Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 4 (72) 2016

Back to issue

Significance of Single-Nucleotide Polymorphism rs4769628 in POMP Gene in the Development of Atopic Diseases in Children

Authors: Ємець О.В. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Метою даного дослідження було визначити зв’язок між наявністю однонуклеотидного поліморфізму rs4769628 гена РОМР та розвитком алергічних захворювань у дітей. Методи: генотипування поліморфізму rs4769628 гена POMP у дітей з маніфестацією атопічного маршу та практично здорових дітей із застосуванням методики ПЛР в реальному часі. Результати. У 62,26 % дітей, хворих на атопічні захворювання, і 53,06 % здорових дітей зустрічається мажорна алель rs4769628 гена РОМР. 33,67 % і 37,76 % дітей відповідно мають гетерозиготний варіант АG. Мінорний генотип GG у дітей, хворих на атопічні захворювання, не зустрічається, 9,18 % здорових осіб є носіями мінорної алелі (р < 0,05). Висновки. Мінорна алель G rs4769628 гена РОМР асоційована зі зниженим ризиком розвитку атопічних захворювань у дітей. Поліморфізм rs4769628 гена РОМР може використовуватись як важливий прогностичний маркер розвитку атопічних захворювань у дітей.

Целью данного исследования было определить связь однонуклеотидного полиморфизма rs4769628 гена РОМР с развитием атопических заболеваний у детей. Методы: генотипирование полиморфизма rs4769628 гена POMP у детей с манифестацией атопического марша и практически здоровых детей с помощью ПЦР в реальном времени. Результаты. У 62,26 % детей с атопическими заболеваниями и у 53,06 % здоровых детей встречается мажорная аллель rs4769628 гена РОМР. 33,67 и 37,76 % детей соответственно имеют гетерозиготний вариант АG. Минорный генотип GG у детей, страдающих атопическими заболеваниями, не встречается, 9,18 % здоровых особей являются носителями минорной аллели (р < 0,05). Выводы. Минорная аллель G rs4769628 гена РОМР ассоциирована со сниженным риском развития атопических заболеваний у детей. Полиморфизм rs4769628 гена POMP может использоваться в качестве важного прогностического маркера развития атопических заболеваний у детей.

The objective of this study was to determine the correlation between single-nucleotide polymorphism rs4769628 in POMP gene and the development of allergic disease in children. Methods. Genotyping of single nucleotide polymorphism rs4769628 in POMP gene in children with manifestations of atopic march and apparently healthy children using real-time polymerase chain reaction. Results. 62.26 % of children with atopic diseases and 53.06 % healthy children had major allele rs4769628 in POMP gene. 33.67 and 37.76 % of children, respectively, had heterozygous AG variant. Minor GG genotype was not detected in children with atopic diseases, 9.18 % of healthy people are carriers of minor allele (р < 0.05). Conclusions. Minor G allele of rs4769628 in РОМР gene is associated with reduced risk of atopic diseases in children. Polymorphism rs4769628 in РОМР gene can be used as an important prognostic marker for the development of atopic diseases in children.


Keywords

однонуклеотидний поліморфізм, протеасомний протеоліз, РОМР, атопічні захворювання, діти.

однонуклеотидный полиморфизм, протеасомный протеолиз, РОМР, атопические заболевания, дети.

single-nucleotide polymorphism, proteasomal proteolysis, POMP, atopic diseases, children.

Статтю опубліковано на с. 7-12

 

