Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Тrauma" Том 17, №3, 2016

Back to issue

Medical Treatment of Disorders of Bone Metabolism in Patients with Vitamin-D-Dependent Rickets Type I

Authors: Марциняк С.М. - ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», м. Київ, Україна

Categories: Traumatology and orthopedics

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Мета: визначити вплив консервативної терапії на генетично зумовлені порушення метаболізму кісткової тканини у хворих на вітамін-D-залежний рахіт (ВDЗР) І типу. Матеріал і методи. На базі консультативно-поліклінічного відділу ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМНУ» було обстежено та проліковано 48 пацієнтів із діагнозом «вітамін-D-залежний рахіт І типу». Консервативне лікування пацієнтів з рахітоподібними захворюваннями проводилось в 4 етапи. Перший етап включав в себе повне обстеження пацієнта на кальцій, фосфор крові та сечі, визначення рівня кальцидіолу та кальцитріолу крові, показників паратиреоїдного гормона та остеокальцину, а також маркера кісткоутворення P1NP і остеорезорбції B-CTx. На першому етапі в обов’язковому порядку діти проходили генетичне дослідження для виявлення змін (поліморфізму) в алелях рецепторів до вітаміну D та колагену першого типу. Обстеження на наступних етапах проводилось в повному обсязі, окрім генетичних досліджень. Результати. Всебічне вивчення метаболізму вітаміну D і біохімічних показників життєдіяльності кісткової тканини у хворих на ВDЗР І типу дозволило впритул підійти до розуміння деяких питань патогенезу та сутності остеомаляційних і в подальшому остеопоротичних змін різного ступеня, об’єктивувати ці зміни у відповідних показниках біохімічного дослідження та залежно від змін розробити різні схеми медикаментозної корекції порушень кісткового обміну за даного захворювання. Висновки. Для медикаментозного лікування ВDЗР І типу альфакальцидол є препаратом вибору, бо має можливість трансформуватись печінкою в кальцитріол, обійшовши генетично пошкоджене ниркове 1α-гідроксилювання. На підставі вивчення біохімічних показників у пацієнтів з вітамін-D-залежним рахітом І типу розроблено патогенетично обґрунтовану ефективну медикаментозну терапію ортопедичних проявів, що включає холекальциферол (80 000 Од/міс) та альфакальцидол
(7,5 мкг/міс). Запропоноване лікування дає значне покращення метаболізму кісткової тканини, що відображається в біохімічних і клінічних показниках вже після першого 3-місячного етапу лікування (p < 0,05).

Цель: определить влияние консервативной терапии на генетически обусловленные нарушения метаболизма костной ткани у больных с витамин-D-зависимым рахитом (ВDЗР) I типа. Материалы и методы. На базе консультативно-поликлинического отделения ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМНУ» было обследовано и пролечено 48 пациентов с диагнозом «витамин-D-зависимый рахит І типа». Консервативное лечение пациентов с рахитоподобными заболеваниями проводилось в 4 этапа. Первый этап включал в себя полное обследование пациента на кальций, фосфор крови и мочи, определение уровня кальцидиола и кальцитриола крови, показателей паратиреоидного гормона и остеокальцина, а также маркера костеобразования P1NP и остеорезорбции B-CTx. На первом этапе в обязательном порядке дети проходили генетическое исследование для выявления изменений (полиморфизма) в аллелях рецепторов к витамину D и коллагена первого типа. Обследование на следующих этапах проводилось в полном объеме, кроме генетических исследований. Результаты. Всестороннее изучение метаболизма витамина D и биохимических показателей жизнедеятельности костной ткани у больных ВDЗР I типа позволило вплотную подойти к пониманию некоторых вопросов патогенеза и сущности остеомаляционных и в дальнейшем остеопоротических изменений разного уровня, объективизировать эти изменения в соответствующих показателях биохимического исследования и в зависимости от изменений разработать разные схемы медикаментозной коррекции данного заболевания. Выводы. Для медикаментозного лечения ВDЗР I типа альфакальцидол является препаратом выбора, так как имеет возможность трансформироваться печенью в кальцитриол, минуя генетически поврежденную почечную 1α-гидроксиляцию. На основе изучения биохимических показателей у пациентов с витамин-D-зависимым рахитом I типа разработана патогенетически обоснованная эффективная медикаментозная терапия ортопедических проявлений, которая включает холекальциферол (80 000 Ед/мес) и альфакальцидол (7,5 мкг/мес). Предложенное лечение дает значительное улучшение метаболизма костной ткани, что выражается в биохимических и клинических показателях уже после первого 3-месячногоэтапа лечения (p < 0,05).

