Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Ukrainian journal of surgery 1-2 (30-31) 2016

Back to issue

Опыт применения иммунофлазида в комплексном лечении различных форм герпесвирусных инфекций у детей с врожденными пороками кишечной трубки

Authors: Веселый С.В., Климанский Р.П. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Лиман, Украина

Categories: Traumatology and orthopedics

Sections: Clinical researches

print version


Summary

У статті наведені дані щодо рівня інфікованості і середніх показників маркерів цитокінового статусу в дітей із уродженими вадами розвитку шлунково-кишкового тракту при різних формах інфекцій, обумовлених персистуючими внутрішньоклітинними збудниками. Вивчено вплив комплексного застосування комбінованого імуномодулюючого препарату імунофлазид на показники активності прозапальних та протизапальних цитокінів при різних формах герпесвірусних інфекцій.

В статье приведены данные об уровне инфицированности и средних показателях маркеров цитокинового статуса у детей с врожденными пороками развития желудочно-кишечного тракта при различных формах инфекций, обусловленных персистирующими внутриклеточными возбудителями. Изучено влияние комплексного применения комбинированного иммуномодулирующего препарата иммунофлазид на показатели активности провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при различных формах герпесвирусных инфекций.

The article deals with the data on the incidence of infectious diseases and median parameters of cytokine status in children with congenital intestinal malformations in different infections caused by persistent intracellular agents. There was studied the effect of a complex treatment with immunomodulator Immunoflazidum on the activity of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines at various forms of herpes virus.


Keywords

цитокіновий статус, імунофлазид, вади розвитку, лікування, діти.

цитокиновый статус, иммунофлазид, пороки развития, лечение, дети.

cytokine status, Immunoflazidum, malformations, treatment, children.

Статья опубликована на с. 43-47

 

Актуальность проблемы

Внутриутробные инфекции являются одной из ведущих проблем неонатального периода. Они не только приводят к высоким показателям смертности, особенно в течение первого года жизни, но и являются причиной инвалидизации, обусловленной врожденными пороками развития (ВПР) и фоновыми хроническими заболеваниями [1, 4]. Увеличение количества инфицированных беременных женщин и числа врожденных аномалий у новорожденных детей в современных условиях — показатель актуальности этой проблемы. В настоящее время во многих исследованиях по эпидемиологии, лечению и профилактике ВПР значительное внимание уделяется инфекционной этиологии врожденных пороков. Считается, что инфекционные осложнения и факторы, способствующие инфицированию, особенно в первом триместре беременности, наблюдаются у подавляющего большинства детей с пороками развития [7, 13].
До сегодняшнего дня не существует препаратов, способных полностью элиминировать возбудителей герпесвирусов из организма человека [10]. Это определяется в первую очередь их внутриклеточным циклом развития и способностью к иммунной мимикрии с развитием вторичного иммунодефицита [18]. Лечение герпесвирусных инфекций направлено:
— на угнетение репродукции герпесвирусов в период обострения;
— формирование адекватного длительного иммунного ответа для предотвращения реактивации вируса в очаге персистирования — противорецидивная терапия;
— предупреждение развития или возобновления нарушений, вызванных герпесвирусами как на уровне клеток, так и на органном уровне [9, 17, 19].
Цель — изучить влияние препарата иммунофлазид на состояние активности иммунной системы у детей с врожденными пороками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при различном течении инфекционного процесса, обусловленного персистирующими внутриклеточными возбудителями.