Вступ

Убіквітин-протеасомна протеолітична система являє собою багатокомпонентний білковий комплекс, що забезпечує енергоємний процес розщеплення відпрацьованих короткоживучих протеїнів, у тому числі регуляторних, або ж протеїнів, синтезованих зі структурними дефектами. Шляхом селективного протеолізу в клітині контролюються усі фундаментальні процеси — проліферація та диференціація клітин, синтез біологічно активних протеїнів, репарація ДНК, апоптоз тощо [1]. Протеасомна система відіграє значну роль у підтриманні життєдіяльності та функціонуванні імунних клітин, а також виконує специфічні функції — антигенпрезентація, позитивна селекція лімфоцитів у тимусі, регуляція основних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів з подальшим синтезом цитокінів та навіть посттрансляційна модифікація структурних білків шкіри для забезпечення бар’єрної функції. 
Центральним компонентом протеасоми є 20S каталітичне ядро, що складається з 4 кілець і містить порожнину всередині. Зовнішні кільця являють собою ланцюжки з’єднаних між собою 7 α-субодиниць, внутрішні — 7 субодиниць β-типу, кожна з яких займає визначене положення. Лише три β-субодиниці мають каталітичну активність — β1, β2 та β5, а заміна їх альтернативними субодиницями призводить до зміни протеолітичних властивостей протеасоми [17].
Біогенез 20S протеасоми відбувається в декілька етапів — формування кілець з α-субодиниць, подальше приєднання β-субодиниць, що призводить до утворення напівпротеасоми та об’єднання останніх в єдину органелу [6, 17]. Приєднання β-субодиниць до α-кільця та об’єднання двох напівпротеасом відбувається при участі шаперону — протеїну дозрівання протеасоми (proteasome maturation protein — POMP) [7, 10]. Розщеплення протеїну POMP, який опиняється в центрі протеолітичної камери і являє собою перший субстрат деградації, сигналізує про успішне завершення синтезу зрілої 20S протеасоми [3, 6, 16]. 
Блокування протеїну РОМР призводить до порушення процесів біогенезу та зниження гідролізуючих властивостей протеасоми, що веде до накопичення убіквітинованих субстратів у клітині. При дефіциті синтезу імунопротеасом під впливом інтерферону γ рівень експресії антигенів у головному комплексі гістосумісності (major histocompatibility complex — МНС) І типу антигенпрезентуючими клітинами знижується приблизно на 50 % внаслідок порушення процесів їх обробки протеасомами [10, 12]. 
Продукти протеасомного протеолізу відіграють значну роль в патогенезі атопічних захворювань, а саме в активації факторів транскрипції та регуляції ключових клітинних сигнальних шляхів. 
Ядерний фактор κB (Nuclear factor-κB — –NF-κB) — фактор транскрипції, який експресується у більшості клітинних ліній. У відповідь на цитокіни, продукти життєдіяльності вірусів та бактерій, оксидативні ураження NF-κB забезпечують індукцію генів, що призводить до негайного синтезу прозапальних цитокінів та протеїнів, необхідних для підтримки внутрішньоклітинного гомеостазу [6, 9].
До родини NF-κB належать кінази, інгібітори κB (ІκB) і транскрипційні фактори — p65, Rel-B, c-rel, p105/p50, р100/р52 тощо. У цитозолі транскрипційні фактори знаходяться в інактивованому стані за допомогою білків — інгібіторів ІκB. Під впливом стресових факторів відбувається фосфорилювання ІκB, що, у свою чергу, індукує процес убіквітування та деградацію ІκB за допомогою протеасомного протеолізу. Вивільнені таким чином димери NF-κB активуються шляхом посттрансляційних модифікацій та транслокуються в ядро, де відбувається приєднання до специфічних послідовностей ДНК [6, 9].
Серед цитокінів, продукцію яких індукує –NF-κB, особливу увагу слід приділити гранулоцитарно-макрофагальному колонієстимулючому фактору (GM-CSF) та інтерлейкіну (IL) 8. Рівні цих цитокінів підвищені в епітеліальних клітинах дихальних шляхів та периферичних мононуклеарах у пацієнтів з бронхіальною астмою. Доведено, що їх гіперпродукція пов’язана саме з персистуючою надмірною активацією NF-κB, що підтверджується високим рівнем зв’язування р65 з ДНК, зниженням кількості ІκB та локалізацією транскрипційних факторів у ядрі клітин. При цьому слід додати, що постійний прийом глюкокортикостероїдів не забезпечує повною мірою інгібування NF-κB [8].
JunB — транскрипційний фактор, що активує промотори генів IL-4, IL-5 і таким чином безпосередньо бере участь у процесах диференціації Т-хелперів 2-го типу. Окрім того, накопичення JunB в Т-хелперах 2-го типу сприяє високій активності комплексу активуючого протеїну-1 (АР-1), який також виявляє транскрипційну активність порівняно з Т-хелперами 1-го типу. Відомо, що одна з убіквітин-лігаз Е3 Itch шляхом реакції убіквітування відповідає за деградацію JunB. Дефіцит лігази Itch призводить до значного підвищення рівня JunB в Т-клітинах, що, у свою чергу, веде до надмірної продукції цитокінів, характерних для Th2-відповіді [18, 20]. 
Цікаво, що транскрипційні фактори NF-κB та АР-1, які регулюють синтез багатьох цитокінів, що беруть участь в алергічному запаленні, проявляють синергічну дію. Тобто при активації одразу обох зазначених факторів ступінь уражень при запальному процесі, ймовірно, більший, ніж при активації одного з них [2].
Активація факторів транскрипції може вимагати залучення сигнальних шляхів мітоген-активуючих протеїнкіназ (МАРК). Родина МАРК включає в себе підгрупи Jun аміно-термінальні кінази (JNK), екстрацелюлярні сигнал-регулюючі кінази (ERK) та протеїн р38. Представники кожної з них беруть участь у реалізації алергічного запалення — активації Т-клітин, інфільтрації тканин еозинофілами та мастоцитами, продукції та вивільненні цитокінів, гіперреактивності бронхів та ремодуляції дихальних шляхів при бронхіальній астмі. Особливу увагу приділяють МАРК у контексті кортикостероїд-резистентної бронхіальної астми. Так, сучасні глюкокортикостероїди не пригнічують активність JNK кіназ, які стимулюють АР-1. Крім того, протеїн 38 здатний змінювати структуру рецепторів до глюкокортикостероїдів, що призводить до порушення їх функціонування [15].
Інгібуючий вплив на прозапальний каскад МАРК справляє родина ендогенних подвійно-специфічних МАРК фосфатаз (DUSPs або МРК). МРК-1 при цьому інгібує МАРК-залежну ремодуляцію дихальних шляхів, деградація ендогенного МРК-1 відбувається за допомогою убіквітин-протесомного протеолізу. 
Підведемо підсумки: роль убіквитин-протеасомної системи в етіології та патогенезі атопічних захворювань у літературі висвітлюється головним чином як фактор регуляції транскрипції медіаторів алергійного запалення. При цьому не виключається роль протеасом у посттрансляційній модифікації структурних білків шкіри. У цьому контексті привертає увагу дослідження, що виконувалось з метою вивчення KLICK-синдрому — захворювання шкіри, що супроводжується гіперкератозом та іхтіозом. Було виявлено взаємозв’язок однонуклеотидної делеції c.-95delC у 5′ регіоні гена РОМР з розвитком KLICK-синдрому. Окрім того, у результаті дослідження було виявлено зміни активності, структури та локалізації протеасом, що, у свою чергу, призводить до порушення диференціації структурного білка шкіри філагрину [4]. Роль білка філагрину в розвитку атопічного дерматиту (АД) достатньо вивчена на сьогодні [11]. Саме тому визначення ролі протеасом у диференціації молекул профілагрину та формуванні таким чином епідермального водного бар’єра відкриває нові аспекти розвитку атопічного дерматиту та ініціації атопічного маршу. 
Виходячи з наведених даних, можна припустити, що поліморфізм rs4769628 гена РОМР може бути асоційованим із розвитком атопічних захворювань у дитячому віці. Для перевірки цієї гіпотези, проведено дослідження відмінності в частоті однонуклеотидного поліморфізму (SNP) rs4769628 у дітей з маніфестацією атопічного маршу та практично здорових дітей. 