Objective is to determine the effects of medical therapy of genetically caused disorders of bone metabolism in patients with vitamin-D-dependent rickets (VDDR) type I. Materials and methods. On the basis of a consultative and outpatient department of SI «Institute of Traumatology and Orthopaedy of NAMSU» 48 patients with VDDR type I were observed and treated. Medical treatment of patients with rickets was performed in 4 steps. Stage 1 consisted of a full examination of the patient, including serum calcium, serum phosphorus, urine tests, determination of calcidiol and serum calcitriol, indicators of parathyroid hormone and osteocalcin, as well as a marker of bone formation P1NP and osteoresorbtion B-CTx. At the first stage, without fail, a genetic test was performed in the children to detect changes (polymorphisms) in alleles of receptors to vitamin D and type I collagen. At the next stages the survey was conducted in its entirety, except for genetic research. Results. Comprehensive study of vitamin D metabolism and biochemical indices of vital activity of bone tissue in patients with VDDR type 1 allowed come close to understanding of some issues of pathogenesis and nature of osteomalation changes and in future of osteoporotic changes on different levels, to objectify these changes in relevant indicators of biochemical research and, depending on changes, develop different schemes of medical treatment of this disease. Conclusion. For medical treatment of VDDR1 alfacalcidol is a drug of choice because it could be transformed by the liver into calcitriol, passing genetically damaged renal 1α hydroxylation. On the basis of biochemical indices in patients with vitamin-D-depended rickets type 1 pathogeneticall substantiated rational effective drug therapy of orthopedic manifestations that includes cholecalciferol (80.000 U per month) and alfacalcidol (7.5 mg per month). The proposed treatment provides significant improvement in bone metabolіsm by biochemical and clinical indicators after the first month of three-month treatment (p < 0.05).


Keywords

D-залежний рахіт, рахіт, метаболізм вітаміну D, кальцидіол, кальцитріол, деформації нижніх кінцівок у дітей.

D-зависимый рахит, рахит, метаболизм витамина D, кальцидиол, кальцитриол, деформации нижних конечностей у детей.

vitamin-D-dependent rickets, rickets, vitamin D metabolism, calcidiol, calcitriol, lower extremities deformities in children.

Статтю опубліковано на с. 178-183

 

Вступ

Вітамін-D-залежний рахіт (ВDЗР) (спадковий рахіт) — генетично детерміноване захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму вітаміну D (ВD). ВDЗР поділяється на два типи. При І типі ВDЗР не відбувається чи частково гальмується конверсія 25-гідроксивітаміну D у 1,25-дигідроксивітамін D. Ця поломка відбувається внаслідок дефіциту чи аномалії ниркової 1,25-гідроксилази, яка є необхідною для перетворення 25-гідроксивітаміну D у 1,25-дигідроксивітамін D [2, 4, 8]. ІІ тип ВDЗР становить собою нечутливість кінцевого органа до автогена 1,25-дигідроксивітаміну D [3, 7].
Є багато різних причин рахітичних (остеомаляційних) синдромів, але всі вони призводять до відсутності доступного кальцію і фосфору для мінералізації новоутвореного остеоїду. Оскільки в цих порушеннях є спільний напрям (дефекти в мінералізації кісток), діти з рахітом і рахітоподібними захворюваннями мають дуже схожу клінічну картину. Цей стереотип спонукає лікаря разом із клінічними чи рентгенологічними дослідженнями широко застосовувати досить складні лабораторні — для деталізації характеру порушень кісткового метаболізму. Деякі з них стали доступними для нас лише віднедавна [5, 6, 11, 12]. Отримані нами дані щодо метаболізму кісткової тканини [1] дали можливість проводити лікування порушень кісткового обміну при ВDЗР І типу під біохімічним контролем, лікування проводили з огляду на дані щодо патогенезу даного захворювання.
Метою роботи було визначити вплив консервативної терапії на генетично зумовлені порушення метаболізму кісткової тканини у хворих на D-залежний рахіт І типу.

