Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 5 (65) 2015

Back to issue

Mechanism of Action of Activated Oxygen-Containing Metabolites in the Respiratory Tract. Anti-inflammatory Action (Part 3)

Authors: Абатуров А.Е.(1), Волосовец А.П.(2)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины»
(2) — Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

обзоре даны общие представления о механизмах противовоспалительного действия активированных кислородсодержащих метаболитов. Охарактеризовано участие активированных кислородсодержащих метаболитов в регуляции апоптоза и выживания клеток.

В огляді дані загальні уявлення про механізми протизапальної дії активованих кисневмісних метаболітів. Охарактеризовано участь активованих кисневмісних метаболітів у регуляції апоптозу та виживання клітин.

The review provides the general idea about the mechanisms of anti-inflammatory action of activated oxygen-containing metabolites. The participation of activated oxygen-containing metabolites in the regulation of apoptosis and cell survival is characterized.


Keywords

активированные кислородсодержащие метаболиты, легкие.

активовані кисневмісні метаболіти, легені.

activated oxygen-containing metabolites, lungs.

Статья опубликована на с. 136-140

 

Введение 

Активированные кислородсодержащие метаболиты (АКМ) оказывают разностороннее действие в респираторном тракте, в том числе вызывают противовоспалительный эффект, регулируют процессы апоптоза и выживания клеток.

Противовоспалительное действие АКМ

В основе противовоспалительного действия АКМ, по мнению C. Milla и соавт. [25], лежит их способность добиваться снижения уровня продукции провоспалительных цитокинов, индуцируя апоптоз Т-лимфоцитов. Также связанная с действием АКМ активация факторов транскрипции приводит к продукции некоторых цитопротекторных протеинов. 
АКМ способствуют возбуждению факторов транскрипции ядерного фактора-2, подобного эритроидному деривату-2 NRF2 (NFE2L2 — nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2), NF-κB, АР-1, ядерного протеина IL-6 (NF-IL-6 — nuclearprotein IL-6) [29]. 
Индукция АКМ фактора транскрипции NRF2 приводит к возбуждению транскрипции более 200 генов, ответственных за синтез ферментов детоксикации и протеинов с антиоксидативной активностью — супероксиддисмутаз, каталазы, глутатион-S-трансферазы (GST), глутатионпероксидазы (GPx), гемоксигеназы-1 (HO-1) и других [21, 22].
Возбуждение фактора транскрипции NF-κB обу–словливает синтез MnSOD, GPx; факторов транскрипции STAT — HO-1 [6, 9]. 
В эндотелиальных клетках легочных сосудов АКМ через возбуждение фактора транскрипции NF-IL-6 активируют транскрипцию гена IL-6. Известно, что IL-6 является одним из основных индукторов продукции большинства острофазовых белков. Однако ZhouXing и соавт. [34] показали, что IL-6 играет важную противовоспалительную роль в развитии местной и системной острой воспалительной реакции. IL-6 ингибирует продукцию провоспалительных, но не противовоспалительных цитокинов, и эта противовоспалительная активность IL-6 не может быть компенсирована действием –IL-10.