Матеріали та методи

Поліморфізм rs4769628 гена РОМР досліджувався у 98 дітей віком від 5 до 18 років з бронхіальною астмою, атопічним дерматитом та/або іншим алергічним захворюванням, що перебували на стаціонарному лікуванні в алергологічному відділенні Київської міської дитячої клінічної лікарні № 2. Групу контролю становили 98 дітей віком від 5 до 18 років без алергічної патології. Основна та контрольна групи були порівнянні за віком та статтю. Діагноз бронхіальної астми встановлювався згідно з протоколом діагностики й лікування бронхіальної астми в дітей (№ 868 від 08.10.2013р.) та рекомендаціями глобальної стратегії лікування та профілактики бронхіальної астми GINA (Global Initiative for Asthma, перегляд 2015 року). Діагноз атопічного дерматиту верифікований відповідно до наказу МОЗ України № 767 від 27.12.2005 р., додаток № 5 «Протокол діагностики та лікування дітей з атопічним дерматитом», а також діагностичних критеріїв Hanifin, Rajka (1980). Усім 98 хворим (100,00 %) основної групи проведено такі методи дослідження: клініко-анамнестичний, лабораторні (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, копрограма, загальний імуноглобулін Е (IgE)), інструментальні (спірометрія, пікфлоуметрія, шкірні проби), генетичні (визначення наявності поліморфізму rs4769628 гена POMP методом полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) у реальному часі), статистичні методи. Батьки дітей підписали інформовану згоду на включення в дослідження. 

