Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 2 (46) 2016

Back to issue

The Pathogenetic Role of Apelin in the Development of Hypertension

Authors: Koval S.M., Yushko K.O., Starchenko T.H., Korniichuk I.A. - State Institution «Institute of Therapy named after L.T. Mala of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine; Lytvynova O.V. - National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Наведено аналіз результатів зарубіжних, вітчизняних і власних досліджень щодо патогенетичної ролі пептиду апеліну в розвитку артеріальної гіпертензії та її ускладнень. Показана взаємодія апеліну з механізмами регуляції артеріального тиску, компонентами ренін-ангіотензинової системи, процесами ураження органів-мішеней. Обговорюється можливість застосування апеліну та його синтетичних аналогів як потенційно нового класу лікарських засобів для лікування артеріальної гіпертензії та її ускладнень.

Представлен анализ результатов зарубежных, отечественных и собственных исследований о патогенетической роли пептида апелина в развитии артериальной гипертензии и ее осложнений. Показано взаимодействие апелина с механизмами регуляции артериального давления, компонентами ренин-ангиотензиновой системы, процессами поражения органов-мишеней. Обсуждается возможность применения апелина и его синтетических аналогов в качестве потенциально нового класса лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии и ее осложнений.

The article presents the analysis of the results of international, national and own studies on the pathogenetic role of peptide apelin in the development of hypertension and its complications. Apelin interactions with the blood pressure regulation mechanisms, the renin-angiotensin system components, the target organ damage processes were shown. The possibility of applying the apelin and its synthetic analogues as a potentially new class of drugs for the treatment of hypertension and its complications has been discussed.


Keywords

апелін, артеріальна гіпертензія, ренін-ангіотензинова система, ремоделювання серця, терапевтичні можливості.

апелин, артериальная гипертензия, ренин-ангиотензиновая система, ремоделирование сердца, терапевтические возможности.

apelin, hypertension, renin-angiotensin system, cardiac remodeling, therapeutic options.

Статтю опубліковано на с. 37-42

 

На цей час артеріальна гіпертензія (АГ) залишається одним із найбільш поширених неінфекційних захворювань, що призводить до ураження органів-мішеней, інвалідизуючих серцево-судинних ускладнень та смерті. Тому продовжується активний пошук патогенетичних факторів, що, з одного боку, можуть виступати маркерами розвитку та прогресування АГ, а з іншого — бути терапевтичними мішенями для лікування даного захворювання. Одним із таких факторів є ендогенний пептид апелін — ліганд апелінових рецепторів (APJ-рецепторів), характеристика та структура яких дуже схожі з ангіотензиновими рецепторами 1-го типу (АТ1-рецептори) — гомологічність становить 50 %, але властивість з’єднувати ангіотензин ІІ (АІІ) відсутня [39]. 

