Summary
Вступ. Частота жовчнокам’яної хвороби (ЖКХ) у дітей в Україні збільшилася з 0,1–1 до 4,8 % у структурі біліарної патології [6, 9, 13]. Зростання ЖКХ у дитячому віці є очевидним, але причини цього не ясні. Недостатньо вивчені генетичні фактори формування даної патології в дітей. Мета дослідження: вивчити асоціації підкласів аполіпопротеїну (Апо) Е та показників ліпідного спектра при холелітіазі в дітей. Матеріали та методи. Під наглядом перебувало 44 дитини (24 дівчинки і 20 хлопчиків) 5–18 років із ЖКХ. У дослідження були включені пацієнти з ЖКХ I (n = 23) та II стадії (n = 21) захворювання. Проведено генотипування по алелям гена Aпо Е методом полімеразної ланцюгової реакції (тест-система Termocycler). Вивчено показники ліпідного спектра при різних варіантах фенотипу Апо Е. Отримані результати досліджень статистично оброблені з використанням пакета програм STATISTICA 6.0. Результати. Установлено, що рівень ліпопротеїнів низької щільності значимо відрізнявся при варіантах фенотипу Е3/Е4 і Е4/Е4, pk–w < 0,01. Рівень ліпопротеїнів дуже низької щільності найбільш виражено відрізнявся при варіантах фенотипу Е3/Е3 і Е3/Е4 (pk–w = 0,02). Так, показники ліпопротеїнів дуже низької щільності при фенотипі Е3/Е4 були вірогідно вищими, ніж при фенотипі Е3/Е3 (0,89 ± 0,12 ммоль/л проти 0,36 ± 0,06 ммоль/л, pu < 0,05). У пацієнтів із фенотипом Е4/Е4 значення коефіцієнта атерогенності були вірогідно вищими (3,45 ± 0,34 ум.од.), ніж із фенотипом Е3/Е3 (2,17 ± 0,12 ум.од., pu < 0, 05) та фенотипом Е3/Е4 (1,84 ± 0,24 ум.од., pu < 0,05). Висновок. Аналіз показників ліпідного спектра в дітей із ЖКХ при різних фенотипах Апо Е дозволяє судити про генетичну схильність до порушення ліпідного обміну. Для розвитку жовчнокам’яної хвороби маркером підвищеного ризику є варіант фенотипу Е4/Е4.
Введение. Частота желчнокаменной болезни (ЖКБ) у детей в Украине увеличилась с 0,1–1 до 4,8 % в структуре билиарной патологии [6, 9, 13]. Рост ЖКБ в детском возрасте очевиден, но причины этого не ясны. Недостаточно изучены генетические факторы формирования данной патологии в детском возрасте. Цель исследования: изучить ассоциации подклассов аполипопротеинов (Апо) Е и показателей липидного спектра при холелитиазе у детей. Материалы и методы. Под наблюдением находились 44 ребенка (24 девочки и 20 мальчиков) 5–18 лет с ЖКБ. В исследование были включены пациенты с ЖКБ I (n = 23) и II стадии (n = 21) заболевания. Проведено генотипирование по аллелям гена Aпо Е методом полимеразной цепной реакции (тест-система Termocycler). Изучены показатели липидного спектра при различных вариантах фенотипа Апо Е. Полученные результаты исследований статистически обработаны с использованием пакета программ STATISTICA 6.0. Результаты. Установлено, что уровень липопротеинов низкой плотности значимо отличался при вариантах фенотипа Е3/Е4 и Е4/Е4 (pk–w < 0,01). Уровень липопротеинов очень низкой плотности наиболее выраженно отличался при вариантах фенотипа Е3/Е3 и Е3/Е4 (pk–w = 0,02). Так, показатели липопротеинов очень низкой плотности при фенотипе Е3/Е4 были достоверно выше, чем при фенотипе Е3/Е3 (0,89 ± 0,12 ммоль/л против 0,36 ± 0,06 ммоль/л, pu < 0,05). У пациентов с фенотипом Е4/Е4 значения коэффициента атерогенности были достоверно выше (3,45 ± 0,34 усл.ед.), чем при фенотипе Е3/Е3 (2,17 ± 0,12 усл.ед., pu < 0,05) и фенотипе Е3/Е4 (1,84 ± 0,24 усл.ед., pu < 0,05). Заключение. Анализ показателей липидного спектра у детей с ЖКБ при различных фенотипах Апо Е позволяет судить о генетической предрасположенности к нарушению липидного обмена. Для развития желчнокаменной болезни маркером повышенного риска является вариант фенотипа Е4/Е4.