Вибір SNP

Поліморфізм rs4769628 гена POMP був обраний для генотипування, тому що гіпотетично він може впливати на розвиток алергічного фенотипу і, як повідомляється, зустрічається в європейських популяціях.

Виділення ДНК 

Для виділення ДНК з букального епітелію використовувався набір реагентів DiatomTM Prep 200 («Лаборатория Изоген», РФ). Метод виділення ДНК полягав у застосуванні лізуючого реагенту із гуанідинізоціонатом для лізису клітин, солюбілізації клітинного дебрису та денатурації клітинних нуклеаз. У присутності лізуючого реагента ДНК активно сорбувався на NucleoSТМ-сорбенті, потім відмивався від білків та солей спиртовим розчином. Після чого ДНК була екстрагована із сорбенту та перенесена в стерильні, вільні від ДНК та РНК мікропробірки. Отримана ДНК (40–50 тисяч пар нуклеотидів високої чистоти (OD260/280 нм 1,6–2,0) безпосередньо використовувалася для проведення ПЛР. 
Концентрація загального ДНК і РНК визначалася за допомогою NanoDrop спектрофотометра ND1000 (NanoDrop Technologies Inc., США). Вихід чистої ДНК становив 50 мкг. Виділення ДНК проведено згідно з рекомендаціями виробника. 

Полімеразна ланцюгова реакція

Реакції ампліфікації проведені за допомогою Fast Real-time PCR System (Applied Biosystems, США), у кінцевій реакції об’ємом 20 мкл, що містив 2X TaqMan Універсальний Master Mix (Applied Biosystems, США), assay C_1445481_10 rs4769628 і матричну ДНК. Ампліфікація фрагментів генів складалася зі стадії денатурації при 95 °С протягом 20 с, а потім 40 циклів ампліфікації при 95 °С протягом 3 с і при 60 °С протягом 30 с. Аналіз даних проводився з 7500 Fast Real-Time PCR Software. 

Статистичний аналіз

Отримані під час дослідження результати були опрацьовані за допомогою програми SPSS (версії 22.0) та програмного середовища R (версії 3.0). Для перевірки відповідності розподілу алелей згідно із законом Харді — Вайнберга застосоване веб-програмне забезпечення SNP Analyzer [http://snpanalyzer.uthsc.edu]. Відмінність у частоті алельних варіантів між групами дітей з атопічними захворюваннями і здоровими дітьми визначалась за допомогою χ2-тесту Пірсона. Кількісні та якісні дані, отримані при обстеженні хворих дітей, оброблялися з використанням статистичного пакета Medstat.