Ген APJ-рецепторів був ідентифікований в 1993 році; їх віднесли до класу рецепторів, пов’язаних із G-білками (GPCR), і до 1998 року вважали «сирітськими», поки не був виділений апелін як ліганд до нього. Апелін та APJ-рецептори (система апелін/APJ) дуже поширені в організмі людини, але найбільша їх концентрація спостерігається в серцево-судинних тканинах. Апелін синтезується як пробілок, що складається із 77 амінокислот, далі розкладається на декілька активних пептидів, які різняться між собою кількістю амінокислотних залишків. Найбільш активними ізоформами апеліну вважаються найкоротші — апелін-12, -13 та -17 [3, 5, 39]. Даних щодо існування інших ізоформ APJ-рецепторів поки немає.
За численними науковими даними, система апелін/APJ тісно пов’язана з регуляцією артеріального тиску. Дослідження 1031 суб’єкта показало обернену кореляцію між рівнем апеліну та показниками артеріального тиску (систолічний, діастолічний, середній артеріальний тиск) [58]. Також хворі на АГ мають вірогідно нижчу концентрацію апеліну, ніж здорові добровольці [45]. Більш того, така ж динаміка рівнів апеліну в сироватці крові була продемонстрована у пацієнтів із маскованою АГ [37] та навіть у здорових індивідуумів з високим нормальним артеріальним тиском [31]. Зниження рівня апеліну порівняно зі здоровими добровольцями, що прогресує із збільшенням ступеня гіпертензії, також виявляється у хворих на гіпертонічну хворобу в поєднанні з гастроезофагеальною рефлексною хворобою [7]. За нашими власними даними, у хворих на гіпертонічну хворобу як із цукровим діабетом 2-го типу, так і без нього рівні апеліну в крові вірогідно нижчі, ніж у здорових добровольців, і обернено корелюють із діастолічним артеріальним тиском [1].
В експерименті було виявлено, що ін’єкції апеліну щурам призводили до зниження середнього артеріального тиску, причому крива зниження артеріального тиску негативно корелювала з молекулярною масою апеліну — найбільше зниження артеріального тиску викликав апелін-12. Відмічалося також тимчасове підвищення нітритів у плазмі крові, але введення інгібітора NO-синтетази нівелювало ці ефекти апеліну [47]. Дані результати вказують на те, що гіпотензивний ефект апеліну може мати NO-залежний механізм. Пізніші дослідження продемонстрували апелінзалежну вазодилатацію через пряму активацію (L-Arg)/NOS/NO-шляху в судинному ендотелії, що призводить до підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату, який індукує релаксацію гладком’язових судинних клітин, та зниження артеріального тиску [25]. В APJ-дефіцитних мишей апелін-індуковане фосфорилювання ендотеліальної NO-синтетази зникало, і антигіпертензивний ефект зникав, що доводить NO-залежний механізм викликаної системою апелін/APG вазодилатації. Більше того, у цих дефіцитних мишей сильно збільшувалась вазопресорна відповідь на АІІ, що вказує на гіпотензивну дію системи апелін/APG in vivo на противагу вазоконстрикторній дії АІІ [22].
За експериментальними даними, введення АІІ сіль-чутливим щурам Dahl з декомпенсованою гіпертрофією лівого шлуночка та серцевою недостатністю викликало зменшення кардіальної експресії мРНК апеліну, яке відновлювалося після застосування блокаторів АТ1-рецепторів разом із відновленням кардіальної функції. Однак застосування препаратів інших класів супроводжувалось також відновленням функції серця, але без збільшення вмісту апеліну та його APJ-рецепторів [23]. В іншому дослідженні було показано, що апелін блокує активність АІІ через підвищення продукції NO та інгібування АІІ-сигналізації при кардіоваскулярних захворюваннях [15]. Відповідно до гіпотези, що система апелін/APG протистоїть ренін-ангіотензиновій системі (РАС) за патофізіологічними функціями, в експерименті на щурах було виявлено значне збільшення апеліну та APJ-експресії у відповідь на застосування блокатора АТ1-рецепторів олмесартану [17]. Крім того, застосування NG-нітро-L-аргінін метилового ефіру для індукції судинного ураження призводило до скасування олмесартанопосередкованого збільшення апелін/APJ-експресії та Akt/eNOS-фосфорилювання. Виходячи з цих результатів, дослідники зробили висновок, що антагонізм системи апелін/APJ до РАС досягається блокадою апеліном АІІ-індукованого зменшення продукції NO [57].
У сукупності ці дослідження показали, що система апелін/APJ знижує артеріальний тиск за рахунок сприяння судинорозширюючому ефекту NO і блокування судинозвужувальної дії АІІ. У природних умовах in vivo гіпертензивний ефект РАС залежить від динамічної взаємодії з системою апелін/APJ. У патологічних умовах система апелін/APJ інгібує АІІ-індуковану вазоконстрикцію та послаблює NO-залежну вазодилатацію [50]. Нещодавнє дослідження підкреслює антагоністичний вплив апеліну на РАС та показує, що апелін також є позитивним регулятором ангіотензинперетворюючого ферменту 2-го типу та сприяє деградації АII [41]. Дуже тісні реципрокні контррегуляторні взаємодії системи апелін/APJ та РАС можливі через формування гетеродимерних комплексів між APJ- та АТ1-рецепторами [11]. Припускається, що позитивні кардіопротективні ефекти блокади РАС можуть бути частково опосередковані активацією системи апелін/APJ [6].
Антигіпертензивний ефект апеліну був продемонстрований у багатьох дослідженнях, як експериментальних, так і клінічних. У той же час деякі науковці в експерименті на тваринах показали тимчасове збільшення артеріального тиску у відповідь на апелінову стимуляцію при судинному ураженні, ендотеліальній дисфункії та порушенні продукції NO [19, 36], вказуючи на те, що при цих патологічних станах апелін може виступати як вазопресорний пептид. Вазоконстрикторний ефект апеліну може бути опосередкований через фосфорилювання фосфоінозитид-3-кінази (PI3K), зменшення Са2+-провідності та активацію К+-каналів у гладком’язових клітинах судин [34].
Додаткову роль у регуляції артеріального тиску відіграє апелін через взаємодію з компонентами центральної нервової системи. Так, у щурів у відповідь на стрес-індуковану гіпертензію відмічається збільшення експресії апеліну в ростральному вентролатеральному мозку, а трансфекції гена апеліну в дану ділянку викликають збільшення артеріального тиску [56], що може свідчити про зворотний ефект центрального апеліну в регуляції артеріального тиску на відміну від периферійних тканин. У той же час у щурів зі спонтанною гіпертензією відмічається зниження пресорної відповіді на стрес при інтрацеребровентрикулярному застосуванні апеліну [18].
Виходячи із патогенетичного взаємозв’язку між гіпертензією та функціональним станом нирок, викликає інтерес вплив апеліну на обмін води та електролітів як важливої патогенетичної ланки розвитку АГ. Було показано, що хронічне введення апеліну щурам з дезоксикортикостерон-ацетат-сіль-індукованою (DOCA-salt) гіпертензією викликало гіпотензивну дію [8], що вказує на можливий вплив апеліну на осмотичну складову регуляції артеріального тиску. Разом із тим в ядрах гіпоталамуса, відповідних за продукцію такого ключового регулятора водно-сольового балансу, як вазопресин, знайдені високі концентрації апеліну та його рецептору APJ, а також доказана реципрокна регуляція циркулюючого апеліну та вазопресину при осмотичній стимуляції [10]. Ін’єкції апеліну у мозок щурів викликали зниження секреції вазопресину нейронами, що призводило до збільшення діурезу [32], а в іншому дослідженні екзогенне введення апеліну поряд із помірним діуретичним ефектом та зниженням рівня вазопресину продемонструвало підвищення швидкості клубочкової фільтрації [21]. Ці дані вказують на можливість використання специфічної стимуляції центральної апелінової експресії як терапевтичного інструменту для лікування сіль-залежної гіпертензії [50].
Останнім часом показано, що функціональний стан нирок також впливає на систему апелін/APJ. Викликає інтерес дослідження, в якому хворі на АГ з мікроальбумінурією мали нижчі рівні апеліну, ніж хворі без мікроальбумінурії. У той же час 6-місячна антигіпертензивна терапія блокатором АТ1-рецепторів телмісартаном або антагоністом кальцієвих каналів амлодипіном призводила до збільшення концентрації апеліну та покращення показників мікроальбумінурії, причому в групі телмісартану ці позитивні зміни були виражені краще, ніж в групі амлодипіну. Науковці зробили висновки, що знижені рівні апеліну асоціюються з раннім ураженням нирок та ендотеліальною дисфункцією у хворих на АГ, а протективна відносно до ниркової функції роль телмісартану може бути опосередкована збільшенням вмісту апеліну, який покращує ендотеліальну функцію [51].
