Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 1(10) 2008

Back to issue

Ефективність емпіричної антибіотикотерапії гнійних менінгітів у дітей

Authors: С.О. Крамарєв, В.В. Євтушенко, Л.В. Закордонець, А.Я. Канська, Н.В. Чемьоркіна, В.К. Буяло, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Міська дитяча клінічна інфекційна лікарня, м. Київ

Categories: Neurology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version

Бактеріальні менінгіти характеризуються високою летальністю та частим розвитком неврологічних ускладнень. Навіть при застосуванні сучасних антибактеріальних засобів загальний рівень летальності при бактеріальних менінгітах, згідно з опублікованими даними, залишається на рівні 25 % [5, 7, 9]. Найвищий рівень летальності серед найбільш поширених причин має S.pneumoniae (19–26 %), дещо кращий прогноз мають менінгіти, спричинені N.meningitides, летальність при яких коливається в межах 3–13 %, та H.influenzae — 3–6 % [5, 7]. Частота неврологічних ускладнень, за даними різних досліджень, сягає 30–50 % [5, 7].

У 2006 році в Україні зареєстровано 1899 випадків захворювань на гнійні менінгіти. Питома вага дитячого населення в загальній захворюваності становила 74,6 %. Найбільш ураженою віковою групою були діти від 0 до 2 років — питома вага їх в загальній захворюваності на гнійні менінгіти становила 47,8 %. В етіологічній структурі гнійних менінгітів, як і раніше, переважали захворювання, викликані менінгококами, хоча питома вага їх становила 46,2 %.

Своєчасне застосування адекватної етіотропної терапії покращує прогноз бактеріальних менінгітів. Стартова терапія повинна враховувати етіологічну роль трьох найчастіших збудників гнійних менінгітів: S.pneumoniae, N.meningitidis, H.influenzae [3, 7–9, 12]. Останні десятиріччя характеризуються прогресивним зростанням резистентності збудників до дії антибактеріальних засобів. Так, за даними різних досліджень, 4,6–18 % штамів N.meningitidis резистентні до пеніциліну, проте зберігається висока чутливість до цефалоспоринів 3-ї генерації, меропенему [1–3, 5, 6, 10, 12]. Резистентність штамів S.pneumoniae спостерігається до пеніциліну у 48 %, цефотаксиму — 14,3 %, цефтриаксону — 3,5–32,6 %, меропенему — 7,9 % [3, 4, 6, 8, 12]. Приблизно 24–94 % штамів H.influenzae резистентні до ампіциліну, 2–50 % — до хлорамфеніколу, 82 % — до гентаміцину, 4,1–13,3% — до цефтриаксону [4, 6, 11–13].

Враховуючи важливу роль стартової етіотропної терапії в лікуванні бактеріальних менінгітів, ми провели дослідження ефективності схем емпіричної терапії, що використовувалися протягом останніх трьох років.

Матеріали та методи дослідження

Проведено обсерваційне ретроспективне дослідження історій хвороби дітей, які проходили стаціонарне лікування в клініці дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця з приводу гнійного менінгіту протягом 2004–2006 рр.

Критерії включення до дослідження: хворі з підтвердженим діагнозом гнійного менінгіту. Підтвердженим вважався випадок, коли у пацієнта відмічалися симптоми інтоксикації, загальномозковий синдром, позитивні менінгеальні симптоми та характерні зміни в спинномозковій рідині (збільшення концентрації білка, нейтрофільний плеоцитоз > 80 %). Усім пацієнтам для визначення етіології захворювання проводилося бактеріологічне дослідження ліквору та крові, бактеріоскопічне дослідження мазків крові та ліквору з фарбуванням за Грамом, латекс-тест у лікворі.

Критерії виключення з дослідження: хворі, у яких гнійний менінгіт розвинувся на фоні підтвердженої органічної патології нервової системи; пацієнти, які вибули зі стаціонару до кінця курсу лікування (померли, переведені до інших лікарень).