Влияние АКМ на апоптоз и клеточный цикл

АКМ участвуют в регуляции апоптоза клеток респираторного тракта. Показано, что альвеолоциты I и II типа отличаются высокой чувствительностью к проапоптотическому действию АКМ [15, 16]. АКМ индуцируют путь рецепторов смерти и митохондриальный путь апоптоза (рис. 1). Перекись водорода также индуцирует активность цитоплазматического транспорта Fas на поверхность мембран эпителиальных клеток респираторного тракта, увеличивая вероятность апоптотической гибели клетки [18, 19]. Высокий уровень АКМ способствует активации ASK1/JNK-сигнального пути, возбуждение которого индуцирует апоптоз клеток. Необходимо отметить, что только пролонгированная активация JNK приводит к развитию апоптоза. АКМ опосредованно через ERK 1/2 способны активировать каспазу-3 и усиливать экспрессию церамидов и проапоптотических протеинов BAX и BAK, которые, взаимодействуя, создают порообразные структуры в наружной мембране митохондрии [14]. АКМ, вызывая пермеабилизацию митохондриальной наружной мембраны, индуцируют высвобождение в цитоплазму клетки цитохрома C, проапоптотических протеинов: Smac/Diablo и Omi/HtrA2В, AIF и endoG. В цитоплазме клетки цито–хром C и АТР/дезоксиАТР взаимодействуют с адаптерной молекулой — фактором, активирующим апоптотические протеазы APAF-1 (apoptotic protease activating factor), вызывая олигомеризацию APAF-1.
Олигомеризация APAF-1 обусловливает экспонирование домена CARD, что ведет к CARD-CARD взаимодействию APAF-1 и прокаспазы-9, организующему уникальную молекулярную конструкцию — апоптосому. Молекула APAF-1 в апоптосоме играет роль платформы, на которой происходят накопление и аутоактивация прокаспазы-9. В последующем активная каспаза-9 одновременно активирует каспазу-7 и каспазу-3. Каспаза-3, в свою очередь, возбуждает фактор фрагментации ДНК (DFF) и каспазо-активируемую дезоксирибонуклеазу (CAD), которая, вызывая межнуклеосомальные разрывы хроматина, нарушает целостность ДНК. Протеины Smac/Diablo и Omi/HtrA2В подавляют в цитоплазме клетки активность ингибиторов апоптогенных протеинов (IAP) — XIAR, cIAP1, cIAP2, сурвивина, аполлона. Белки AIF и endoG индуцируют каспазонезависимый апоптоз клеток. В то же время АКМ могут подавлять активность каспаз. В частности, Н2О2, окисляя цистеиновый остаток в каталитическом центре молекулы каспазы, обратимо инактивирует каспазу-3 и каспазу-8 [3, 4, 7, 28]. H2O2-индуцированная инактивация каспазы-9 опосредована ионом железа и также связана с окислением цистеинового остатка ее молекулы [2]. 
Однако основным механизмом развития H2O2-индуцированного апоптоза считают усиление экспрессии протеина p53. Протеин p53 вызывает продукцию p53-индуцированного протеина со смертельным доменом (DD), который через DD/DD-взаимодействие активирует адаптерный протеин RAIDD, содержащий домены DD и RIPK1. Протеин RAIDD рекрутирует прокаспазу-2, что обусловливает формирование PIDDосомы и активацию прокаспазы-2 [13, 17].
Потеря эпителиальных клеток за счет апоптоза — характерная особенность патогенеза острых респираторных инфекций, бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Показано, что эпителиоциты респираторного тракта у больных бронхиальной астмой высокочувствительны к апоптотическому действию H2O2 [18].
В эпителиальных клетках бронхов и альвеол уже через 48 часов после воздействия АКМ повышается экспрессия ингибитора циклинзависимых киназ p21CIP1, который играет активную роль в подавлении перехода клетки из фазы G1 в G1-S-фазу клеточного цикла [27].

