Ther. — 2012. — Vol. 14. — P. 222. doi: 10.1186/ar4027.
11. Tariq K., Guzman N. Idiopathic CD4+ T-cell Lymphocytopenia (ICL): an Extremely Uncommon Presentation of ICL with PCP in an HIV Negative Patient // JSM Clin. Case Rep. [Internet]. — 2014. — Vol. 2 (2). — P. 1030. Avialable from URL: http://www.jscimedcentral.com/CaseReports/casereports-2-1030.pdf

Similar articles

Clinical case of a rare immunodeficiency – idiopathic CD4+-lymphocytopenia in pediatrician’s practice
Authors: Urbas O.V., Malkovych M.M., Stefanyshyn A.B., Holodnykh O.A., Pastukh O.V., Parandiy I.B., Lopuliak L.V.
SHEE “Ivano-Frankivsk National Medical University” Ivano-Frankivsk Oblast Children’s Hospital Ukraine

"Child`s Health" 5 (65) 2015
Date: 2015.12.29
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Authors: Баланюк І.В.
ВДНЗ «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

"Actual Infectology" Том 8, №3, 2020
Date: 2020.05.12
Categories: Infectious diseases
Sections: Medical forums
Authors: Соколенко М.О., Москалюк В.Д., Соколенко А.А.
Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

"Actual Infectology" Том 8, №3, 2020
Date: 2020.05.12
Categories: Infectious diseases
Sections: Medical forums

Back to issue