Одним із патогенетичних варіантів розвитку АГ є гіперінсулінемія та пов’язана з нею інсулінорезистентність (ІР). За даними цілого ряду досліджень та одного з останніх метааналізів, ІР тісно асоціюється з підвищеним ризиком АГ [52]. Механізми ІР-індукованої гіпертензії включають: підвищену функціональну активність симпатичної нервової системи [46]; порушення балансу між NO-залежною вазодилатацією, ендотелін-1-обумовленою вазоконстрикцією і, як наслідок, ендотеліальною дисфункцією [35]; активацію РАС, підвищення вільнорадикального окислення [48] і збільшення реабсорбції Na+ в нирках [20]. Тому викликає інтерес вивчення впливу апеліну на вуглеводний обмін та ІР. У апелін-нокаутованих (AP-knockout) мишей відмічається погіршення інсулінової чутливості, інсулін-індукованого Akt-фосфорилювання та розвиток гіперінсулінемії, а застосування апеліну зменшує ІР та підвищує засвоювання глюкози [55]. Молекулярний механізм цього явища пов’язаний з активацією апеліном інсулінстимульованої утилізації глюкози через PI3K/Akt-шлях, модуляцією запальної відповіді та, як наслідок, покращенням ІР [60].
АГ є поліпатогенетичним, мультифакторіальним захворюванням, у розвитку якого певну роль відіграють генетичні чинники. У ряді досліджень показано, що етіопатогенез АГ пов’язаний зі змінами в генах РАС, рецепторах до вазопресину, ендотеліну-1 та продукції NO [13, 49, 53]. Разом із тим у деяких працях вказується на зв’язок різних типів поліморфізму генів апеліну та APJ-рецептора з гіпертензією, що дозволяє розглядати їх як потенційні гени-кандидати розвитку АГ [30, 59]. Викликає інтерес дослідження індивідуальної терапевтичної ефективності антигіпертензивного лікування, яка залежить від геному пацієнта. У жінок, хворих на АГ, була показана залежність гіпотензивної дії блокатора АТ1-рецепторів лосартану від поліморфізму гена апеліну [26].
Велике значення в розвитку і прогресуванні АГ відводиться ураженню серця. Гіпертрофія лівого шлуночка та його діастолічна дисфункція є незалежними предикторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ [33]. Тому окремий науковий інтерес становлять взаємозв’язки системи апелін/APJ з процесами патологічного ремоделювання серця.
За експериментальними даними, хронічне введення апеліну мишам послаблює перевантаження гіпертрофованого лівого шлуночка серця, що асоціюється зі збільшенням активності міокардіальної каталази та зменшенням проявів оксидантного стресу [16]. У той же час деякі автори припускають подвійну роль системи апелін/APJ у формуванні гіпертрофії міокарда. В експерименті було показано, що APJ-рецептори незалежно від взаємодії з апеліном реагують на розтягування міокарда та стимулюють збільшення кардіоміоцитів. У той же час застосування апеліну викликало протекторну дію щодо гіпертрофованого міокарда [42]. Через це можна зробити висновок, що дефіцит апеліну в комбінації із вказаною відповіддю APJ-рецепторів на розтягування призводить до розвитку гіпертрофії лівого шлуночка серця.
У нещодавньому дослідженні був встановлений зв’язок дефіциту апеліну з розвитком гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на АГ. В експериментальній частині цього дослідження ген апеліну шляхом трансфекції вводили в культуру кардіоміоцитів та обробляли АІІ. Було показано, що в таких трансфекційних кардіоміоцитах із гіперекспресією апеліну вплив АІІ не викликав збільшення кількості внутріклітинного протеїну та розміру клітин на відміну від нетрансфекційних кардіоміоцитів. Вчені зробили висновки, що апелін може бути використаний як предиктор для оцінки розвитку гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на АГ, а дані, отримані in vitro, вказують на прямий вплив апеліну на процеси адаптації кардіоміоцитів на гіпертрофічні стимули [54].
За нашими власними дослідженнями, у хворих на гіпертензивну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу знижені рівні апеліну в крові асоціюються з найбільш небезпечним у прогностичному плані типом патологічного ремоделювання лівого шлуночка серця — концентричною гіпертрофією. При цьому рівень апеліну в крові негативно корелює з основними структурними параметрами серця, що характеризують патологічне ремоделювання лівого шлуночка, — масою міокарда, індексом маси міокарда, індексом відносної товщини стінок, товщиною міжшлуночкової перегородки, товщиною задньої стінки лівого шлуночка [2]. На підставі отриманих даних нами був запатентований спосіб прогнозування розвитку гіпертрофії лівого шлуночка серця у хворих на гіпертензивну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу, у якому враховувалися рівні апеліну в сироватці крові [4].
Дуже цікавими є дані щодо взаємозв’язку апеліну із систолічною і діастолічною дисфункцією лівого шлуночка серця. Показано, що у пацієнтів з АГ відмічається зниження рівня циркулюючого в крові апеліну, що, в свою чергу, незалежно асоціюється з більш вираженою систолічною і діастолічною дисфункцією лівого шлуночка [40]. У зв’язку із цим деякі науковці пропонують використовувати апелін разом з передсердним натрійуретичним пептидом для діагностики субклінічної дисфункції лівого шлуночка при АГ [28].
Значний інтерес становлять дані про те, що застосування апеліну в експерименті викликає потужний дозозалежний інотропний ефект без розвитку гіпертрофії міокарда. Підвищення контрактильної функції серця пов’язують із збільшенням доступності до внутріклітинних іонів Са2+, залученням фосфоліпази С, протеїнкінази С та Na+/Са2+-транспортних систем сарколеми [9]. В іншому дослідженні було показано покращення кардіальної дисфункції та ремоделювання серця у сіль-чутливих щурів із гіпертензією та серцевою недостатністю у відповідь на введення екзогенного апеліну [27]. Також є дані про те, що апелін зменшує процеси фіброзування міокарда [38, 44], покращує процеси ангіогенезу, підвищує концентрацію прогеніторних міокардіальних клітин, тим самим гальмуючи процеси патологічної перебудови лівого шлуночка [29]. За даними клінічного дослідження, інфузія апеліну хворим на серцеву недостатність викликає периферичну та коронарну вазодилатацію та збільшення серцевого викиду [24].
Усе вищенаведене дозволяє відносити апелін, можливо, до дуже потужного терапевтичного агенту для гальмування патологічного ремоделювання серця при АГ та лікування серцевої недостатності.
Останніми роками все активніше розробляються синтетичні аналоги апеліну, що розглядаються як потенційно новий клас ліків, — агоністи APG-рецепторів [14, 43]. Останні вже проходять доклінічні та клінічні дослідження [3, 5, 12]. Поряд з описаними антигіпертензивними, антиремоделюючими, антидіабетичними, нефропротекторними властивостями апелін також проявляє антиатерогенні, антиаритмічні, антиішемічні та протизапальнї ефекти [6, 11, 39]. Тому вказаний потенційний клас ліків поряд із гіпотензивним ефектом може мати цілий ряд додаткових кардіо- і вазопротекторних властивостей, за рахунок яких можливе його використання не лише для лікування АГ, але і цілого ряду серцево-судинних і метаболічних захворювань.
З іншого боку, важливість системи апелін/APG полягає ще і в тому, що при застосуванні будь-якої терапії, що спрямована на лікування АГ, серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця, порушень ритму та провідності або метаболічних захворювань (зокрема, цукрового діабету 2-го типу), необхідно враховувати вплив такої терапії на стан цієї системи.
Таким чином, з урахуванням існуючих даних апелін можна розглядати, по-перше, як важливий маркер розвитку та прогресування АГ та її ускладнень, а по-друге, як терапевтичну мішень для лікування АГ і ряду серцево-судинних і метаболічних захворювань. Однак на цей час діагностична, прогностична та терапевтична цінність апеліну при АГ і інших захворюваннях вивчена лише частково, тому необхідні нові додаткові поглиблені дослідження в цих напрямках.