Влияние АКМ на процессы репарации и выживание клеток 

АКМ активируют макрофагальную продукцию трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), фактора роста гепатоцитов, участвующих в репарации тканей респираторного тракта. IL-6, продукция которого индуцируется АКМ, предупреждает поражение легочной ткани, возбуждая синтез антиапоптотических протеинов bcl-2 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMP-1) [15].
Активация АКМ фактора транскрипции STAT3 оказывает эпителиопротекторное действие в респираторном тракте, ингибируя продукцию матриксных металлопротеиназ MMP-9 и MMP-12 нейтрофилами [23]. Необходимо отметить, что IL-2 и IFN-κ, синтез которых индуцируется АКМ, также усиливают процессы репарации альвеолярного эпителия [20].
АКМ являются триггером для негипоксического возбуждения процессов транскрипции генов, ассоциированных с гипоксией, продукты которых обладают цитопротекторным действием. Активация этих генов сопровождается продукцией индуцибельного гипо–ксией фактора 1α (HIF-1α), протеина группы высокой мобильности бокс 1 (HMGB1), EGR-1, NF-IL-6 [10]. Предполагается, что в ответ на гипоксию возбуждается 1–1,5 % генов всего генома человека [8]. 
Молекула HIF-1 представляет гетеродимер семейства факторов транскрипции и состоит из двух субъединиц — индуцибельного гипоксией фактора HIF-1α и ядерного транслятора HIF-1β [33]. В условиях нормоксии под действием убиквитин-протеасомной системы HIF-1α быстро деградирует на фоне сохранения конститутивной экспрессии ядерного транслятора HIF-1β. Для убиквитинирования HIF-1α необходимо гидроксилирование двух пролиновых остатков (Pro402 и Pro564) его молекулы. Гидроксилирование HIF-1α осуществляется белками пролилгидроксилазного домена (PHD). Гидроксилированная молекула HIF-1α взаимодействует с протеином Von Hipple-Lindau (VHL) и подвергается убиквитинированию. Из известных четырех изоформ PHD молекулу HIF-1α могут гидроксилировать только PHD1–3, и основной изоформой, определяющей уровень гидро–ксилирования HIF-1α, является PHD2. При пониженной концентрации О2 снижается активность PHD, что приводит к недостаточному гидроксилированию пролиновых остатков и стабилизации молекулы HIF-1α [32]. Также развитие гипоксии сопровождается усилением синтеза шаперонов HSP70 и HSP90, которые защищают HIF-1α от убиквитин-протеасомной деградации и способствуют его кумуляции [35]. По достижении определенной концентрации HIF-1α перемещается в ядро клетки и, связываясь с cis-элементами промоторов определенных кислород-чувствительных генов, активирует или супрессирует их активность [10]. Активные радикалы кислорода — O2–•, OH• дифференцированно, в зависимости от pO2, влияют на экспрессию генов HIF-1α и ускоряют перемещение фактора транскрипции HIF-1α в ядро клетки [10, 11]. В настоящее время идентифицировано более 100 HIF-активируемых генов, продукты которых участвуют в эритропоэзе и обмене железа — эритропоэтин, трансферрин, трансферриновый рецептор, церулоплазмин; ангиогенезе — TGF-β3, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), EG-VEGF, ММР-2, катепсина D; регуляции сосудистого тонуса — нитрооксидсинтаза-2 (iNOS), эндотелин-1, адреномедуллин, α1в-адренорецептор; регуляции метаболизма глюкозы — аденилаткиназа-3, альдолаза-А, -С, карбоангидраза-9, энолаза-1, транспортеры 1 и 3 глюкозы (GLUT1, GLUT3), гексокиназа-1 и -2, лактатдегидрогеназа-А, пируваткиназа-М, фосфофруктокиназа L, активируя анаэробное дыхание; регуляции клеточной пролиферации и выживания — IGF2, TGF-α, адреномедуллин; регуляции апоптоза — протеины BNip3, Nix (рис. 2) [12, 26, 30].
HIF-1α усиливает как процессы пролиферации, инициируя синтез пропролиферативных белков (IGF-2, IGF-BP-1, -3, TGF-β3), так и процессы апо–птоза, вызывая продукцию проапоптотических белков (DEC-1, Bcl2, NIX) [31].
Ответ на гипоксию тесно связан с иммунными реакциями, ассоциированными с NF-κB сигнальными путями. Активация фактора транскрипции NF-κB способствует экспрессии HIF-1α в макрофагах, нейтрофилах и эндотелиоцитах (рис. 3) [24].

Заключение

Течение инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания сопровождается значительным увеличением концентрации активированных кислородсодержащих метаболитов как во внутритканевом пространстве, так и в бронхоальвеолярной жидкости. Возбуждение эпителиоцитов, альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, характерное для инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта, сопровождается индукцией НАДФН-оксидазы. Основным продуктом функционирования НАДФН-оксидазы является супероксидный анион-радикал, который обладает бактерицидным действием и представляет важнейший компонент неспецифической противоинфекционной защиты человеческого организма. Киллинг микроорганизмов осуществляется за счет непосредственного окисления молекулярных структур инфекционных агентов или опосредованно через активацию нейтрофильных протеаз супероксидным анионом радикалом и перекисью водорода. Активированные кислородсодержащие метаболиты локально, с учетом короткой продолжительности их существования, регулируют через определенные факторы транскрипции экспрессию множества генов, участвующих в пролиферации, цитодифференцировке, регуляции апоптоза, выживания клеток и процесса воспаления.