Материал и методы

В основу работы положен анализ обследования 87 новорожденных, которые находились на лечении по поводу врожденных обструктивных пороков развития дигестивной системы. Пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 43 пациента, инфицированных персистирующими внутриклеточными возбудителями. В контрольную группу вошло 44 пациента. Всем больным была проведена хирургическая коррекция порока развития желудочно-кишечного тракта. С целью выявления инфицированности и идентификации персистирующих внутриклеточных возбудителей — Herpes Simplex Virus 1/2, Cytomegalovirus, Epstein — Barr Virus, Chlamydia Trahomatis, Toxoplasma gondіі — использовали полимеразную цепную реакцию. Для выделения ДНК использовали набор реактивов «РИБО-преп» производства AmpliSens ЦНИИ эпидемиологии (г. Москва, Россия). Амплификацию проводили на приборе Rotor-Gene (Австралия) с детекцией в режиме реального времени. Выявление ДНК исследуемых возбудителей проводили в биологическом интраоперационном материале (слюна, содержимое пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки) и сыворотке крови наблюдавшихся детей. Уточнение степени активности инфекционного процесса проводили путем выявления специфических IgG при помощи иммуноферментного анализа с использованием стандартного коммерческого набора реактивов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Результаты регистрировали при помощи планшетного ридера Labsystems iEMS Reader MF, BioRad (Финляндия). Также был проведен тест на определение авидности специфических IgG. Индекс авидности (ИА) антител исследуемых образцов сывороток рассчитывали в процентах по формуле, предложенной S. Іnouye et al. [16]:
ИА = ОП1 • 100/ОП2,
где ОП1 — оптическая плотность в лунках с антителами после обработки денатурирующим агентом; ОП2 — оптическая плотность в лунках с той же сывороткой после обработки раствором сравнения.
С целью изучения функционального состояния системы иммунных, регуляторных и эффекторных факторов межклеточного взаимодействия, которые отвечают за сбалансированный иммунный ответ, эффективность противовирусного (антибактериального) иммунитета у детей с ВПР ЖКТ, ассоциированными с разного рода течением и степенью активности персистирующей внутриклеточной инфекции (ПВИ), проводили оценку активности провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухоли α как основных эндогенных полипептидных медиаторов, регулирующих течение физиологических процессов и расстройства гомеостаза.
Для изучения цитокинового статуса: интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10); интерферона (ИНФ)-α, -γ; фактора некроза опухоли (ФНО) α — использовали стандартный набор реактивов ProCon, ООО «Протеиновый контур» (Россия, Санкт-Петербург).
Обработку полученных данных проводили на основании банка формализованных историй болезни. Полученные клинические показатели обрабатывались методом вариационной статистики. Уровни анализируемых показателей в группах обследованных представлены как среднее плюс-минус стандартное отклонение. Различия между группами считали достоверными при значениях р < 0,05. При обработке результатов использовался персональный компьютер с привлечением пакета программ Microsoft Excel.