Bibliography

1. Коваль С.М. Показники апеліну в крові хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу та без нього / С.М. Коваль, К.О. Юшко, Т.Г. Старченко [и др.] // Український терапевтичний журнал. — 2015. — № 1. — С. 49-54.

2. Коваль С.М. Ендогенний пептид апелін та патологічне ремоделювання серця у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу / С.М. Коваль, К.О. Юшко, Т.Г. Старченко // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2015. — № 5(69). — С. 37-40.

3. Лакомкин В.Л. Действие апелина-12 и его аналога на гемодинамику и сократительную функцию сердца крыс с изопротереноловым поражением миокарда / В.Л. Лакомкин, А.А. Абрамов, Е.В. Лукошкова [и др.] // Кардиология. — 2015. — № 6. — С. 54-62.

4. Патент 102009 Україна, МПК: A61B 5/02, G01N 33/48. Спосіб прогнозування ризику розвитку гіпертрофії лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу / Коваль С.М.; Юшко К.О.; Старченко Т.Г. [та ін.]; заявник та патентовласник ДУ «НІТ ім. Л.Т. Малої НАМН України». — u201503682, Заявл. 20.04.2015, Опубл. 12.10.2015, Бюл. № 19/2015.

5. Сидорова М.В. Синтез и изучение кардиопротекторных свойств апелина-12 и его структурных аналогов / М.В. Сидорова, А.А. Азьмуко, М.Е. Палькеева // Биоорганическая химия. — 2012. — Т. 38, № 1. — С. 40-51.

6. Терещенко С.Н. Апелин — новый белок-регулятор в сердечно-сосудистой системе / С.Н. Терещенко, В.П. Масенко, О.В. Черкавская [и др.] // Терапевтический архив. — 2009. — № 81(9). — C. 68-72.

7. Фадеенко Г.Д. Особенности проявлений коморбитного течения гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезней в зависимости от степени артериальной гипертензии / Г.Д. Фадеенко, А.Е. Гриднев // Georgian Med. News. — 2015. — № 248. — С. 21-29.

8. Akcilar R. Apelin effects on blood pressure and RAS in DOCA-salt-induced hypertensive rats / R. Akcilar, S. Turgut, V. Caner [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. — 2013. — Vol. 35(7). — P. 550-557. — Doi: 10.3109/10641963.2013.764889.

9. Ashley E.A. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo / E.A. Ashley, J. Powers, M. Chen [et al.] // Cardiovasc. Res. — 2005. — Vol. 65(1). — P. 73-82.

10. Azizi M. Reciprocal regulation of plasma apelin and vasopressin by osmotic stimuli / M. Azizi, X. Iturrioz, A. Blanchard [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. (JASN). — 2008. — Vol. 19(5). — P. 1015-1024. — Doi: 10.1681/ASN.2007070816.

11. Barnes G. Translational promise of the apelin/APJ system / G. Barnes, A.G. Japp, D.E. Newby // Heart. — 2010. — Vol. 96(13). — P. 1011-6. — Doi: 10.1136/hrt.2009.191122.

12. Brame A.L. Design, characterization, and first-in-human study of the vascular actions of a novel biased apelin receptor agonist / A.L. Brame, J.J. Maguire, P. Yang [et al.] // Hypertension. — 2015. — Vol. 65(4). — P. 834-40. — Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05099.

13. Burrell L.M. Age-dependent regulation of renal vasopressin V(1A) and V(2) receptors in rats with genetic hypertension: implications for the treatment of hypertension / L.M. Burrell, J. Risvanis, R.G. Dean [et al.] // J. Am. Soc. Hypertens. (JASH) — 2013. — Vol. 7(1). — P. 3-13. — Doi:10.1016/j.jash.2012.11.004.

14. Cao J. Targeting drugs to APJ receptor: the prospect of treatment of hypertension and other cardiovascular diseases / J. Cao, H. Li, L. Chen // Curr. Drug. Targets. — 2015. — Vol. 16(2). — P. 148-55.

15. Chun H.J., Ali Z.A., Kojima Y. [et al.] Apelin signaling antagonizes Ang II effects in mouse models of atherosclerosis / H.J. Chun, Z.A. Ali, Y. Kojima [et al.] // J. Clin. Investig. — 2008. — Vol. 118(10). — P. 3343-3354. — Doi: 10.1172/JCI34871.

16. Foussal C. Activation of catalase by apelin prevents oxidative stress-linked cardiac hypertrophy / C. Foussal, D. Laires, D. Calise [et al.] // FEBS Lett. — 2010. — Vol. 584(11). — P. 2363-2370. — Doi: 10.1016/j.febslet.2010.04.025.

17. Fukushima H. Effects of olmesartan on apelin/APJ and Akt/endothelial nitric oxide synthase pathway in Dahl rats with endstage heart failure / H. Fukushima, N. Kobayashi, H. Takeshima [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2010. — Vol. 55(1). — P. 83-88. — Doi: 10.1097/FJC.0b013e3181c87a82.

18. Gomolka R.S. Reduction of pressor response to stress by centrally acting apelin in spontaneously hypertensive rats / R.S. Gomolka, A. Cudnoch-Jedrzejewska, K. Czarzasta [et al.] // J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. — 2015. — Vol. 26(3). — P. 233-6. — Doi: 10.1515/jbcpp-2014-0066.

19. Han X. Apelin-13 deteriorates hypertension in rats after damage of the vascular endothelium by ADMA / X. Han, D.L. Zhang, D.X. Yin [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 2013. — Vol. 91(9). — P. 708-714. — Doi:10.1139/cjpp-2013-0046.

20. Horita S. Insulin resistance, obesity, hypertension, and renal sodium transport / S. Horita, G. Seki, H. Yamada [et al.] // Int. J. Hypertens. — 2011. — 391762. — Doi: 10.4061/2011/391762.

21. Hus-Citharel A. Effect of apelin on glomerular hemodynamic function in the rat kidney / A. Hus-Citharel, N. Bouby, A. Frugiere [et al.] // Kidney Int. — 2008. — Vol. 74. — P. 486-494. — Doi: 10.1038/ki.2008.199.

22. Ishida J. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin type 1 receptor in blood pressure in vivo / J. Ishida, T. Hashimoto, Y. Hashimoto [et al.] // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279(25). — P. 26274-26279.

23. Iwanaga Y. Down-regulation of cardiac apelin system in hypertrophied and failing hearts: Possible role of angiotensin II-angiotensin type 1 receptor system / Y. Iwanaga, Y. Kihara, H. Takenaka [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. — 2006. — Vol. 41(5). — P. 798-806.