Матеріали і методи

На базі консультативно-поліклінічного відділу ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМНУ» було обстежено та проліковано 48 пацієнтів із діагнозом ВDЗР І типу. Хлопчиків було 54,17 %, дівчаток — 45,83 %. Більшість пацієнтів (70,83 %) звернулась у віці 1–2 роки, що збігалося з прогресуванням ортопедичних проявів.
Консервативне лікування пацієнтів з рахітоподібними захворюваннями проводилось в 4 етапи. Перший етап включав в себе повне обстеження пацієнта на кальцій, фосфор крові та сечі, визначення рівня кальцидіолу та кальцитріолу крові, показників паратиреоїдного гормона та остеокальцину, а також маркера кісткоутворення P1NP і остеорезорбції B-CTx. На першому етапі в обов’язковому порядку діти проходили генетичне дослідження для виявлення змін (поліморфізму) в алелях рецепторів до вітаміну D та колагену першого типу. Обстеження на наступних етапах проводилось в повному обсязі, окрім генетичних досліджень. 
Розподіл пролікованих пацієнтів наведено в табл. 1.
Враховуючи, що дані дослідження крові є довготривалими, а деякі з аналізів відправлялись комерційними лабораторіями за межі України, строки обстеження між етапами лікування досягали 3–3,5 місяця.
Як видно з табл. 1, не всі пацієнти пройшли всі заплановані етапи обстеження та лікування, це пов’язано з позитивним клінічним ефектом вже на перших етапах патогенетично обґрунтованих лікувальних заходів.