Результаты и обсуждение

В течение 2013–2014 гг. в ОДКБ г. Донецка на лечении находились 87 детей с врожденными обструктивными пороками развития ЖКТ. Возраст пациентов составлял от суток до 3 месяцев. Мальчиков было 63 (73,4 %), девочек — 24 (26,6 %). Среди наблюдавшихся пациентов недоношенными родились 22 ребенка, что составило 25,3 %. Нозологическая характеристика врожденных пороков развития ЖКТ у обследованных детей представлена в таблице 1.
В результате исследования интраоперационного биологического материала и сыворотки крови у 87 пациентов иммунобиологические маркеры персистирующих внутриклеточных инфекций выявили у 43 детей (49,4 %) с врожденными пороками ЖКТ. Наличие ДНК в исследуемом материале пациентов свидетельствовало об активной (репликативной) стадии ПВИ. Среди обследованного контингента больных с ВПР ЖКТ активную стадию инфекционного процесса документировали у 21 пациента (24,1 %). При этом репликативная стадия микст-инфекции была выявлена только у 4 детей (4,6 %) с пороками развития ЖКТ. Латентное течение инфекции, обусловленной персистирующими внутриклеточными возбудителями, документировали у 22 пациентов (25,3 %).
Длительное пребывание возбудителей персистирующих внутриклеточных инфекций в организме человека наблюдается не только в органах-мишенях, но и в иммуноцитах, вызывая напряженность иммунной системы и постоянную ее активность. Это способствует развитию иммунного дисбаланса с нарушением клеточного и гуморального звеньев иммунитета, главными регуляторами которого являются цитокины. У пациентов группы исследования изучалась активность различных групп цитокинов, способных контролировать и определять длительность течения воспалительного процесса.
Показатели цитокинового статуса у пациентов с пороками развития ЖКТ, ассоциированными с различной степенью активности инфекционного процесса, обусловленного персистирующими внутриклеточными возбудителями, и детей группы контроля представлены в таблице 2.
Согласно данным таблицы 2, у пациентов исследуемой группы с активной стадией инфекционного процесса выявлено увеличение средних величин показателей провоспалительных интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-6), ИНФ-γ и ФНО-α в сыворотке крови с одномоментным снижением противовоспалительных интерлейкинов (IL-8 и IL-10), ИНФ-α. У пациентов с пороками развития ЖКТ и активной стадией ПВИ средние концентрации IL-1, IL-6, ИНФ-γ и ФНО-α были выше по сравнению с пациентами с латентной стадией. Средний уровень титра ИНФ-α, IL-10 не имел расхождений в сравниваемых группах. У ДНК-отрицательных пациентов с ВПР ЖКТ средние показатели активности IL-8 были выше, чем у пациентов с активной стадией инфекционного процесса, обусловленного персистирующими внутриклеточными возбудителями.
Сравнение средних величин показателей провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у ДНК-положительных пациентов и детей группы контроля показало, что уровень IL-1, IL-2, IL-6, ФНО-α и ИНФ-γ выше у инфицированных детей с ВПР ЖКТ, ассоциированными с активной стадией инфекционного процесса, обусловленного персистирующими внутриклеточными возбудителями.
Данные, которые приведены в таблице 2, свидетельствуют, что у пациентов с латентной стадией ПВИ средние уровни концентрации провоспалительных интерлейкинов (IL -1, IL-2), ФНО-α, а также ИНФ-γ были выше по сравнению с пациентами контрольной группы.
А.А. Халдин с соавт. (2008) [14], Т. Брязжикова с соавт. (2004) [2], В.В. Иванова с соавт. (2008) [12] считают, что одной из основных практических проблем в лечении персистирующих внутриклеточных инфекций остается отсутствие единого подхода к терапии и вторичной профилактике рецидивов. Несмотря на большой выбор противогерпесвирусных препаратов, направленных как на купирование обострений, так и на восстановление иммунного статуса при латентном состоянии вируса, лечение назначают в большинстве случаев эмпирически [3].
Показанием к назначению этиотропной терапии было наличие активной (репликативной) стадии и/или нарушения в цитокиновом статусе. Сравнительный анализ показателей изменений в цитокиновом статусе проводили в группах детей с активной, латентной стадией инфекционного процесса, обусловленной персистирующими внутриклеточными возбудителями, и детьми группы контроля.