Результати

98 дітей (100,00 %) основної групи на момент включення в дослідження мали встановлений діагноз бронхіальної астми згідно з Міжнародною класифікацією захворювань Х перегляду та атопічний дерматит на першому році життя. У 31 хворого (31,60 %) мав місце алергічний риніт (кон’юнктивіт). Усі 98 хворих (100,00 %) основної групи мають випадки алергічних захворювань у сімейному анамнезі. Спадковість обтяжена по обох лініях у 19 дітей (19,38 %), по материнській лінії — у 63 (64,29 %), по батьківській — у 35 (35,71 %). У 32 родичів (32,65 %) спостерігалася бронхіальна астма, у 28 (28,57 %) — алергічний риніт, 29 (29,59 %) мали атопічний дерматит, у 16 родичів (16,32 %) діагностовано харчову алергію, у 10 осіб (10,20 %) виявлено кропив’янку. 
У 5 хворих (5,10 %) діагностовано інтермітуючу бронхіальну астму, у 18 дітей (18,37 %) виявлено персистуючу бронхіальну астму легкого ступеня, у 51 особи (52,04 %) встановлено середньотяжку персистуючу, у 24 пацієнтів (24,49 %) — тяжку персистуючу бронхіальну астму. Повний контроль над симптомами бронхіальної астми впродовж останніх 3 місяців досягнуто у 38 хворих (38,77 %), частковий контроль — у 44 дітей (44,89 %), у 16 осіб (16,32 %) діагностована неконтрольована бронхіальна астма.
У 25 хворих (25,51 %) основної групи відмічалась еритематозно-сквамозна форма атопічного дерматиту, еритематозно-сквамозна з ознаками ліхеніфікаціі — у 19 хворих (19,39 %). У 7 (7,14 %) — ліхеноїдна форма атопічного дерматиту. 48 хворих (48,98 %) скаржились на шкірний свербіж, у 32 дітей (32,65 %) відзначалися елементи висипу переважно на згинальних поверхнях кінцівок, обличчі, у 43 (43,88 %) — сухість шкіри, у 19 (19,38 %) — гіперлінеарність долонь і підошов, у 5 (5,10 %) — Pityriasis alba, у 8 (8,16 %) — фолікулярний гіперкератоз, у 11 (11,22 %) — лущення, у 23 (23,47 %) — білий дермографізм, у 6 (6,12 %) — екзема сосків, у 2 (2,04 %) — рецидивуючий кон’юктивіт, у 13 (13,27 %) — інфраорбітальна зморшка Денні — Моргана, у 9 (9,18 %) — періорбітальна інфільтрація. 
У 12 хворих (38,71 %) діагностовано інтермітуючий алергічний риніт, з них 7 дітей (22,58 %) знаходилися в стадії загострення, 5 (16,12 %) — у стадії ремісії. У 19 осіб (61,29 %) мав місце персистуючий алергічний риніт, з них у 14 хворих (45,16 %) — у стадії загострення, у 5 (16,12 %) — у стадії ремісії. У 22 хворих (70,96 %) діагностовано легкий перебіг алергічного риніту, у 9 (29,03 %) — середньотяжкий/тяжкий алергічний риніт.
Генотипування показало наступний розподіл алельних варіантів у гені РОМР: у 52 дітей (53,06 %) контрольної групи виявлений мажорний гомозиготний варіант (АА), у 37 (37,76 %) — гетерозиготний (AG), у 9 (9,18 %) — мінорний (GG). Розподіл алельних варіантів поліморфізму rs4769628 гена РОМР відповідає закону розподілу Харді — Вайнберга. У 62 дітей (62,26 %) основної групи була наявна мажорна гомозигота, у 33 (33,67 %) — гетерозиготний варіант, мінорний варіант у дітей основної групи не визначався (рис. 1).
Отже, знайдено статистично значущі відмінності у розподілі генотипів rs4769628 гена РОМР серед дітей основної та контрольної груп (χ2 = 10,16, р < 0,05). 
З метою визначення зв’язку поліморфізму rs4769628 гена РОМР із ступенем тяжкості бронхіальної астми дітей основної групи було поділено на дві підгрупи. До 1-ї підгрупи увійшли 24 хворі (24,49 %) з тяжкою персистуючою астмою, з них у 17 осіб (70,83 %) виявлений генотип АА, у 7 (29,17 %) — AG, мінорний генотип в 1-й підгрупі не виявлений. У 2-й підгрупі 69 дітей (70,41 %) мали інтермітуючу, легку персистуючу та середньотяжку персистуючу бронхіальну астму. З них у 44 осіб (63,77 %) виявлений генотип АА, у 25 (36,23 %) — AG, мінорний — не визначений. Статистично значущих відмінностей у частоті виявлення генотипу АG в першій та другій підгрупах не було виявлено (Т = 0,38, р < 0,05) (табл. 1). 
Для з’ясування впливу поліморфізму rs4769628 гена РОМР на тяжкість перебігу атопічного дерматиту дітей основної групи було поділено на дві підгрупи. У 1-шу підгрупу увійшов 61 хворий (62,24 %) з атопічним дерматитом легкого ступеня тяжкості та в стадії ремісії. З них 40 осіб (65,57 %) мали генотип АА, 21 (34,43 %) — гетерозиготний варіант, мінорний генотип не зустрічався. До 2-ї підгрупи було включено 34 дитини (34,69 %) з атопічним дерматитом середнього та тяжкого ступеня тяжкості. У 2-й підгрупі мажорний генотип АА виявлений у 23 хворих (67,64 %), гетерозиготний варіант — в 11 (32,35 %), мінорний генотип не виявлений. Частота алельних варіантів rs4769628 гена РОМР залежно від тяжкості атопічного дерматиту подана в табл. 2.