Результати та їх обговорення

Лікування проводилось препаратами вітаміну D (аквадетрим, вігантол), попередником активного метаболіту вітаміну D — альфакальцидолом (альфа Д3-Тева) та препаратами кальцію (рис. 1).
Лікування ортопедичних проявів ВDЗР І типу розпочиналось з 80 000 одиниць вітаміну D, 7,5 мкг альфакальцидолу та 15 г кальцію на місяць. Після 3 місяців лікування проводилось повторне вивчення показників кісткового метаболізму, внаслідок чого доза препаратів зменшувалася — близько 60 000 одиниць вітаміну D, 5 мкг альфакальцидолу. Кальцій діти споживали в дозі 500 мг на добу без корекції.
На третьому етапі лікування доза вітаміну D залишалась на тому ж рівні, а дозу альфа Д3-Тева ми спробували зменшувати до 3 мкг на місяць, в подальшому, як показує графік на рис. 1, ми все ж таки повернулись до дози 5 мкг альфакальцидолу у зв’язку з погіршенням показників кісткового обміну.
Тепер розглянемо, як змінювались показники крові та сечі в процесі корекції метаболізму кісткової тканини у хворих на ВDЗР І типу під час патогенетично обґрунтованого лікування.
Як видно з табл. 2, після першого етапу лікування показники крові вірогідно покращувались, натомість дослідження екскреції мікроелементів з сечею не мали вірогідної різниці.
Дослідження мікроелементів крові на етапах лікування показало позитивну динаміку лікування в межах нормовікових показників (рис. 2).
Уже на першому етапі лікування ми спостерігали значний приріст кальцидіолу та кальцитріолу в крові, в подальшому рівень кальцидіолу був на верхній віковій границі норми, а кальцитріол мав деякі коливання (рис. 3). Терапевтичний ефект вирівнювання деформацій нижніх кінцівок ми спостерігали вже після другого етапу лікування.
У наших дослідженнях ми спостерігали вже на першому етапі лікування значне зниження рівня паратиреоїдного гормона. Маркер кісткового обміну реагував повільніше, хоча прослідковувалась чітка тенденція до нормалізації останнього (рис. 4).
Кісткоутворення та кісткоруйнування нормалізувались після початку лікування. Як видно на рис. 5, показники P1NP і B-CTx мають стійку регресію, що, в свою чергу, значно сповільнює кістковий обмін, дозволяючи кістковій тканині стати повноцінно зрілою.
Ниркова реабсорбція кальцію була майже незмінною, показники добового вмісту кальцію в сечі утримувалися в межах, нижчих від норми, тим самим акумулюючи його в кров’яному руслі. Фосфор сечі після третього етапу лікування дещо зріс, хоча також залишався в межах норми (рис. 6).
Цікаві результати ми отримали, вивчаючи кореляційні залежності на першому етапі лікування. Як виявилось, при адекватній, так званій патогенетичній, терапії спостерігалось збільшення та посилення кореляційних зв’язків. Дане ствердження можна чітко побачити у табл. 3 (до лікування) та у табл. 4 (після першого етапу лікування) (див. додаток на с. 183). За браком кількості пацієнтів в групах 3-го і 4-го етапу лікування кореляційні подібності між показниками крові та сечі не прораховувались.
Всебічне вивчення метаболізму вітаміну D та біохімічних показників життєдіяльності кісткової тканини у хворих на ВDЗР І типу дозволило впритул підійти до розуміння деяких питань патогенезу та сутності остеомаляційних і в подальшому остеопоротичних змін різного ступеня, об’єктивувати ці зміни у відповідних показниках біохімічного дослідження та залежно від змін розробити різні схеми медикаментозної корекції даного захворювання. 
Так, у ранніх рапортах лікування дефіциту 1α-гідро-ксилази призначалися великі дози вітаміну D2 — від 50 000 до 200 000 одиниць щодня, що було пов’язано з клінічними змінами, біохімічними та рентгенографічними змінами і покращенням швидкості росту [5, 9, 10, 13]. 
У свою чергу, гіпокальціємія та гіперпаратиреоїдизм піддавались лікуванню призначенням 1αОНD3 1–3 ug/день (80–100 нг/кг), 1α-гідроксиD3 є аналогом вітаміну D, що потребує 25-гідроксилювання в печінці. Синтетичний аналог дигідротахістерол (DHT) не 1α-гідроксильований, проте несе в собі гідроксильну групу в 3-α-позиції; ротація А-кільця з близько 6–7-вуглецевим зв’язком приводить цю групу в псевдо-1α-гідроксильну конфігурацію, так що DHT активний при відсутності 1α-гідроксиляції [8].
Аналогом в Україні є препарат альфакальцидол (1α(OH)2D3), на відміну від готового кальцитріолу він повинен пройти 25-гідроксилювання в печінці і отримати формулу кальцитріолу — 1,25(OH)2D3 (тобто не потребує 1α-гідроксилювання).
Таким чином, вивчення біохімічних показників у пацієнтів з вітамін-D-залежним рахітом І типу та розроблена патогенетично-обґрунтована ефективна медикаментозна терапія ортопедичних проявів, що включала холекальциферол (80 000 Од/міс) та альфакальцидол (7,5 мкг/міс), сприяли значному покращенню метаболізму кісткової тканини, що відображено в біохімічних і клінічних показниках вже після першого тримісячного етапу лікування (p < 0,05).
Дана терапія може використовуватися як самостійна та бути направленою на покращення метаболізму та структурно-функціонального стану кісткової тканини, а також застосовуватися в перед- та післяопераційному періоді у пацієнтів, яким проводиться хірургічна корекція багатоплощинних деформацій кісток. 
Метою розробленої і застосованої терапії було досягнення значного зменшення деформацій кісток, покращення структури кістки, покращення роботи зон росту дитячого організму. Дана терапія застосовувалася як самостійна, що в більшості випадків призводило до медикаментозного вирівнювання багатоплощинних деформацій кісток нижніх кінцівок, так і разом з оперативними корекціями даних деформацій за допомогою малоінвазивного методу — геміепіфізіодезу чи операціями з використанням ростучих інтрамедулярних конструкцій.