Relevance. The incidence of cholelithiasis in children in Ukraine has increased from 0.1–1 to 4.8 % in the structure of biliary pathology [6, 9, 13]. Rising the incidence of cholelithiasis in childhood is obvious, but the reasons are not clear. The genetic factors of this disease in childhood are underinvestigated. Objective: to study the associations of apolipoprotein (Apo) E subclasses and parameters of lipid spectrum in children with cholelithiasis. Materials and methods. 44 children (24 girls and 20 boys) with cholelithiasis aged 5–18 years were under supervision. The study involved patients with stage I (n = 23) and stage II (n = 21) cholelithiasis. Genotyping has been performed by Apo E alleles using polymerase chain reaction method (Termocycler test system). Lipid profile has been assessed in different Apo E phenotypes. The findings were statistically processed using STATISTICA 6.0 software package. Results. It has been found that low-density lipoprotein level was significantly different in E3/E4 and E4/E4 phenotypes (pk-w < 0.01). Very-low-density lipoprotein levels differed most significantly in E3/E3 and E3/E4 phenotypes (pk-w = 0.02). So, very-low-density lipoprotein values in E3/E4 phenotype were significantly higher than in E3/E3 phenotype (0.89 ± 0.12 mmol/l versus 0.36 ± 0.06 mmol/l, pu < 0.05). In patients with E4/E4 phenotype, atherogenic index was significantly higher (3.45 ± 0.34 c.u.) than in E3/E3 phenotype (2.17 ± 0.12 c.u., pu < 0.05) and E3/E4 phenotype (1.84 ± 0.24 c.u., pu < 0.05). Conclusion. Analysis of lipid spectrum in children with cholelithiasis and different Apo Е phenotypes gives an indication of genetic susceptibility to lipid metabolism disorders. Marker of increased risk for cholelithiasis development is E4/E4 phenotype.
Статья опубликована на с. 101-106
Работа выполнена в рамках НИР Харьковской медицинской академии последипломного образования «Структурно-функциональная характеристика заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей: принципы профилактики и лечения», № государственной регистрации 0111U003591.
Введение
Болезни органов пищеварения находятся на втором месте по распространенности и пятом — по заболеваемости среди заболеваний детского возраста в Украине [1, 6, 12, 20]. Так, показатель распространенности гастроэнтерологических заболеваний у детей в последние годы сохраняется на достаточно высоком уровне. В 2015 г., по данным отчетов детских гастроэнтерологов, эти показатели составили 117,07 и 45,89 ‰ соответственно. Именно поэтому профилактика и ранняя диагностика данной патологии являются важной медико-социальной проблемой, стоящей перед педиатрами и детскими гастроэнтерологами.
В свою очередь, заболевания желчевыводящей системы в детском возрасте занимают второе место по частоте встречаемости среди проблем пищеварительного тракта. Несмотря на преобладание в структуре билиарной патологии у детей функциональных расстройств, частота желчнокаменной болезни (ЖКБ) в Украине и других странах Европы увеличилась с 0,1–1 до 4,8 % и более [6, 9, 13]. По данным Центра медицинской статистики МЗ Украины за 2015 год, распространенность ЖКБ в детском возрасте в Украине составила 0,49 на 1000 детей, заболеваемость — 0,06 на 1000 детей; по регионам Украины распространенность ЖКБ составляет 0,11–0,49 на 1000 детей; в структуре гастроэнтерологических заболеваний — от 2,7 до 4,8 %. Таким образом, увеличение количества больных детей разного возраста с ЖКБ — актуальная проблема детской гастроэнтерологии, требующая неотложного комплексного решения.
В последние десятилетия отмечено быстрое увеличение распространенности ЖКБ и среди взрослого населения Европы и США, преимущественно в промышленно развитых странах [10, 18]. Особенности диагностики и тактика ведения пациентов с ЖКБ являются предметом обсуждения ученых и практических врачей разных стран [18]. Новейшие данные по профилактике, диагностике и лечению ЖКБ представлены в Практическом руководстве, принятом EASL в 2016 г. [19]. Высказываются предположения, что к увеличению распространенности ЖКБ приводит значительный рост частоты ожирения и метаболического синдрома [4, 10]. Согласно данным мировой статистики отмечаются общее «омоложение» и изменение гендерного соотношения пациентов за счет увеличения количества заболевших мужчин [8, 18].