Обговорення та висновки

Літературні дані свідчать про значну роль протеасомного протеолізу в активації факторів регуляції транскрипції медіаторів алергійного запалення. Іінгібітори протеасом, що забезпечують активацію NF-κB, можуть пригнічувати синтез цитокінів, характерних для атопії, та покращувати перебіг відповідних захворювань. Таким чином була продемонстрована ефективність застосування інгібітора протеасом бортезомібу для зниження рівня IgE в сироватці та кількості еозинофілів при проведенні бронхоальвелярного лаважу в мишей з індукованою бронхіальною астмою [21]. Також було показано можливість комбінованого прийому низьких доз інгібітору PS-519 та глюкокортикостероїдів для покращення відповіді на лікування бронхіальної астми на тваринних моделях [5]. 
Структурні дефекти протеасом також можуть впливати на рівень цитокінів, синтез яких залежить від NF-κB. Наприклад, індукція бронхіальної астми в мишей із делецією гена, що кодує субодиницю β5і, призвела до зниженої Th2-відповіді, що проявилася зменшенням кількості еозинофілів, Т-хелперів 2-го типу. При цьому CD4+ Т-клітини диференціювалися в Т-хелпери 2-го типу з нормальною продукцією IL-4 та IL-5 [19].
Цікавими виявилися результати застосування препарату бортезоміб для лікування атопічного дерматиту в експерименті на тваринних моделях. Незважаючи на зниження кількості плазматичних клітин, рівня загального та алергенспецифічного IgE, зменшення Т-клітинної інфільтрації шарів шкіри, клінічного покращення стану шкіри досягти не вдалося. Такі результати можуть бути пов’язані з інгібуванням посттрансляційної модифікації структурних білків шкіри протеасомами, наприклад, філагрину, що спричинило порушення бар’єрної функції шкіри [14]. Застосування інгібіторів протеасом призводить до підвищення рівня МРК-1, зниження секреції цитокінів клітинами гладенької мускулатури дихальних шляхів, що характерні для бронхіальної астми [13]. 
З огляду на результати проведених досліджень, що підтверджують роль протеасомного протеолізу у розвитку атопії, було сформульоване припущення, що однонуклеотидні поліморфізми генів, які кодують структурні білки протеасоми, впливають на ризик виникнення атопічних захворювань у дітей. 
Поліморфізм rs4769628 гена РОМР був вивчений у європейській популяції та обраний нами для дослідження. У європейській популяції мажорний гомозиготний генотип rs4769628 гена РОМР зустрічається в 67,27 %, гетерозиготний — у 29,09 %, мінорний — у 3,63 %. Отже, розподіл алельних варіантів зазначеного поліморфізму в українців відповідає європейському рівню поширення.
Встановлено, що мінорна алель G rs4769628 гена РОМР зустрічається вірогідно частіше в здорових дітей, ніж у дітей з атопічними захворюваннями (χ2 = 10,16, р < 0,05), асоціюється зі зниженим ризиком розвитку атопії в дітей, має протективне значення й може застосовуватися як прогностичний маркер розвитку атопічних захворювань. 
У даному дослідженні не вдалося виявити статистично значущих відмінностей у розподілі генотипів поліморфізму rs4769628 гена РОМР залежно від особливостей клінічного перебігу атопічних захворювань. Отримані результати обумовлені тим, що дані захворювання є мультифакторіальними, і тому їх клінічний перебіг залежить як від сукупності генетичних факторів, так і від несприятливих факторів оточуючого середовища.
Отже, поліморфізм rs4769628 гена РОМР є генетичним маркером для прогнозування розвитку атопії в дітей. Подальші дослідження ролі протеасомного протеолізу та поліморфізмів генів, що забезпечують його активність, у етіології та патогенезі атопічних захворювань є надзвичайно важливим для розробки ефективних заходів профілактики захворювання та підвищення ефективності їх лікування. 