Оцінку ефективності стартової антибіотикотерапії проводили за такими критеріями: ефективним вважали випадок, коли на фоні призначеного препарату чи комбінації спостерігалася суттєва інволюція патологічних змін у спинномозковій рідині чи повна її санація; зникнення чи значне зменшення клінічних симптомів захворювання; після повного курсу антибіотикотерапії мало місце повне одужання хворого. Відсутність позитивної динаміки клініко-лабораторних показників протягом 3–4 днів стартової терапії розцінювали як неефективний випадок.

Отримані показники ефективності порівнювали з даними аналогічного дослідження щодо ефективності стартової, емпіричної антибіотикотерапії гнійних менінгітів, проведеного в період з 1997 до 2000 рр. [14].

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою MS Excel 2003. Визначалися середні показники та стандартні відхилення (M ± SD). Різницю частот визначали за критерієм Пірсона χ2. Статистично вірогідною вважали різницю, якщо р < 0,05.

Результати дослідження

Досліджено 112 історій хвороб дітей із гнійними менінгітами. Вік хворих складав 5,0 ± 4,8 року й коливався в межах від 1 місяця до 15 років. Хлопчиків було 75 (67,0 %), дівчат — 37 (33,0 %).

Етіологічна структура гнійних менінгітів у різних вікових групах подана в табл. 2.

У всіх вікових групах в етіологічній структурі менінгітів спостерігалося переважання менінгококу — 55,4 %. Серед серотипів менінгококу найчастіше зустрічався серотип В (27,4 %), рідше — серотип С (16,1 %), серотип А (12,9 %). У 43,5 % пацієнтів серотип менінгококу не було визначено. Діагноз пневмококового менінгіту встановлено в 7,1 % хворих. Менінгіт, що викликаний гемофільною паличкою, за час спостереження було виявлено тільки в однієї дитини віком 2,5 року (0,9 %). У 41 (36,6 %) дитини збудник менінгіту не визначено.

Порівняно з отриманими нами даними, у 1997–2000 рр. [14] спостерігалося зниження питомої ваги менінгококу та зростання відсотку менінгітів невстановленої етіології (відповідно 36,6 та 23,3 % у 1997–2000 рр.). Різниця між цими частотами вірогідна (p < 0,05). Частота виявлення пневмококового менінгіту та менінгіту, спричиненого гемофільною паличкою, практично не змінилась (p > 0,05). У структурі менінгококових менінгітів спостерігалось істотне зниження частоти виявлення серотипу В та збільшення відсотку нетипованих серотипів (відповідно 47,9 та 23,0 % у 1997–2000 рр.) (p < 0,05), при цьому питома вага серотипів А та С майже не змінилась (відповідно 11,5 та 17,6 % у 1997–2000 рр.) (p > 0,05).

У більшості пацієнтів (75,0 %) захворювання перебігало у тяжкій формі; у 25,0 % хворих визначено середню ступінь тяжкості, при цьому частота тяжких форм була суттєво більшою порівняно з 61,4 % у 1997–2000 рр. (p < 0,05).

У дітей, які проходили лікування у 2004–2006 рр. вірогідно частіше, ніж у дослідженні 1997–2000 рр., захворювання мало ускладнений перебіг (відповідно 51,8 проти 36,4 %). Зросла частота таких ускладнень, як набряк головного мозку (30,4 проти 8,4 %), інфекційно-токсичний шок (16,1 проти 11,2 %), інфекційно-токсична міокардіопатія (11,6 проти 3,6 %). Інші ускладнення зустрічалися рідше й їх частота суттєво не відрізнялася від частоти ускладнень минулих років: судоми — у 2 (1,8 %) хворих, нейросенсорна туговухість — у 5 (4,5 %), анемія — 5 (4,5 %), гідроцефалія — 3 (2,7 %), парези та плегії, кардит — по 2 випадки (1,8 %), вентрикуліт, абсцес головного мозку, пневмонія та синдром поліорганної недостатності — по 1 випадку (0,9 %).