24. Japp A.G. Acute cardiovascular effects of apelin in humans: potential role in patients with chronic heart failure / A.G. Japp, N.L. Cruden, G. Barnes [et al.] // Circulation. — 2010. — Vol. 121(16). — P. 1818-27. — Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.911339.

25. Jia Y.X. Apelin activates L-arginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortas / Y.X. Jia, Z.F. Lu, J. Zhang [et al.] // Peptides — 2007. — Vol. 28(10). — P. 2023-2029.

26. Jia J. Apelin polymorphism predicts blood pressure response to losartan in older Chinese women with essential hypertension / J. Jia, C. Men, K.T. Tang [et al.] // Genet. Mol. Res. — 2015. — Vol. 14(2). — P. 6561-8. — Doi: 10.4238/2015.

27. Koguchi W. Cardioprotective effect of apelin-13 on cardiac performance and remodeling in end-stage heart failure / W. Koguchi, N. Kobayashi, H. Takeshima [et al.] // Circ. J. — 2012. — Vol. 76(1). — P. 137-44.

28. Kosmala W. Usefulness of Apelin measurement in identification of subclinical LV dysfunction in essential hypertension / W. Kosmala, T. Kotwica, M. Przewlocka-Kosmala // European Heart Journal. — 2009. — Vol. 30 (Abstract Supplement). — P. 132.

29. Li L. Apelin-13 increases myocardial progenitor cells and improves repair postmyocardial infarction / L. Li, H. Zeng, J.X. Chen // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2012. — Vol. 303(5). — P. 605-18. — Doi: 10.1152/ajpheart.00366.2012.

30. Li W.W. Family-based analysis of apelin and AGTRL1 gene polymorphisms with hypertension in Han Chinese / W.W. Li, W.Q. Niu, Y. Zhang [et al.] // J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27(6). — P. 1194-1201. — Doi: 10.1097/HJH.0b013e32832a3eb1.

31. Liakos C.I. Apelin and Visfatin Plasma Levels in Healthy Individuals With High Normal Blood Pressure / Liakos C.I., Sanidas E.A., Perrea D.N. [et al.] // Am. J. Hypertens. — 2015. — pii: hpv136. [Epub ahead of print].

32. Llorens-Cortes C. Benoit lecture: the neuroendocrine view of the angiotensin and apelin systems / C. Llorens-Cortes, C. Kordon // J. Neuroendocrinol. — 2008. — Vol. 20(3). — P. 279-289. — Doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01642.x.

33. Mancia G. Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // Blood Press. — 2014. — Vol. 23(1). — P. 3-16. — Doi: 10.3109/08037051.2014.868629.

34. Modgil A. Apelin-13 inhibits large-conductance Ca(2+)-activated K(+) channels in cerebral artery smooth muscle cells via a PI3-kinase dependent mechanism / A. Modgil, L. Guo, S.T. O’Rourke [et al.] // PLoS One. — 2013. — Vol. 8(12). — Е83051. — Doi: 10.1371/journal.pone.0083051.

35. Muniyappa R. Role of insulin resistance in endothelial dysfunction / R. Muniyappa, J.R. Sowers // Rev. Endocr. Metab. Disord — 2013. — Vol. 14(1). — P. 5-12. — Doi:10.1007/s11154-012-9229-1.

36. Nagano K. Apelin elevates blood pressure in ICR mice with LNAMEinduced endothelial dysfunction / K. Nagano, J. Ishida, M. Unno [et al.] // Mol. Med. Rep. — 2013. — Vol. 7(5). — P. 1371-1375. — Doi: 10.3892/mmr.2013.1378.

37. Papadopoulos D.P. Masked hypertension and atherogenesis: the impact of apelin and relaxin plasma levels / D.P. Papadopoulos, I. Mourouzis, C. Faselis [et al.] // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2013. — Vol. 15(5). — P. 333-336. — Doi: 10.1111/jch.12075.

38. Pchejetski D. Apelin prevents cardiac fibroblast activation and collagen production through inhibition of sphingosine kinase 1 / D. Pchejetski, C. Foussal, C. Alfarano [et al.] // Eur. Heart J. — 2012. — Vol. 33(18). — P. 2360-9. — Doi: 10.1093/eurheartj/ehr389.

39. Pitkin S.L. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIV. Apelin receptor nomenclature, distribution, pharmacology, and function / S.L. Pitkin, J.J. Maguire, T.I. Bonner [et al.] // Pharmacol. Rev. — 2010. — Vol. 62(3). — P. 331-342. — Doi: 10.1124/pr.110.002949.

40. Przewlocka-Kosmala M. Reduced circulating apelin in essential hypertension and its association with cardiac dysfunction / M. Przewlocka-Kosmala, T. Kotwica, A. Mysiak [et al.] // J. hypertension. — 2011. — Vol. 29(5). — P. 971-979. — Doi: 10.1097/HJH.0b013e328344da76.

41. Sato T. Apelin is a positive regulator of ACE2 in failing hearts / T. Sato, T. Suzuki, H. Watanabe [et al.] // J. Clin. Investig. — 2013. — Vol. 123(12). — P. 5203-5211. — Doi: 10.1172/JCI69608.

42. Scimia M.C. APJ acts as a dual receptor in cardiac hypertrophy / M.C. Scimia, C. Hurtado, S. Ray [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 488. — P. 394-398. — Doi:10.1038/nature11263.

43. Scimia M.C. Apelin receptor: its responsiveness to stretch mechanisms and its potential for cardiovascular therapy / M.C. Scimia, B.E. Blass, W.J. Koch // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. — 2014. — Vol. 12(6). — P. 733-41. — Doi: 10.1586/14779072.2014.911661.

44. Siddiquee K. Apelin protects against angiotensin II-induced cardiovascular fibrosis and decreases plasminogen activator inhibitor type-1 production / K. Siddiquee, J. Hampton, S. Khan [et al.] // J. Hypertens. — 2011. — Vol. 29(4). — P. 724-731. — Doi: 10.1097/HJH.0b013e32834347de.

45. Sonmez A. Plasma apelin and ADMA levels in patients with essential hypertension / A. Sonmez, G. Celebi, G. Erdem [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. — 2010. — Vol. 32(3). — P. 179-83. — Doi: 10.3109/10641960903254505.

46. Takatori S. Insulin resistance-induced hypertension and a role of perivascular CGRPergic nerves / S. Takatori, Y. Zamami, N. Hobara [et al.] // Curr. Protein Pept. Sci. — 2013. — Vol. 14(4). — P. 275-281.