Висновок

Подані результати свідчать про те, що мінорна алель G rs4769628 гена РОМР асоційована зі зниженим ризиком розвитку атопічних захворювань у дітей. Даний поліморфізм може використовуватись як прогностичний маркер розвитку атопічних захворювань у дітей.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів.

Bibliography

1. Цимоха А.С. Протеасомы: участие в клеточных процессах / А.С. Цимоха // Цитология. — 2010. — 4 (52). — ​С. 277-299.

2. Adcock I.M. Cross-talk between pro-inflammatory transcription factors and glucocorticoids / Adcock I.M., Caramori G. // Immunol. Cell Biol. — 2001. — ​Vol. 79, № 4. — ​P. 376-84.

3. Burri L. Identification and characterization of a mammalian protein interacting with 20S proteasome precursors / Burri L., Höckendorff J., Boehm U., Klamp T., Dohmen R.J., Lévy F. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2000. — ​Vol. 97, № 19. — ​P. 10348-53.

4. Dahlqvist J. A single-nucleotide deletion in the POMP 5' UTR causes a transcriptional switch and altered epidermal proteasome distribution in KLICK genodermatosis / Dahlqvist J., Klar J., Tiwari N., Schuster J., Törmä H., Badhai J., Pujol R., van Steensel M.A., Brinkhuizen T., Gijezen L., Chaves A., Tadini G., Vahlquist A., Dahl N. // Am. J. Hum. Genet. — 2010. — ​Vol. 86, № 4. — ​P. 596-603.

5. Elliott P.J. Proteasome inhibition: A novel mechanism to combat asthma / Elliott P.J., Pien C.S., McCormack T.A., Chapman I.D., Adams J. // J Allergy Clin Immunol. — 1999. — ​Vol. 104, № 2. — ​P. 294-300.

6. Ferrington D.A. Immunoproteasomes: structure, function, and antigen presentation / Ferrington D.A., Gregerson D.S. // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. — 2012. — № 109. — ​P. 75-112.

7. Fricke B. The proteasome maturation protein POMP facilitates major steps of 20S proteasome formation at the endoplasmic reticulum / Fricke B., Heink S., Steffen J., Kloetzel P.M., Krüger E. // EMBO Rep. — 2007. — ​Vol. 8, № 12. — ​P. 1170-5.

8. Gagliardo R. Persistent activation of nuclear factor-kappaB signaling pathway in severe uncontrolled asthma / Gagliardo R., Chanez P., Mathieu M., Bruno A., Costanzo G., Gougat C., Vachier I., Bousquet J., Bonsignore G., Vignola A.M. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — ​Vol. 168, № 10. — ​P. 1190-8.

9. Hayashi T. Essential role of human leukocyte antigen-encoded proteasome subunits in NF-kappaB activation and prevention of tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis / Hayashi T., Faustman D. // J. Biol. Chem. — 2000. — ​Vol. 275, № 7. — ​P. 5238-47.

10. Heink S. IFN-γ-induced immune adaptation of the proteasome system is an accelerated and transient response / Heink S., Ludwig D., Kloetzel P.-​M., Krüger E. // Proc. Natl Acad. Sci USA. — 2005. — ​Vol. 102, № 26. — ​P. 9241-46.

11. Kelleher M. Skin barrier dysfunction measured by transepidermal water loss at 2 days and 2 months predates and predicts atopic dermatitis at 1 year / Kelleher M., Dunn-Galvin A., Hourihane J.O., Murray D., Campbell L.E., McLean W.H., Irvine A.D. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2015. — ​Vol. 135, № 4. — ​P. 930-5.

12. Kincaid E.Z. Mice completely lacking immunoproteasomes show major changes in antigen presentation / Kincaid E.Z., Che J.W., York I., Escobar H., Reyes-Vargas E., Delgado J.C., Welsh R.M., Karow M.L., Murphy A.J., Valenzuela D.M., Yancopoulos G.D., Rock K.L. // Nat. Immunol. — 2011. — ​Vol. 113, № 2. — ​P. 129-35.