Специфическую этиотропную терапию получил 21 инфицированный пациент (24,1 %) с репликативной стадией ПВИ. Как препараты выбора для этиотропной терапии герпесвирусных инфекций, с точки зрения эффективности и безопасности, а также отсутствия возрастных ограничений, использовали ациклические нуклеозиды. Также в основной курс мы включали комбинированный иммунотропный растительный препарат иммунофлазид, который объединяет в себе противовирусное, интерфероногенное и иммуномодулирующее действие с высоким уровнем безопасности [11, 15]. Данный препарат обладает также апоптозмоделирущим, церебропротективным, антиоксидантным и дезинтоксикационным действием, активирует систему фагоцитоза и повышает неспецифическую резистентность организма. Препарат назначали по 0,5 мл за 30 минут до еды 2 раза в сутки на протяжении одного месяца.
После основного курса этиотропной терапии и у пациентов с латентной формой инфекционного процесса ПВИ, у которых документировали наличие дисбаланса цитокинового статуса, назначали 3-месячный курс препарата иммунофлазид в возрастных дозах согласно инструкции. Данное лечение получили 43 пациента (49,4 %). После этого проводили определение степени активности инфекционного процесса и цитокинового статуса пациентов.
После проведения первого этапа этиотропной терапии исчезновение активности инфекционного процесса, обусловленного персистирующими внутриклеточными возбудителями, было отмечено у 14 детей (27,9 %). У 7 пациентов (11,6 %) сохранялись показатели активности инфекционного процесса, им провели повторный курс этиотропной терапии. Контроль после окончания лечения свидетельствовал об отсутствии активности инфекционного процесса. Это подтверждалось отсутствием маркеров возбудителей ПВИ в сыворотке крови и снижением уровня специфических иммуноглобулинов, которые до лечения превышали верхнюю границу максимально допустимого показателя в 8–9 раз. Пациентам основной группы в связи с сохраняющимся дисбалансом цитокинового статуса и увеличением показателей провоспалительных интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-6), ИНФ-γ и ФНО-α в сыворотке крови и снижением противовоспалительных интерлейкинов (IL-8 и IL-10), ИНФ-α назначали 3-месячный курс препарата иммунофлазид в возрастных дозах согласно инструкции. После этого проводили повторное изучение цитокинового статуса. Динамика показателей цитокинового статуса у пациентов с пороками развития ЖКТ, ассоциированными с различной степенью активности инфекционного процесса, обусловленного персистирующими внутриклеточными возбудителями, через 3 месяца после лечения представлена в таблице 3.
Как показывают данные таблицы 3, показателем эффективности применения препарата иммунофлазид служило достоверное снижение активности провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6), ИНФ-γ и ФНО-α и повышение активности противовоспалительных цитокинов IL-10 и ИНФ-α.
По мнению Е.И. Юлиша с соавт. (2006) [15], Ф.И. Ершова с соавт. (2005) [6], С.О. Крамарева с соавт. (2007) [8], Ф.И. Ершова с соавт. (2006) [5], при лечении хронических форм герпесвирусных инфекций возникают определенные трудности. При помощи этиотропной терапии не всегда возможно достичь положительного результата, если у пациента имеются иммунные расстройства. Поэтому комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий должен включать иммуномодулирующие препараты. Этиотропные средства разрушают, блокируют или подавляют функциональную активность возбудителя. Иммуномодулятор прямо или опосредованно повышает функциональную активность фагоцитов, усиливая их бактерицидный эффект, стимулирует реакции клеточного и гуморального звена иммунной системы. По возбудителю заболевания наносится двойной удар, за счет чего и достигается большая эффективность комплексного лечения.
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что комбинированный иммунотропный растительный препарат иммунофлазид является эффективным средством в комплексном лечении активной стадии инфекции, обусловленной персистирующими внутриклеточными возбудителями. Как препарат монотерапии иммунофлазид эффективен при нарушениях в цитокиновом статусе у детей с латентным течением ПВИ. Его применение как в комплексе, так и в качестве монотерапии позволяет в более короткие сроки восстановить дисбаланс иммунной системы, а также способствует сокращению сроков применения специфической этиотропной терапии.