47. Tatemoto K. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism / K. Tatemoto, K. Takayama, M.X. Zou [et al.] // Regul. Pept. — 2001. — Vol. 99(2–3). — P. 87-92.

48. Togashi N. Angiotensin II receptor activation in youth triggers persistent insulin resistance and hypertension — a legacy effect? / N. Togashi, T. Maeda, H. Yoshida [et al.] // Hypertens. Res. — 2012. — Vol. 35(3). — P. 334-340. — Doi:10.1038/hr.2011.206.

49. Wang L. Genetic variants in the renin-angiotensin system and blood pressure reactions to the cold pressor test / L. Wang., L. Hou, H. Li [et al.] // J. Hypertens. — 2010. — Vol. 28(12). — P. 2422-2428. — Doi:10.1097/ HJH.0b013e32833ea74e.

50. Wu D. Apelin/APJ system: a promising therapy target for hypertension / D. Wu, L. He, L. Chen // Mol. Biol. Rep. — 2014. — Vol. 41(10). — P. 6691-703. — Doi: 10.1007/s11033-014-3552-4.

51. Xiaoping C. Relationship between microalbuminuria and apelin in primary hypertensive patients / C. Xiaoping, P. Qing // International Journal of Cardiology. — 2009. — Vol. 137, Suppl. 1. — P. S32-S32.

52. Xun P. Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies / P. Xun, Y. Wu, Q. He [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. — 2013. — Vol. 98(6). — P. 1543-1554. — Doi:10.3945/ajcn.113.065565.

53. Yang B. Genetic association of rs1800780 (A/G) polymorphism of the eNOS gene with susceptibility to essential hypertension in a Chinese Han population / B. Yang, X. Liu, M. Li [et al.] // Biochem. Genet. — 2013. — Doi:10.1007/s10528-013-9628-3.

54. Ye L. Serum apelin is associated with left ventricular hypertrophy in untreated hypertension patients / L. Ye, F. Ding, L. Zhang [et al.] // J. Transl. Med. — 2015. — Vol. 13. — P. 290. — Doi: 10.1186/s12967-015-0635-5.

55. Yue P. Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity / P. Yue, H. Jin, M. Aillaud [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 298(1). — P. E59-E67. — Doi: 10.1152/ ajpendo.00385.2009.

56. Zhang Q. Apelin gene transfer into the rostral ventrolateral medulla induces chronic blood pressure elevation in normotensive rats / Q. Zhang, F. Yao, M.K. Raizada [et al.] // Circ. Res. — 2009. — Vol. 104(12). — P. 1421-1428. — Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.192302.

57. Zhong J.C., Huang D.Y., Liu G.F. et al. Effects of all-trans retinoic acid on orphan receptor APJ signaling in spontaneously hypertensive rats / J.C. Zhong, D.Y. Huang, G.F. Liu [et al.] // Cardiovasc. Res. — 2005. — Vol. 65(3). — P. 743-750.

58. Zhu P. Plasma apelin levels, blood pressure and cardiovascular risk factors in a coastal Chinese population / P. Zhu, F. Huang, F. Lin [et al.] // Ann. Med. — 2013. — Vol. 45(7). — P. 494-498. — Doi: 10.3109/07853890.2013.833767.

59. Zhu P. Apelin and APLN single nucleotide polymorphisms and combined hypertension and central retinal artery stenosis in a Chinese population / P. Zhu, F. Lin, F. Huang [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. — 2015. — Vol. 37(4). — P. 280-7. — Doi: 10.3109/10641963.2014.960970.

60. Zhu S. Apelin stimulates glucose uptake through the PI3K/Akt pathway and improves insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes / S. Zhu, F. Sun, W. Li [et al.] // Mol. Cell Biochem. — 2011. — Vol. 353(1–2). — P. 305-313. — Doi:10.1007/s11010-011-0799-0. 


1. Koval' SM, Yushko KO, Starchenko TH, Shut' IV. [Blood apelin levels in hypertensive patients with and without type 2 diabetes mellitus]. Ukrainian therapeutical journal. 2015;1(44):49-54. Ukrainian.

2. Koval' SM, Yushko KO, Starchenko TH. [Endogenous peptide apelin and pathological cardiac remodeling in hypertensive patients with diabetes mellitus type 2]. International journal of endocrinology. 2015;5(69):37-40. Ukrainian.

3. Lakomkin VL, Abramov AA, Lukoshkova EV, Lakomkin SV, Gramovich VV, Vyborov ON, Undrovinas NA, Ermishkin VV, Tsyplenkova VG, Shirinsky VP, Kapelko VI.  [The Action of Apelin-12 and Its Analog on Hemodynamics and Cardiac Contractile Function of Rats With Isoproterenol-Induced Myocardial Lesion]. Kardiologiia. 2015;55(6):54-62. Russian.

4. Koval' SM, Yushko KO, Starchenko TH, Shut' IV, Vysots'ka OV, Strashnyenko HM, inventors; Government Institution "L.T.Malaya Therapy National Institute of the NAMS of Ukraine" assignee. The method for predicting the risk of left ventricular hypertrophy in the hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Ukraine patent UA102009.2015 Oct 12. A61B 5/02, G01N 33/48. Ukrainian.

5. Sidorova MV, Az'muko AA, Pal'keeva ME, Molokoedov AS, Bushuev VN, Dvoriantsev SN, Shul'zhenko VS, Pelogeĭkina VS, Pisarenko OI, Bespalova ZhD. [Synthesis and cardioprotective properties of apelin-12 and its structural analogs]. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2012;38(1):40-51. Russian.

6. Tereschenko SN, Masenko VP, Cherkavskaya OV, Shashkova NV. [Apelin is a novel protein regulating cardiovascular system]. Therapeutic Archiv. 2009;81(9):68—72. Russian.

7. Fadieienko G, Gridniev O. [Features manifestations comorbid currents of gastroesophageal reflux disease and arterial hypertension depending on the degree of arterial hypertension]. Georgian Med News. 2015;(248):21-29. Russian.

8. Akcilar R, Turgut S, Caner V, Akcilar A, Ayada C, Elmas L, Ozcan TO. Apelin effects on blood pressure and RAS in DOCA-salt-induced hypertensive rats. Clin Exp Hypertens. 2013;35(7):550–557.