Висновки

Для медикаментозного лікування ВDЗР І типу альфакальцидол є препаратом вибору, бо має можливість трансформуватись печінкою в кальцитріол, обійшовши генетично пошкоджене ниркове 1α-гідроксилювання.
На підставі вивчення біохімічних показників у пацієнтів з вітамін-D-залежним рахітом І типу розроблено патогенетично обґрунтовану ефективну медикаментозну терапію ортопедичних проявів, що включає холекальциферол (80 000 Од/міс) та альфакальцидол (7,5 мкг/міс). Запропоноване лікування дає значне покращення метаболізму кісткової тканини у відображенні в біохімічних і клінічних показниках вже після першого тримісячного етапу лікування (p < 0,05).

Bibliography

1. Гук Ю.М., Марциняк С.М., Кінча-Поліщук Т.А., Зотя А.В. Метаболізм кісткової тканини у хворих на вітамін-D-залежний рахіт 1-го типу // Вісник ортопедії, травматології та протезування. — 2015. — Т. 84, № 1. — С. 65-69.

2. Alzahrani A.S. A novel G102E mutation of CYP27B1 in a large family with vitamin D-dependent rickets type 1 / Alzahrani A.S, Zou M., Baitei E.Y. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — P. 128-145.

3. Brooks M.H. Vitamin-D-dependent rickets type II. Resistance of target organs to 1,25-dihydroxyvitamin D / Brooks M.H., Bell N.H., Love L. [et al.] // New England J. Med. — 1978. — Vol. 298. — P. 996-999.

4. Econs M.J. Bone disease resulting from inherited disorders of renal tubule transport and vitamin D metabolism // Disorders of Bone and Mineral Metabolism / Ed. by F.L. Coe, M.J. Favus, M.J. Econs, M.K. Drezner. — New York: Raven Press, 1992. — Р. 935-950.

5. Fu G.K., Portale A.A., Miller W.L. Complete structure of the human gene for the vitamin D 1α-hydroxylase, P450c1α // DNA Cell Biol. — 1997.

6. Holick M.F. The use and interpretation of assays for vitamin D and its metabolites / M.F. Holick // J. Nutr. — 1990. — 120(Suppl. 11). — P. 1464-1469.

7. Katavetin P. A girl with a novel splice site mutation in VDR supports the role of a ligand-independent VDR function on hair cycling / Katavetin P., Wacharasindhu S., Shotelersuk V. // Horm. Res. — 2006. — P. 332-368.

8. Kimmel-Jehan C., De Luca H.F.Cloning of the mouse 25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylase (CYP1α) gene // Biochim. Biophys. Acta. — 2000.

9. Kitanaka S., Takeyama K., Murayama A. et al. Inactivaiting mutations in the 25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylase gene in patients with pseudovitamin D-deficiency rickets // N. Engl. J. Med. — 1998.

10. Panda D.K., Al Kawas S., Seldin M.F., Hendy G.N., Goltzman D. 25-hydroxyvitamin D 1alpha-hydroxylase: structure of the mouse gene, chromosomal assignment, and developmental expression // J. Bone Miner. Res. — 2001.

11. Silver J. Vitamin D-dependent rickets types I and II. Diagnosis and response to therapy / Silver J., Landau H., Bab I. [et al.] // Israel J. Med. Sci. — 1985. — Vol. 21. — P. 53-56.

12. Tohme J.F. Biochemical markers of bone metabolism / Tohme J.F., Seibel M.J., Silverberg S. J. [et al.] // Zietschr. Rheumatol. — 1991. — Vol. 50. — P. 133-141.

13. Yoshida T., Monkawa T., Tenenhouse H.S. et al. Two nowel 1α-hydroxylase mutations in French-Canadians with vitamin D dependency rickets type 1 // Kidney Int. — 1998.


Back to issue