Емпірична терапія призначалася всім хворим із моменту госпіталізації. У процесі лікування за необхідності проводилася її корекція. Для стартової терапії хворим на гнійний менінгіт призначалася монотерапія: цефотаксим — 22 хворим, бензилпеніцилін — 27, цефтриаксон — 15. У випадках пізнього надходження або тяжкого перебігу захворювання призначалися комбінації антибіотиків: цефотаксим та амікацин (12 дітей), цефотаксим та ампіцилін (7 дітей), цефтриаксон та амікацин (6 дітей), цефтриаксон та ампіцилін (4 дитини), цефтриаксон та бензилпеніцилін (4 дитини), цефотаксим та бензилпеніцилін (4 дитини), цефтриаксон та ванкоміцин (2 дітей), меропенем та ванкоміцин (2 дітей). Інші комбінації та препарати застосовувалися в поодиноких випадках.

Стартова антибактеріальна терапія гнійних менінгітів загалом була ефективною у 65 (62,5 %) дітей, у 37,5 % вона потребувала корекції у зв’язку з неефективністю.

Ефективність пеніциліну при стартовій терапії складала 55,6 %. Порівняно з результатами дослідження 1997–2000 рр. ефективність цього препарату як стартової терапії знизилась на 17,8 %. Ми спостерігали також зниження ефективності цефотаксиму на 9,1 % та цефтриаксону на 5,7 %. Ефективність комбінацій антибіотиків: цефотаксим та амікацин, цефтриаксон та амікацин, цефтриаксон та бензилпеніцилін, цефотаксим та бензилпеніцилін знаходилась у межах 60–80 %. Відносно низький показник ефективності виявився при застосуванні комбінацій: цефотаксим та ампіцилін, цефтриаксон та ампіцилін (28,6 % та 25,0 %, відповідно).

При менінгококовому менінгіті (табл. 4) стартова антибактеріальна терапія була ефективною у 32 (61,5 %) хворих. Монотерапія бензилпеніциліном більше ніж у половини хворих була неефективною. Спостерігалося зниження ефективності цього препарату при менінгококовій інфекції порівняно з 1997–2000 рр. на 28,1 %. Відмічалося також зниження на 25,7 % ефективності цефотаксиму порівняно з попереднім дослідженням. Ефективність цефтриаксону та комбінацій цефотаксиму з амікацином, цефтриаксону з амікацином, цефотаксиму з бензилпеніциліном знаходилась у межах 60–80 %. Із трьох випадків призначення цефотаксиму з ампіциліном у двох хворих була необхідна корекція терапії у зв’язку з неефективністю.

Оцінка ефективності стартової терапії пневмококового менінгіту в нашому дослідженні ускладнювалася невеликою кількістю спостережень. Загальна ефективність стартової терапії при пневмококовому менінгіті становила 57,1 %, у 3 (28,6 %) хворих вона була неефективною. Ефективними виявилися наступні комбінації антибіотиків: цефтриаксон з бензилпеніциліном, левоміцетин з ампіциліном та меропенем з ванкоміцином (100 %). Комбінація цефтриаксону з ампіциліном застосовувалась один раз і виявилась неефективною.

При лікуванні менінгіту, викликаного гемофільною паличкою, застосовувалася стартова монотерапія цефотаксимом, що виявилась ефективною.

При менінгіті, етіологію якого не було встановлено, стартова антибактеріальна терапія виявилась ефективною у 25 (61,0 %) хворих (табл. 5). Бензилпеніцилін призначався для стартової терапії 14 хворим і виявився ефективним у 64,3 %, що на 14,5 % менше, ніж у дослідженні 1997–2000 рр. Цефтриаксон використовувався у 5 пацієнтів і був ефективним у 100 %, цефотаксим — в 11 випадках (ефективним — у  63,6 %). Цефотаксим з ампіциліном та цефтриаксон з ампіциліном застосовувались у 4 хворих і в жодному випадку лікування не було ефективним.

Висновки

1. У всіх вікових групах в етіологічній структурі гнійних менінгітів у період 2004–2006 рр. переважав менінгокок.

2. Серед серотипів менінгококу найчастіше зустрічався серотип В, але за останні 3 роки спостерігалося істотне зниження частоти його виявлення у дітей, хворих на гнійні менінгіти.

3. За період 2004–2006 рр. вірогідно частіше зустрічалися тяжкі, ускладнені форми гнійних менінгітів у дітей порівняно з 1997–2000 рр.

4. У м. Києві менінгіти, що викликані гемофільною паличкою, зустрічаються в поодиноких випадках.