9. Ashley EA, Powers J, Chen M, Kundu R, Finsterbach T, Caffarelli A, Deng A, Eichhorn J, Mahajan R, Agrawal R, Greve J, Robbins R, Patterson AJ, Bernstein D, Quertermous T. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo. Cardiovasc Res. 2005;65(1):73-82.

10. Azizi M, Iturrioz X, Blanchard A, Peyrard S, De Mota N, Chartrel N, Vaudry H, Corvol P, Llorens-Cortes C. Reciprocal regulation of plasma apelin and vasopressin by osmotic stimuli. J Am Soc Nephrol (JASN). 2008;19(5):1015–1024.

11. Barnes G, Japp AG, Newby DE. Translational promise of the apelin/APJ system. Heart. 2010;96(13):1011-6.

12. Brame AL, Maguire JJ, Yang P, Dyson A, Torella R, Cheriyan J, Singer M, Glen RC, Wilkinson IB, Davenport AP. Design, characterization, and first-in-human study of the vascular actions of a novel biased apelin receptor agonist. Hypertension. 2015;65(4):834-40.

13. Burrell LM, Risvanis J, Dean RG, Patel SK, Velkoska E, Johnston CI. Age-dependent regulation of renal vasopressin V(1A) and V(2) receptors in rats with genetic hypertension: implications for the treatment of hypertension. J Am Soc Hypertens (JASH). 2013;7(1):3–13.

14. Cao J, Li H, Chen L. Targeting drugs to APJ receptor: the prospect of treatment of hypertension and other cardiovascular diseases. Curr Drug Targets. 2015;16(2):148-55.

15. Chun HJ, Ali ZA, Kojima Y, Kundu RK, Sheikh AY, Agrawal R, Zheng L, Leeper NJ, Pearl NE, Patterson AJ, Anderson JP, Tsao PS, Lenardo MJ, Ashley EA, Quertermous T. Apelin signaling antagonizes Ang II effects in mouse models of atherosclerosis. J Clin Investig. 2008;118(10):3343–3354.

16. Foussal C, Lairez O, Calise D, Pathak A, Guilbeau-Frugier C, Valet P, Parini A, Kunduzova O. Activation of catalase by apelin prevents oxidative stress-linked cardiac hypertrophy. FEBS Lett. 2010;584(11):2363-70.

17. Fukushima H, Kobayashi N, Takeshima H, Koguchi W, Ishimitsu T. Effects of olmesartan on apelin/APJ and Akt/endothelial nitric oxide synthase pathway in Dahl rats with endstage heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2010;55(1):83–88.

18. Gomolka RS, Cudnoch-Jedrzejewska A, Czarzasta K, Szczepanska-Sadowska E. Reduction of pressor response to stress by centrally acting apelin in spontaneously hypertensive rats. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2015;26(3):233-6.

19. Han X, Zhang DL, Yin DX, Zhang QD, Liu WH. Apelin-13 deteriorates hypertension in rats after damage of the vascular endothelium by ADMA. Can J Physiol Pharmacol. 2013;91(9):708–714.

20. Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Koike K, Fujita T. Insulin resistance, obesity, hypertension, and renal sodium transport. Int J Hypertens. 2011;2011:391762. doi: 10.4061/2011/391762.

21. Hus-Citharel A, Bouby N, Frugière A, Bodineau L, Gasc JM, Llorens-Cortes C. Effect of apelin on glomerular hemodynamic function in the rat kidney. Kidney Int. 2008;74(4):486-94.

22. Ishida J, Hashimoto T, Hashimoto Y, Nishiwaki S, Iguchi T, Harada S, Sugaya T, Matsuzaki H, Yamamoto R, Shiota N, Okunishi H, Kihara M, Umemura S, Sugiyama F, Yagami K, Kasuya Y, Mochizuki N, Fukamizu A. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin type 1 receptor in blood pressure in vivo. J Biol Chem. 2004;279(25):26274–26279.

23. Iwanaga Y, Kihara Y, Takenaka H, Kita T. Down-regulation of cardiac apelin system in hypertrophied and failing hearts: Possible role of angiotensin II-angiotensin type 1 receptor system. J Mol Cell Cardiol. 2006;41(5):798-806.

24. Japp AG, Cruden NL, Barnes G, van Gemeren N, Mathews J, Adamson J, Johnston NR, Denvir MA, Megson IL, Flapan AD, Newby DE. Acute cardiovascular effects of apelin in humans: potential role in patients with chronic heart failure. Circulation. 2010;121(16):1818-27.

25. Jia YX, Lu ZF, Zhang J, Pan CS, Yang JH, Zhao J, Yu F, Duan XH, Tang CS, Qi YF Apelin activates L-arginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortas. Peptides. 2007;28(10):2023–2029.

26. Jia J, Men C, Tang KT, Zhan YY. Apelin polymorphism predicts blood pressure response to losartan in older Chinese women with essential hypertension. Genet Mol Res. 2015;14(2):6561-8.

27. Koguchi W, Kobayashi N, Takeshima H, Ishikawa M, Sugiyama F, Ishimitsu T. Cardioprotective effect of apelin-13 on cardiac performance and remodeling in end-stage heart failure. Circ J. 2012;76(1):137-44.

28. Kosmala W., Kotwica T., Przewlocka-Kosmala M. Usefulness of Apelin measurement in identification of subclinical LV dysfunction in essential hypertension. European Heart Journal. 2009;30(Abstract Supplement): 132-132.

29. Li L., Zeng H., Chen J.X. Apelin-13 increases myocardial progenitor cells and improves repair postmyocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012; 303(5):605-18.

30. Li WW, Niu WQ, Zhang Y, Wu S, Gao PJ, Zhu DL. Family-based analysis of apelin and AGTRL1 gene polymorphisms with hypertension in Han Chinese. J Hypertens. 2009;27(6):1194–1201.

31. Liakos CI, Sanidas EA, Perrea DN, Grassos CA, Chantziara V, Viniou NA, Barbetseas JD, Papadopoulos DP. Apelin and Visfatin Plasma Levels in Healthy Individuals With High Normal Blood Pressure. Am J Hypertens. 2015; pii: hpv136. [Epub ahead of print].

32. Llorens-Cortes C, Kordon C. Jacques Benoit lecture: the neuroendocrine view of the angiotensin and apelin systems. J Neuroendocrinol. 2008;20(3):279-89.

33. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F; Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press. 2014;23(1):3-16.

34. Modgil A, Guo L, O'Rourke ST, Sun C. Apelin-13 inhibits large-conductance Ca2+-activated K+ channels in cerebral artery smooth muscle cells via a PI3-kinase dependent mechanism. PLoS One. 2013;8(12):e83051.