Bibliography

1. Altieri D.C. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms/ Оchem J. — 2010, Sep 1. — 430(2). — 199-205. — doi: 10.1042/BJ20100814.
2. Barbouti A. Hydrogen peroxide inhibits caspase-dependent apoptosis by inactivating procaspase-9 in an iron-dependent manner / A. Barbouti, C. Amorgianiotis, E. Kolettas, P. Kanavaros, D. Galaris // Free Radic. Biol. Med. — 2007, Nov 15. — 43(10). — 1377-87. — doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.06.020.
3. Bratton S.B., Salvesen G.S. Regulation of the Apaf-1-caspase-9 apoptosome // J. Cell. Sci. — 2010, Oct 1. — 123(Pt 19). — 3209-14. — doi: 10.1242/jcs.073643.
4. Budinger G.R. Epithelial cell death is an important contributor to oxidant-mediated acute lung injury / G.R. Budinger, G.M. Mutlu, D. Urich, S. Soberanes, L.J. Buccellato, K. Hawkins, S.E. Chiarella, K.A. Radigan, J. Eisenbart, H. Agrawal, S. Berkelhamer, S. Hekimi, J. Zhang, H. Perlman, P.T. Schumacker, M. Jain, N.S. Chandel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2011, Apr 15. — 183(8). — 1043-54. — doi: 10.1164/rccm.201002-0181OC.
5. Circu M.L., Aw T.Y. Reactive oxygen species, cellular redox systems, and apoptosis / Free Radic. Biol. Med. — 2010, Mar 15. — 48(6). — 749-62. — doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.12.022.
6. Clark R.A., Epperson T.K. Anthony J. Mechanisms of Activation of NADPH Oxidases // Jpn J. Infect. Dis. — 2004 Oct. — 57(5). — S22-3. — PMID: 15507761.
7. Damgaard R.B., Gyrd-Hansen M. Inhibitor of apoptosis (IAP) proteins in regulation of inflammation and innate immunity // Discov. Med. — 2011 Mar. — 11(58). — 221-31. — PMID: 21447281.
8. Denko N.C. Investigating hypoxic tumor physiology through gene expression patterns / N.C. Denko, L.A. Fontana, K.M. Hudson, P.D. Sutphin, S. Raychaudhuri, R. Altman, A.J. Giaccia // Oncogene. — 2003, Sep 1. — 22(37). — 5907-14. — doi: 10.1038/sj.onc.1206703.
9. Franek W.R. NF-κB protects lung epithelium against hyperoxia-induced nonapoptotic cell death-oncosis / W.R. Franek, D.M. Morrow, H. Zhu, I. Vancurova, V. Miskolci, K. Darley-Usmar, H.H. Simms, L.L. Mantell // Free Radic. Biol. Med. — 2004, Nov 15. — 37(10). — 1670-9. — doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2004.08.007.
10. Haddad J.J. Science review: Redox and oxygen-sensitive transcription factors in the regulation of oxidant-mediated lung injury: role for hypoxia-inducible factor-1α // Crit. Care. — 2003 Feb. — 7(1). — 47-54. — PMCID: PMC154109.
11. Haddad J.J., Harb H.L. Cytokines and the regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha // Int. Immunopharmacol. — 2005 Mar. — 5(3). — 461-83. — doi: 10.1016/j.intimp.2004.11.009.
12. Heyman S.N., Rosen S., Rosenberger C. Hypoxia-inducible factors and the prevention of acute organ injury // Crit. Care. — 2011. — 15(2). — 209. — doi: 10.1186/cc9991.
13. Janssens S., Tinel A. The PIDDosome, DNA-damage-induced apoptosis and beyond // Cell. Death Differ. — 2012 Jan. — 19(1). — 13-20. — doi: 10.1038/cdd.2011.162.
14. Jiang J., George S.C. TGF-β2 reduces nitric oxide synthase mRNA through a ROCK-dependent pathway in airway epithelial cells // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. — 2011 Sep. — 301(3). — L361-7. — doi: 10.1152/ajplung.00464.2010.
15. Kuwano K. Epithelial cell apoptosis and lung remodeling // Cell. Mol. Immunol. — 2007 Dec. — 4(6). — 419-29. — PMID: 18163953.
16. Kuwano K. Involvement of epithelial cell apoptosis in interstitial lung diseases // Intern. Med. — 2008. — 47(5). — 345-53. — PMID: 18310962.
17. Lago C.U. p53, aerobic metabolism, and cancer / C.U. Lago, H.J. Sung, W. Ma, P.Y. Wang, P.M. Hwang // Antioxid Redox Signal. — 2011, Sep 15. — 15(6). — 1739-48. — doi: 10.1089/ars.2010.3650.
18. Lambeth J.D. NOX enzymes and the biology of reactive oxygen // Nat. Rev. Immunol. — 2004 Mar. — 4(3). — 181-9. — doi:10.1038/nri1312.