13. Moutzouris J.P. Proteasomal inhibition upregulates the endogenous MAPK deactivator MKP‑1 in human airway smooth muscle: mechanism of action and effect on cytokine secretion / Moutzouris J.P., Che W., Ramsay E.E., Manetsch M., Alkhouri H., Bjorkman A.M., Schuster F., Ge Q., Ammit A.J. // Biochim. Biophys. Acta. — 2010. — ​Vol. 1803, № 3. — ​P. 416-23.

14. Mudnakudu Nagaraju K.K. Opposing effects on immune function and skin barrier regulation by the proteasome inhibitor bortezomib in an allergen-induced eczema model / Mudnakudu Nagaraju K.K., Babina M., Worm M. // Exp. Dermatol. — 2013. — ​Vol. 22, № 11. — ​P. 742-7.

15. Pelaia G. Mitogen-activated protein kinases and asthma / Pelaia G., Cuda G., Vatrella A., Gallelli L., Caraglia M., Marra M., Abbruzzese A., Caputi M., Maselli R., Costanzo F.S., Marsico S.A. // J. Cell Physiol. — 2005. — № 202. — ​P. 642-653.

16. Schmidtke G. Analysis of mammalian 20S proteasome biogenesis: the maturation of beta-subunits is an ordered two-step mechanism involving autocatalysis / Schmidtke G., Kraft R., Kostka S., Henklein P., Frömmel C., Löwe J., Huber R., Kloetzel P.M., Schmidt M. // EMBO J. — 1996. — ​Vol. 15, № 24. — ​P. 6887-98.

17. Tanaka K. The proteasome: from basic mechanisms to emerging roles / Tanaka K. // Keio J. Med. — 2013. — ​Vol. 62, № 1. — ​P. 1-12.

18. Venuprasad K. Convergence of Itch-induced ubiquitination with MEKK1-JNK signaling in Th2 tolerance and airway inflammation / Venuprasad K., Elly C., Gao M., Salek-Ardakani S., Harada Y., Luo J.L., Yang C., Croft M., Inoue K., Karin M., Liu Y.C. // J. Clin. Invest. — 2006. — ​Vol. 116, № 4. — ​P. 1117-26.

19. Volkov A. β5i subunit deficiency of the immunoproteasome leads to reduced Th2 response in OVA induced acute asthma / Volkov A., Hagner S., Löser S., Alnahas S., Raifer H., Hellhund A., Garn H., Steinhoff U. // PLoS One. — 2003. — ​Vol. 8, № 4. — ​e60565.

20. Weathington N.M. The Emerging Role of the Ubiquitin Proteasome in Pulmonary Biology and Disease / Weathington N.M., Sznajder J.I., Mallampalli R.K. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2013. — ​Vol. 188, № 5. — ​P. 530-537.

21. Wegmann M. Long-term bortezomib treatment reduces allergen-specific IgE but fails to ameliorate chronic asthma in mice / Wegmann M., Lunding L., Orinska Z., Wong D.M., Manz R.A., Fehrenbach H. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2012. — ​Vol. 158, № 1. — ​P. 43-53.

Similar articles

The Correlation between Single-Nucleotide Polymorphisms in Genes of Lysosomal and Proteasomal Proteolysis and Their Impact on the Effectiveness of Asthma Treatment in Children
Authors: Ємець О.В. — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
"Child`s Health" 6 (74) 2016
Date: 2016.11.18
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
Association of Gene Variations POMP, FLG, MTOR and ATG5 gene with the Risk of Asthma in Children
Authors: Volosovets O.P., Kryvopustov S.P., Pavlyk O.V., Yemets O.V., Stroi D.O., Dosenko V.Ye. - National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
"Child`s Health" 1 (69) 2016
Date: 2016.04.13
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
Value of Gene Polymorphism in the Development of Allergic Disease in Children
Authors: Шумна Т.Є., Соловйова С.В., Зінченко Т.П., Мазур В.І. - Запорiзький державний медичний унiверситет, м. Запоріжжя, Україна
"Child`s Health" 3 (71) 2016
Date: 2016.07.12
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
The Single-Nucleotide Polymorphism rs510432 in ATG5 Gene and the Development of Atopic March in Children
Authors: Ємець О.В. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
"Child`s Health" 5 (73) 2016
Date: 2016.10.27
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue