Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 1(10) 2008

Back to issue

Хронічне запалення дихальних шляхів та атопія — характерні особливості бронхіальної астми в дітей

Authors: Л.О. Безруков, О.К. Колоскова, Кафедра педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету, м. Чернівці

Categories: Allergology, Pediatrics/Neonatology, Pulmonology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті наведений аналіз сучасної наукової літератури, присвячений вивченню хронічного запалення й атопії при бронхіальній астмі в дітей. Наведені дискусійні питання патогенезу бронхіальної астми та перспективні шляхи їх вирішення з метою підвищення ефективності лікування та контроля над захворюванням.


Keywords

діти, бронхіальна астма, запалення, атопія.

Бронхіальна астма впродовж другої половини минулого століття стала однією з найбільш поширених форм хронічної патології, яка багато в чому визначає захворюваність, інвалідність та смертність у дитячій популяції [1]. Незважаючи на широкомасштабні скоординовані та поглиблені дослідження, не тільки окремі аспекти, а й концептуальні питання щодо цієї патології залишаються невирішеними як з практичної, так і з наукової точки зору.

Власне визначення бронхіальної астми дозволяє розглядати її або як мультифакторне захворювання, що виникає внаслідок поєднаної дії генетичних та екзогенних факторів, або ж як гетерогенний синдром [2]. Така невизначеність знаходить відображення в суперечливих епідеміологічних дослідженнях, які показали широку варіабельність поширення бронхіальної астми у світі. Зокрема, найбільшу поширеність цього захворювання зареєстровано в англосакських та латиноамериканських країнах — Австралії та Новій Зеландії (30–46 %) і водночас низьку — у країнах Азії, Африки та Східної Європи (2–3 %) [3, 4].

Окрім того, численні лонгітудинальні дослідження останніх років, присвячені оцінці факторів ризику бронхіальної астми, показали, що в ранньому дитинстві такі тригерні стимули захворювання, як інфекція, особливо кір, гепатит, туберкульоз, а також гельмінтози [5], змішане та штучне вигодовування, наявність у матерів ознак атопії [6] повсякчас справляють протекторний ефект щодо розвитку бронхіальної астми. Хоча ці дані ще потребують клінічного осмислення, все ж можна припустити, що фактори ризику виникнення бронхіальної астми в дітей та тригерні фактори її загострень, мабуть, не є тотожними й вимагають подальшого вивчення.

Результати багатопланових досліджень бронхіальної астми в дітей наприкінці минулого століття дозволили вважати, що вона визначається хронічним, зазвичай алергічним запаленням дихальних шляхів, яке формує їх гіперчутливість та викликає повторні епізоди оборотної обструкції під впливом різних факторів ризику у вигляді експіраторних свистячих хрипів (візинг), задишки й кашлю. У розвитку запалення беруть участь різні клітини, зокрема тучні, еозинофільні та нейтрофільні лейкоцити, Т-лімфоцити та епітеліальні клітини бронхів [7]. Проте ця струнка запальна теорія бронхіальної астми, що є підгрунтям для сучасного лікування захворювання та передбачає поєднання атопії, хронічного запалення в дихальних шляхах і гіперреактивності бронхів, усе частіше піддається обгрунтованій критиці. Так, один із засновників цієї теорії S.T. Holgate у лекції, присвяченій W. Osler (2004), підкреслює, що «астма — це більше ніж запальне захворювання» та «запаленням per se не можна повністю пояснити патофізіологію цього комплексного захворювання» [8]. Окрім того, відзначено, що атопія, гіперсприйнятливість дихальних шляхів та їх запалення у хворих на бронхіальну астму часто не пов’язані між собою та, напевне, детермінуються різними генами [9]. З цієї позиції вказівки на різну частоту виникнення в дітей еозинофільної (алергічної) та нееозинофільної (неалергічної) бронхіальної астми [10], мабуть, слід розглядати як першу ластівку ревізії базисної терапії даного захворювання.

Результати наведених вище досліджень, що переважно окреслені публікаціями останнього десятиліття, не руйнують, а доповнюють наші уявлення щодо бронхіальної астми як патології, наріжним каменем якої як з практичного, так і з теоретичного погляду слід вважати хронічне запалення в бронхах, їхню гіперреактивність і атопію. Саме ці компоненти даного загадкового захворювання використовуються сьогодні для виявлення бронхіальної астми, обгрунтування її лікування та профілактики, а також для подальших досліджень, результати яких, напевне, незабаром слугуватимуть основою для створення нової теорії виникнення та розвитку бронхіальної астми в дітей.

Перші дані про те, що запалення дихальних шляхів є компонентом патогенезу бронхіальної астми, отримано при автопсії пацієнтів із фатальною формою захворювання. Було відзначено, що поряд з інфільтрацією бронхів еозинофілами, нейтрофілами та дегранульованими тучними клітинами в цих випадках спостерігалися потовщення суббазальної мембрани, втрата цілісності епітеліальних клітин та закупорка просвіту дихальних шляхів слизом. Поряд із цим зазвичай визначалися гіперплазія та гіпертрофія непосмугованих м’язових волокон дихальних шляхів, а також гіперплазія бокалоподібних клітин. У подальшому при дослідженні біоптатів бронхів було відзначено, що ці зміни визначаються й при середньотяжкій, і при легкій бронхіальній астмі, причому вони часто варіюють залежно від тяжкості захворювання [11].

Подальші уявлення про запальний компонент бронхіальної астми отримано при дослідженні вмісту в бронхоальвеолярному лаважі, секреті бронхів та експіраторному конденсаті прозапальних цитокінів та хемотаксичних хемокінів. Ці біологічно активні речовини мають багатогранний вплив на ефекторні клітини запалення, змінюють автокринну, паракринну та ендокринну систему взаємодії, створюючи схильність до розвитку бронхіальної астми. Окремі цитокіни викликають запалення шляхом активації транскрипційних факторів, які, впливаючи на гени, призводять до синтезу прозапальних цитокінів, хемокінів, адгезивних молекул та інших білків, що індукують запалення [12].

Зазвичай запальний каскад у бронхах ініціюється взаємодією алергену та специфічних антитіл IgE. Синтез цього імуноглобуліну визначається взаємодією алергенів та дендритних клітин дихальних шляхів, наступною кооперацією Т- і В-лімфоцитів із синтезом IL-4 i IL-13 та зв’язуванням CD40 на В-лімфоцитах із лігандами та Т-клітинах [13]. Надалі IgE зв’язується із високоафінними рецепторами (FCeRI) на тучних клітинах та низькоафінними рецепторами (FCeRII) на лімфоцитах, еозинофілах, тромбоцитах і макрофагах. Взаємодія алергену з IgE призводить до активації клітин та продукції медіаторів запалення.

Суттєве значення в розвитку алергічного запалення в дихальних шляхах при бронхіальній астмі, напевне, належить дисбалансу між Th1- і Th2-лімфоцитами. Вважається, що в новонароджених зазвичай спостерігається переважання функції Th2-лімфоцитів, тобто схильність до формування алергічного фенотипу. У немовлят під впливом інфекції та факторів схильності до інфекційних захворювань є можливим перемикання функції Th2-лімфоцитів на Th1 та зменшення в такий спосіб ризику розвитку атопічних захворювань. Хоча це припущення лежить в основі гігієнічної гіпотези розвитку атопічних захворювань [14], вона не може бути повністю використана для профілактики бронхіальної астми, оскільки в експерименті на щурах показано, що стимуляція Th1-клітин може посилювати запалення в дихальних шляхах [15]. Усе ж ці дослідження виносять на порядок денний пошуки можливостей підвищення толерантності до алергенів за рахунок підвищення функції Th3- i TR-клітин, зокрема шляхом використання пробіотиків (лактобацили), оральної специфічної імунотерапії та призначенням модифікованих алергенів [8].

Справедливість запальної теорії бронхіальної астми частково підтверджується тим, що раннє та регулярне використання інгаляційних глюкокортикостероїдів значно зменшує інфільтрацію бронхів еозинофілами та знижує рівень умісту прозапальних медіаторів, які асоціюють із Th2-запальним процесом [16]. Проте в ряді тривалих лонгітудинальних досліджень показано, що інгаляційні кортикостероїди суттєво не впливають на природні наслідки бронхіальної астми, особливо щодо структурних змін у дихальних шляхах при тяжкій астмі [17, 18]. Ці зміни лише частково можна пов’язати із запальним процесом у бронхах [19], і вони, напевне, мають первинний характер, який багато в чому є генетично зумовленим [14, 20]. Отримані дані дають підстави вважати, що незабаром у клініці з’являться нові маркери, що дозволять ефективно вирізняти дітей групи ризику щодо розвитку бронхіальної астми для проведення первинної профілактики цього захворювання.

Слід відзначити також, що основні дані, що лягли в основу теорії алергічного запалення при бронхіальній астмі в дітей, отримані при обстеженні дорослих із використанням інвазивних методів обстеження. З клінічної та етичної точки зору ці методи обстеження в педіатрії застосовуються зрідка, зазвичай у тяжких випадках захворювання, на фоні активної протизапальної терапії, яка сама по собі може змінювати результати досліджень. Усе це обмежує доказову базу запального компоненту при бронхіальній астмі в дітей, хоча й передбачає його особливості. Однією з таких особливостей, напевне, слід вважати часте виникнення в дітей так званої нееозинофільної (неалергічної) астми [10].

На користь існування такого субтипу запалення при бронхіальній астмі в дітей свідчить те, що тільки в половини хворих можна встановити атопію, а між поширеністю атопії та бронхіальної астми в різних країнах спостерігається лише слабкий і непостійний зв’язок. Разом із тим лікування цих хворих анти-IgE-антитілами не призводить до покращання [21, 22], а дослідження бронхоальвеолярного лаважу показало, що запалення в бронхах відрізняється від класичного алергічного [23]. Окрім того, ряд експериментальних робіт дає підстави припустити, що роль IgE у розвитку запалення в дихальних шляхах, мабуть, є менш значущою, ніж це уявлялося з позиції алергічного запалення [24].

Провівши метааналіз 21 дослідження (1995–2001 рр.) на наявність або присутність у хворих на бронхіальну астму легеневої еозинофілії (біопсія бронхів, стимульоване відхаркування, бронхоальвеолярний лаваж), J. Douwes (2002) зробив висновок про те, що відношення нееозинофільної астми до еозинофільної становить 49 до 51 %, а «алергічні механізми — не єдині та/або не найважливіші у розвитку бронхіальної астми» [10]. За даними автора, нееозинофільна бронхіальна астма в дітей зустрічається в середньому в 46 % випадків, а в дорослих — у 53 % спостережень як при тяжкому, так і при середньотяжкому варіантах захворювання.

Слід підкреслити, що зазвичай нееозинофільна бронхіальна астма асоціюється з підвищенням умісту нейтрофільних лейкоцитів та рівня IL-8 у бронхоальвеолярному секреті [25], що передбачає провідну роль нейтрофільних лейкоцитів у розвитку нееозинофільної бронхіальної астми. Вона виникає під впливом різних факторів зовнішнього середовища, у тому числі й ендотоксину [26], який, мабуть, є основним тригером нейтрофільної астми в дітей. Так, у спостереженні за 499 немовлятами, проведеному методом когорти [27], відзначено зростання ризику повторного візингу на першому році життя (RR = 1,6; 95% ДІ: 1,03–2,38). Ці дані, попри можливу протекторну роль ендотоксину за рахунок активації Th1-клітин [28], не виключають його ролі як фактора ризику розвитку нееозинофільної бронхіальної астми в дітей [29]. Це ж припущення стосується й вірусної респіраторної інфекції, яка звичайно ініціює повторні епізоди бронхообструкції в дітей [30]. Вказані стимули, мабуть, активують уроджені імунні механізми більшою мірою, ніж IgE активує набутий імунітет. Особлива роль щодо цього, напевне, належить Toll-подібним рецепторам та CD14, відповідальним за продукцію хемокінів. Вірогідним також є й те, що в окремих хворих має місце поєднання еозинофільного й нейтрофільного запалення [24, 31].

У цілому виділення двох підтипів (еозинофільного та нееозинофільного) бронхіальної астми в дітей не тільки поглиблює уявлення про розвиток цього захворювання, але й дозволяє накреслити нові напрямки його профілактики та лікування [32]. Так, гігієнічна гіпотеза пропонує підходи до профілактики алергічної (еозинофільної) форми захворювання, але не висвітлює підходи до настільки ж частої нееозинофільної (неалергічної) бронхіальної астми. Призначення кортикостероїдів у базисній терапії алергічної бронхіальної астми, без сумніву, є виправданим через посилення апоптозу еозинофільних лейкоцитів, проте є сумнівним з огляду на його пригнічення в нейтрофільних гранулоцитів.

Останнім часом для оцінки ступеня запального процесу в бронхах у дітей все ширше використовують неінвазивні методи дослідження, зокрема визначення вмісту у видихуваному повітрі оксиду азоту, аналіз експіраторного конденсату та стимульованого відхаркування. Ці біомаркери запалення в дихальних шляхах, маючи достатню валідність, швидкість виконання, відтворюваність та відносну дешевизну, напевне, започаткують новий напрямок у пульмонології — інфламетрію [33].

Отже, хронічне запалення в дихальних шляхах за алергічним (еозинофільним) та неалергічним (нейтрофільним) типом є одним з основних компонентів бронхіальної астми в дітей. На сьогодні запропоновані заходи та окреслені шляхи профілактики та лікування переважно алергічної форми захворювання, і вони лише накреслюються щодо неалергічної бронхіальної астми. Хоча відзначено, що між ступенем запальної реакції та тяжкістю захворювання існує певний зв’язок, показники запалення для оцінки тяжкості бронхіальної астми та ефективності лікування з позицій популяційних досліджень майже не використовуються. Між тим упровадження неінвазивних методів оцінки тяжкості та характеру запального процесу в дихальних шляхах у педіатричну практику дозволить використовувати їх для вирішення цих хоча й не головних, проте дуже важливих прикладних завдань. Окрім того, поглиблене вивчення характеру запалення в дихальних шляхах у хворих на бронхіальну астму, без сумніву, не тільки слугуватиме підставою для вдосконалення індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів, але й дозволить більш чітко оцінювати інший обов’язковий атрибут бронхіальної астми — гіперсприйнятливість дихальних шляхів.


Bibliography

1. Global strategy for asthma management and prevention / National institutes of health. National heart, lung and blood institute. Revised. — 2002. — 176 р.

2. British Guideline on the Management Asthma // Thorax. — 2003. — Vol. 53, № 2 (Suppl. I). — P. 1-65.

3. Ласиця О.І., Ласиця Т.С., Недельска С.М. Алергологія дитячого віку. — К.: Книга плюс, 2004. — 367 с.

4. Eder W., Ege M.J., von Mutius E. The Asthma Epidemic // NEJM. — 2006. — Vol. 355, № 21. — P. 2226-2235.

5. Mutius E. Infection: friend or foe in the development of atopy and asthma? The epidemiological evidence // Eur. Respir. J. — 2001. — Vol. 18. — P. 872-881.

6. Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R. et al. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study // Lancet. — 2002. — Vol. 360, № 9337. — P. 901-907.

7. Barbato A., Turato G., Baraldo S. et al. Airway Inflammation in Childhood Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 168. — P. 798-803.

8. Holgate S.T. Lessons learat from the epidemic of asthma // Q. J. Med. — 2004. — Vol. 97. — P. 247-257.

9. Coobson W.O.C. Asthma Genetics // Chest. — 2002. — Vol. 121. — P. 7-13.

10. Douwes J., Gibson P., Pekkanen J., Pearce N. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms // Thorax. — 2002. — Vol. 57. — P. 643-648.

11. Hamid Q.A., Minshall E.M. Molecular pethology of allergic disease. I. Lower airway disease // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105. — P. 20-36.

12. Review of the role of cytokines in asthma (Ed. Comments) // J. Clin. Pathol. — 2001. — Vol. 54. — P. 577-589.

13. Varner A.E., Lemonske R.F.Jr. The early and late response to allergen // Asthma and rhinitis / Ed. by W.W. Busse, S.T. Holgate. — 2nd ed. — London: Blackwell Science, 2000. — P. 1172-1185.

14. Umetsu D.T., McIntire J.J., Akbari O. et al. Asthma: an epidemic of dysregulated immunity // Nat. Immunol. — 2002. — Vol. 3. — P. 715-720.

15. Hansen G., Berry G., Dekruyff R.H., Umetsu D.T. Allergen-specific Th1 cells fail to counter-balance Th2 cell-induced airway hyperreactivity but cause severe airway inflammation // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103, № 2. — P. 175-183.

16. Kaditis A.G., Gourgoulianis K., Winnie G. Anti-inflammatory treatment for recurrent wheezing in the first five years of life // Pediatr. Pulmonol. — 2003. — Vol. 35. — P. 241-252.

17. Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W., Tan W.C., Chen Y.Z. et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 1071-1076.

18. Heaney L.G., Conway E., Kelly C. et al. Predictors of therapy resistant asthma: outcome of a systematic evaluation protocol // Thorax. — 2003. — Vol. 58. — P. 561-566.

19. Wenzel S. Mechanisms of severe asthma // Clin. Exp. Allergy. — 2003. — Vol. 33. — P. 1622-1628.

20. Umland S.P., Garlisi C.G., Shah H. et al. Human ADAM33 messenger RNA expression profile and post-transcriptional regulation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2003. — Vol. 29. — P. 571-582.

21. Priftanji A., Strachan D., Burr M. et al. Asthma and allergy in Albania and UK // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1426-1427.

22. Fahy J.V., Cockroft D.W., Boulet L.P. et al. Effect of aerosolized anti-IgE(E25) on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 1023-1027.

23. Gibson P.G., Simpson J.L., Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8 // Chest. — 2001. — Vol. 119. — P. 1329-1336.

24. Tournoy K.G., Kips J.C., Schou C. et al. Airway eosinophilia is not requirement for allergen-induced airway hyperresponsiveness // Clin. Exp. Allergy. — 2000. — Vol. 30. — P. 79-85.

25. Ordonez C.L., Shaughnessy T.E., Matthay M.A. et al. Increased neutrophil members and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 161. — P. 1185-1190.

26. Douwes J., Zuidhof A., Doekes G. et al. B(1-3) glucan and endotoxin in house dust and peak flow variability in children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 162. — P. 1348-1354.

27. Park J.H., Gold D.R., Spiegelman D.L. et al. House dust endotoxin and weeze in the first year of life // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 163. — P. 322-328.

28. Von Mutius E. The environmental predictors of allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105. — P. 9-19.

29. Douwes J., Pearce N., Heedrik D. Does environmental endotoxin exposure prevent asthma? // Thorax. — 2002. — Vol. 57. — P. 86-90.

30. Norzilla M., Fakes K., Henry R.L. et al. IL-8 secretion and neutrophil recruitment accompanies induced sputum eosinophil activation in children with acute asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 161. — P. 769-774.

31. Reed C.E., Milton D.K. Endotoxin-stimulated innate immunity: a contributing factor for asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. — Vol. 108. — P. 157-166.

32. Walsh G.M. Noveltherapies for asthma-advances and problems // Cur. Pharm. D. — 2005. — Vol. 11, № 23. — P. 3027-3038.

33. Cover R.A., Cool C. Progression of asthma in childhood // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 115, № 4. — P. 700-707. 

Similar articles

Authors: Л.О. Безруков, О.К. Колоскова, Кафедра педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету, м. Чернівці
"Child`s Health" 6(9) 2007
Date: 2008.07.25
Categories: Pediatrics/Neonatology
Authors: Воротняк Т.М., Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці
"Child`s Health" 6(21) 2009
Date: 2010.07.13
Categories: Pediatrics/Neonatology
Authors: Л.О. БЕЗРУКОВ, О.К. КОЛОСКОВА, Є.П. ОРТЕМЕНКА, Кафедра педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету, м. Чернівці
"Child`s Health" 5(14) 2008
Date: 2009.02.16
Categories: Allergology, Pediatrics/Neonatology, Pulmonology
Sections: Clinical researches
Authors: Ортеменка Є.П., Безруков Л.О., Колоскова О.К., Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці
"Child`s Health" 6(21) 2009
Date: 2010.07.13
Categories: Pediatrics/Neonatology

Back to issue