Выводы

Применение препарата иммунофлазид у 43 пациентов с пороками развития ЖКТ, инфицированных персистирующими внутриклеточными возбудителями, доказало его высокий уровень безопасности и эффективности. Иммунофлазид может быть рассмотрен как препарат выбора для проведения длительного как комплексного противовирусного, так и противорецидивного лечения у детей с герпесвирусными инфекциями для формирования длительного иммунного ответа и восстановления возникших нарушений как на органном, так и на клеточном уровне.

Bibliography

1.  Антонов О.В. Идентификация и анализ причинно-следственных связей в системе инфекционная заболеваемость — частота и характер врожденных пороков развития / О.В. Антонов, И.В. Антонова, Д.В. Турчанинов // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2009. — № 5. — С. 20-25.

2.   Брязжикова Т. Герпетическая инфекция: профилактика и лечение / Т. Брязжикова, Т. Юрлова // Врач. — 2004. — № 2. — С. 47-48.

3.  Герпесвирусные инфекции. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения / А.Д. Дюдюн, Н.Н. Полион, Т.Н. Полишко [и др.] // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. — 2007. — № 2. — С. 55-58.

4.   Дегтярев Ю.Г. Факторы риска в возникновении врожденных пороков развития // Медицинский журнал. — 2014. — № 2. — С. 4-10.

5.  Ершов Ф.И. Индукторы эндогенного интерферона в лечении вирусных инфекций. Результаты клинических испытаний нового индуктора интерферона — препарата кагоцел / Ф.И. Ершов, В.Г. Нестеренко, А.Н. Ловенецкий. — М.: Ниармедик плюс, 2006. — 14 с.

6. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекулы до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 368 с.

7. Инфекции матери — одно из звеньев мультифакторной природы врожденных дефектов / О.В. Островская, Н.М. Ивахнишина, Н.М. Бутко и др. // Справочник педиатра. — 2010. — № 4. — С. 31-34.

8. Крамарев С.О. Обґрунтування застосування препаратів інтерферонів при гострих респіраторних інфекціях у дітей / С.О. Крамарев, О.В. Виговська, О.Й. Гриневич // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. — 2007. — № 5 (10). — С. 69-71.

9.  Крамарев С.О. Сучасні підходи до лікування герпесвірусних інфекцій у дітей / С.О. Крамарев // Современная педиатрия. — 2004. — Vol. 3, № 4 — С. 121-125.

10. Львов А.Н. Рецидивирующий простой герпес: клинико-психоиммунные соотношения на фоне комплексной терапии / А.Н. Львов, А.А. Халдин, Е.В. Федякова // Герпес. — 2006. — № 1. — С. 36-40.

11.  Новые пути санации внутриклеточной инфекции в педиатрии / Л.С. Овчаренко, А.А. Вартегел, Т.Г. Андриенко [и др.] // Современная педиатрия. — 2004. — № 4 (5). — С. 82-84.

12. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций / В.В. Иванова, М.В. Иванова, А.С. Левина [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2008. — Т. 53, № 1. — С. 10-18.

13. Тарамонова Н.С., Янковская Н.И., Конюх Е.А. Современные представления о этиопатогенезе, клинике, диагностике и лечении внутриутробных инфекций у новорожденных: Учебное пособие. — Гродно: ГрГМУ, 2005. — 49 с.

14. Халдин А.А. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом / А.А. Халдин, М.А. Самгин, А.Н. Львов // Герпес. — 2008. — № 1. — С. 21-25.

15.   Юлиш Е.И. Врожденные и приобретенные TORCH-инфекции у детей / Е.И. Юлиш, А.П. Волосовец. — Донецк, 2006. — 225 с.

16.  Changes in antibody avidity after virus infections: detection by an immunosorbent assay in which a mild protein-denaturing agent is employed / S. Inouye, A. Hasegava, S. Matsuno, S. Katwo // J. Clin. Microbiol. — 1984 — Vol. 20. — P. 525-529.

17. Cost-effectiveness analysis of herpes simplex virus testing and treatment strategies in febrile neonates / А.С. Caviness, G.J. Demmler, J.M. Swint [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2008. — Vol. 162, № 7. — Р. 665-674.

18.  Sacks S.L. Фамцикловир в терапии простого генитального герпеса у пациентов с устойчивостью к ацикловиру или валацикловиру / S.L. Sacks, F.Y. Aoki // Герпес. — 2008. — № 1. — С. 39-41.

19.  Seroprevalence of herpes simplex virus type 1 in children in the United States / F. Xu, F.K. Lee, R.A. Morrow [et al.] // J. Pediatric. — 2007. — Vol. 151, № 4. — P. 374-377.

Similar articles

Role of the TORCH Complex in the Nosomorphosis of Congenital Structural Defects of Digestive System in Children
Authors: Веселый С.В., Климанский Р.П. - Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, г. Красный Лиман, Украина
Журнал "Хирургия детского возраста" 3-4 (48-49) 2015
Date: 2016.07.19
Categories: Pediatrics/Neonatology, Surgery
Sections: Clinical researches

Back to issue