5. При стартовій емпіричній терапії гнійних менінгітів найбільш ефективними були застосування цефтриаксону та комбінацій цефтриаксону з бензилпеніциліном, цефотаксиму з бензилпеніциліном, меропенему з ванкоміцином. Неефективними виявилися комбінації ампіциліну з цефтриаксоном та цефотаксимом.

6. При менінгококових менінгітах стартова терапія бензилпеніциліном була малоефективною. За останні роки суттєво знизилася ефективність бензилпеніциліну порівняно з 1997–2000 рр.

7. Найбільшою була ефективність при застосуванні як стартового препарату при менінгококових менінгітах цефтриаксону та комбінацій цефтриаксону з амікацином та цефотаксиму з бензилпеніциліном. Малоефективними були комбінації цефотаксиму з амікацином та ампіциліном.

8. При пневмококовому менінгіті ефективними були застосування комбінації цефтриаксону з бензилпеніциліном, левоміцетину з ампіциліном та меропенему з ванкоміцином. Комбінація цефтриаксону з ампіциліном була неефективною.

9. При менінгіті, що був викликаний гемофільною паличкою, ефективним було застосування цефтриаксону.


Bibliography

1. Aubry-Damon H., Courvalin P. Bacterial Resistance to Antimicrobial Agents: Selected Problems in France, 1996 to 1998 // Emerging Infectious Diseases. — May, June 1999. — № 3. — Vol. 5.

2. Galimand M., Gerbaud G., Guibourdenche M., Riou J.Y., Courvalin P. High-level chloramphenicol resistance in Neisseria meningitides // N. Engl. J. Med. —1998 Sep. — 24, 339 (13). — 868-74.

3. Guidelines to Further Develop and Define Antibiotic Use in Hospitals. 2nd revised edition, November 2002 // http://www.bmgf.gv.at.

4. Huang X.Q., Xiao Z.Y., Deng L., Deng Q.L., Xie Y.Q., Yang Y.H. Surveillance of antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae and Hemophilus influenzae isolated from children in Guangzhou area between 2003 and 2004 // Zhonghua Er Ke Za Zhi. — 2006 Jun. — 44 (6). — 441-4.

5. Jackson L.A., Wenger J.D. Laboratory-Based Surveillance for Meningococcal Disease in Selected Areas, United States, 1989–1991 // http://www.cdc.gov. — June 04, 1993 / 42(SS–2); 21-30.

6. Jones M., Draghi D., Karlowsky J., Sahm D., Bradley J. Prevalence of antimicrobial resistance in bacteria isolated from central nervous system specimens as reported by U.S. hospital laboratories from 2000 to 2002 // Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. — 2004. — 3. — 3.

7. Kumar A. Meningitis, bacterial // emedicine.com. — October 24, 2006.

8. Prasad K., Kumar A., Gupta P., Singhal T. Third generation cephalosporins versus conventional antibiotics for treating acute bacterial meningitis // Cochrane Database Syst Rev. — 2007 Oct 17. — (4). — CD001832.

9. Sudarsanam T., Thomas K., Rupalli P., Abraham O.C., Tharyan P. Pre-admission antibiotics for suspected cases of meningococcal disease (Protocol). The Cochrane Library. — 2007, Issue 4. http://www.thecochranelibrary.com.

10. Temime L., Boelle P.Y., Courvalin P., Guillemot D. Bacterial Resistance to Penicillin G by Decreased Affinity of Penicillin-Binding Proteins: A Mathematical Model // Emerging Infectious Diseases. — 2003 April. — Vol. 9. — № 4.

11. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инфекционных заболеваний в отделениях реанимации и интенсивной терапии // Consilium medicum. — 2000. — № 1.

12. Падейская Е.Н. Антимикробные препараты для лечения гнойных бактериальных менингитов // www.rmj.ru, 2007.

13. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Бактериальные гнойные менингиты // В мире лекарств. — 1998. — № 2.

14. Крамарев С.А., Евтушенко В.В. Подходы к антибактериальной терапии гнойных менингитов у детей // Сучасні інфекції. — 2000. — № 4. — С. 84-89.   


Back to issue