35. Muniyappa R, Sowers JR. Role of insulin resistance in endothelial dysfunction. Rev Endocr Metab Disord. 2013;14(1):5–12.

36. Nagano K, Ishida J, Unno M, Matsukura T, Fukamizu A. Apelin elevates blood pressure in ICR mice with LNAMEinduced endothelial dysfunction. Mol Med Rep. 2013;7(5):1371–1375.

37. Papadopoulos DP, Mourouzis I, Faselis C, Perrea D, Makris T, Tsioufis C, Papademetriou V Masked hypertension and atherogenesis: the impact of apelin and relaxin plasma levels. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013;15(5):333–336.

38. Pchejetski D, Foussal C, Alfarano C, Lairez O, Calise D, Guilbeau-Frugier C, Schaak S, Seguelas MH, Wanecq E, Valet P, Parini A, Kunduzova O. Apelin prevents cardiac fibroblast activation and collagen production through inhibition of sphingosine kinase 1. Eur Heart J. 2012;33(18):2360-9.

39. Pitkin SL, Maguire JJ, Bonner TI, Davenport AP. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIV. Apelin receptor nomenclature, distribution, pharmacology, and function. Pharmacol Rev. 2010;62(3):331-42.

40. Przewlocka-Kosmala M, Kotwica T, Mysiak A, Kosmala W. Reduced circulating apelin in essential hypertension and its association with cardiac dysfunction. J Hypertens. 2011;29(5):971-9.

41. Sato T, Suzuki T, Watanabe H, Kadowaki A, Fukamizu A, Liu PP, Kimura A, Ito H, Penninger JM, Imai Y, Kuba K. Apelin is a positive regulator of ACE2 in failing hearts. J Clin Investig. 2013;123(12):5203–5211.

42. Scimia MC, Hurtado C, Ray S, Metzler S, Wei K, Wang J, Woods CE, Purcell NH, Catalucci D, Akasaka T, Bueno OF, Vlasuk GP, Kaliman P, Bodmer R, Smith LH, Ashley E, Mercola M, Brown JH, Ruiz-Lozano P. APJ acts as a dual receptor in cardiac hypertrophy. Nature. 2012;488(7411):394-8.

43. Scimia MC, Blass BE, Koch WJ. Apelin receptor: its responsiveness to stretch mechanisms and its potential for cardiovascular therapy. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2014;12(6):733-41.

44. Siddiquee K, Hampton J, Khan S, Zadory D, Gleaves L, Vaughan DE, Smith LH. Apelin protects against angiotensin II-induced cardiovascular fibrosis and decreases plasminogen activator inhibitor type-1 production. J Hypertens. 2011;29(4):724-31.

45. Sonmez A, Celebi G, Erdem G, Tapan S, Genc H, Tasci I, Ercin CN, Dogru T, Kilic S, Uckaya G, Yilmaz MI, Erbil MK, Kutlu M. Plasma apelin and ADMA Levels in patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens. 2010;32(3):179-83.

46. Takatori S, Zamami Y, Hashikawa-Hobara N, Kawasaki H Insulin resistance-induced hypertension and a role of perivascular CGRPergic nerves. Curr Protein Pept Sci. 2013; 14(4):275–281.

47. Tatemoto K, Takayama K, Zou MX, Kumaki I, Zhang W, Kumano K, Fujimiya M The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul Pept. 2001;99(2–3):87–92.

48. Togashi N, Maeda T, Yoshida H, Koyama M, Tanaka M, Furuhashi M, Shimamoto K, Miura T Angiotensin II receptor activation in youth triggers persistent insulin resistance and hypertension — a legacy effect? Hypertens Res. 2012;35(3):334–340.

49. Wang L, Hou L, Li H, Chen J, Kelly TN, Jaquish CE, Rao DC, Hixson JE, Hu D, Chen CS, Gu C, Chen S, Lu X, Whelton PK, He J, Lu F, Huang J, Liu DP, Gu D. Genetic variants in the renin–angiotensin system and blood pressure reactions to the cold pressor test. J Hypertens. 2010;28(12):2422–2428.

50. Wu D, He L, Chen L. Apelin/APJ system: a promising therapy target for hypertension. Mol Biol Rep. 2014;41(10):6691-703.

51. Xiaoping C, Qing P. Relationship between microalbuminuria and apelin in primary hypertensive patients. International Journal of Cardiology. 2009;137(Suppl. 1):S32-S32.

52. Xun P, Wu Y, He Q, He K. Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr. 2013;98(6):1543–1554.

53. Yang B, Liu X, Li M, Yang Y, Na X, Wang Y. Genetic association of rs1800780 (A/G) polymorphism of the eNOS gene with susceptibility to essential hypertension in a Chinese Han population. Biochem Genet. 2013;doi:10.1007/s10528-013-9628-3.

54. Ye L, Ding F, Zhang L, Shen A, Yao H, Deng L, Ding Y. Serum apelin is associated with left ventricular hypertrophy in untreated hypertension patients. J Transl Med. 2015;13:290. doi: 10.1186/s12967-015-0635-5.

55. Yue P, Jin H, Aillaud M, Deng AC, Azuma J, Asagami T, Kundu RK, Reaven GM, Quertermous T, Tsao PS. Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 298(1):E59–E67.

56. Zhang Q, Yao F, Raizada MK, O’Rourke ST, Sun C. Apelin gene transfer into the rostral ventrolateral medulla induces chronic blood pressure elevation in normotensive rats. Circ Res. 2009;104(12):1421–1428.

57. Zhong JC, Huang DY, Liu GF, Jin HY, Yang YM, Li YF, Song XH, Du K. Effects of all-trans retinoic acid on orphan receptor APJ signaling in spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc Res. 2005;65(3):743–750.

58. Zhu P, Huang F, Lin F, Yuan Y, Chen F, Li Q  Plasma apelin levels, blood pressure and cardiovascular risk factors in a coastal Chinese population. Ann Med. 2013;45(7):494-498

59. Zhu P, Lin F, Huang F, Huang Q, Li Q, Gao Z, Chen F. Apelin and APLN single nucleotide polymorphisms and combined hypertension and central retinal artery stenosis in a Chinese population.Clin Exp Hypertens. 2015;37(4):280-7.

60. Zhu S, Sun F, Li W, Cao Y, Wang C, Wang Y, Liang D, Zhang R, Zhang S, Wang H, Cao F Apelin stimulates glucose uptake through the PI3K/Akt pathway and improves insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. Mol Cell Biochem. 2011;353(1–2):305–313.


Back to issue