19. Lambeth J.D., Neish A.S. Nox enzymes and new thinking on reactive oxygen: a double-edged sword revisited // Ann. Rev. Pathol. — 2014. — 9. — 119-45. — doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104651.
20. Lesur O. Role of interferon-g and interleukin-2 in rat lung epithelial cell migration and apoptosis after oxidant injury // O. Lesur, M. Brisebois, A. Thibodeau, F. Chagnon, D. Lane, T. Füllöp // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. — 2004 Jan. — 286(1). — L4-L14. — doi: 10.1152/ajplung.00367.2002.
21. Li N., Nel A.E. Role of the Nrf2-mediated signaling pathway as a negative regulator of inflammation: implications for the impact of particulate pollutants on asthma // Antioxid Redox Signal. — 2006 Jan — Feb. — 8(1–2). — 88-98. — doi: 10.1089/ars.2006.8.88.
22. Li N., Xia T., Nel A.E. The Role of Oxidative Stress in Ambient Particulate Matter-induced Lung Diseases and Its Implications in the Toxicity of Engineered Nanoparticles // Free Radic. Biol. Med. — 2008, May 1. — 44(9). — 1689-99. — doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.01.028.
23. Lian X. Overexpression of Stat 3C in pulmonary epithelium protects against hyperoxic lung injury / X. Lian, Y. Qin, S.A. Hossain, L. Yang, A. White, H. Xu, J.M. Shipley, T. Li, R.M. Senior, H. Du, C. Yan // J. Immunol. — 2005, Jun 1. — 174(11). — 7250-6. — doi: 10.4049/jimmunol.174.11.7250.
24. Majmundar A.J., Wong W.J., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress // Mol. Cell. — 2010, Oct 22. — 40(2). — 294-309. — doi: 10.1016/j.molcel.2010.09.022.
25. Milla C. Myeloperoxidase deficiency enhances inflammation after allogeneic marrow transplantation / C. Milla, S. Yang, D.N. Cornfield, M.L. Brennan, S.L. Hazen, A. Panoskaltsis-Mortari, B.R. Blazar, I.Y.Haddad // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. — 2004 Oct. — 287(4). — L706-14.
26. Nath B., Szabo G. Hypoxia and hypoxia inducible factors: diverse roles in liver diseases // Hepatology. — 2012 Feb. — 55(2). — 622-33. — doi: 10.1002/hep.25497.
27. Nordberg J., Arner E.S. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system // Free Radic. Biol. Med. — 2001, Dec 1. — 31(11). — 1287-312. — doi: 10.1016/S0891-5849(01)00724-9.
28. Qin S. Smac: Its role in apoptosis induction and use in lung cancer diagnosis and treatment / S. Qin, C. Yang, S. Li, C. Xu, Y. Zhao, H. Ren // Cancer Lett. — 2012, May 1. — 318(1). — 9-13. — doi: 10.1016/j.canlet.2011.12.024.
29. Reddy S.P. The antioxidant response element and oxidative stress modifiers in airway diseases // Curr. Mol. Med. — 2008 Aug. — 8(5). — 376-83. — PMCID: PMC2828610.
30. Schumacker P.T. Lung cell hypoxia: role of mitochondrial reactive oxygen species signaling in triggering responses // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2011 Nov. — 8(6). — 477-84. — doi: 10.1513/pats.201103-032MW.
31. Semenza G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. — 2003 Oct. — 3(10). — 721-32. — PMID: 13130303.
32. Shimoda L.A., Semenza G.L. HIF and the lung: role of hypoxia-inducible factors in pulmonary development and disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2011, Jan 15. — 183(2). — 152-6. — doi: 10.1164/rccm.201009-1393PP.
33. Wenger R.H. Cellular adaptation to hypoxia: O2-sensing protein hydroxylases, hypoxia-inducible transcription factors, and O2-regulated gene expression // FASEB J. — 2002 Aug. — 16(10). — 1151-62. — doi: 10.1096/fj.01-0944rev.
34. Xing Z. IL-6 is an antiinflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses / Z. Xing, J. Gauldie, G. Cox, H. Baumann, M. Jordana, X.F. Lei, M.K. Achong // J. Clin. Invest. — 1998, Jan 15. — 101(2). — 311-20. — PMID: 9435302.
35. Zhou J. PI3K/Akt is required for heat shock proteins to protect HIF-1 alpha from pVHL-independent degradation / J. Zhou, T. Schmid, R. Frank, B. Brune // J. Biol. Chem. — 2004, Apr 2. — 279(14). — 13506-13. — doi: 10.1074/jbc.M310164200.
 

Back to issue