Доказано, что в преимущественном большинстве случаев холелитиаз выявляется при наличии сформировавшихся желчных камней, нередко на стадии осложненного течения. По данным научно-практических публикаций, за последние 10 лет отмечается устойчивая тенденция к росту распространенности ЖКБ среди лиц молодого возраста и детей [2, 6, 13]. Холелитиаз, считавшийся редкой патологией в детском возрасте, выявляется у детей разных возрастных групп, в том числе в раннем детском возрасте и у младенцев. Эпидемиология холелитиаза недостаточно изучена не только в нашей стране, но и в мире. Рост ЖКБ в детском возрасте очевиден, но причины этого не ясны. Несмотря на известные патогенетические механизмы заболевания, низкой остается эффективность консервативной терапии. Одной из причин представляется поздняя диагностика, недостаточная профилактика заболевания. В настоящее время нет единого мнения относительно лечения изолированного холецистолитиаза, особенно при отсутствии отчетливо выраженной симптоматики. Тактика в отношении взрослых пациентов с ЖКБ в большинстве случаев — хирургическое лечение [8, 19]. В детском возрасте оперативное лечение в основном проводится по экстренным показаниям. Выявление сформированных желчных конкрементов у детей ставит задачу выбора тактики дальнейшего лечения. С одной стороны, «…безвредные камни являются мифом, и холелитиаз можно устранить лишь оперативным путем» (Mayo W., 1911). В то же время удаление мало измененного функционирующего желчного пузыря в детском возрасте приводит к нарушению концентрации желчи, изменению регуляции тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мышечной оболочки двенадцатиперстной кишки [11, 18, 20]. Во многих случаях холецистэктомия не решает проблему заболевания; могут сохраняться, прогрессировать либо формируются нарушения пищеварения, связанные с развитием сложных патофизиологических процессов, приводящих к нарушению переваривания и всасывания пищи. Выявление заболевания на стадии формирования камней является проблемой для пациента и врача в плане выбора тактики терапии. Диагностика начальных проявлений ЖКБ у детей позволяет предупредить формирование «камневой» стадии заболевания. Консервативная терапия более эффективна на ранних стадиях заболевания [8, 15]. Низкая эффективность литолитической терапии при сформировавшихся конкрементах, необходимость хирургического вмешательства определяют актуальность проблемы профилактики и ранней диагностики заболевания. Сегодня в Украине остаются открытыми вопросы внедрения в клиническую практику современной классификации ЖКБ, что в полной мере относится и к педиатрической практике [18]. К сожалению, до настоящего времени диагноз «предкаменной» стадии ЖКБ у детей на практике звучит крайне редко, а статистические данные не отражают истинную распространенность холелитиаза.
Патогенез камнеобразования до настоящего времени изучается. Известно, что ключевое значение имеет нарушение обмена холестерина (ХС) и желчных кислот. Перенасыщение холестерином пузырной желчи в большинстве случаев связано с гиперсекрецией билиарного холестерина и снижением пула общих желчных кислот [16]. К важнейшим факторам риска возникновения желчных камней относится низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и высокий уровень триглицеридов (ТГ) [4, 6, 7, 14]. Формирование липопротеинового профиля сыворотки крови зависит от системы аполипопротеинов (Апо). Апо и рецепторы к ним контролируют уровень липидов плазмы и косвенно — скорость синтеза холестерина в печени [4, 16]. Функционально важным аполипопротеином, входящим в состав всех классов липопротеидов, является Апо Е. Доказана ключевая роль Апо Е в перераспределении холестерина между клетками тканей [3, 7]. Известны три основные изоформы Апо Е — Е2, Е3, Е4; и 6 фенотипов — E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/E3, E3/E4, E2/E4, что определяет генетический полиморфизм Апо Е. В литературе освещается роль аполипопротеинов в формировании ЖКБ у взрослых. Согласно литературным данным, при ЖКБ у взрослых в 20 % случаев выявляется фенотип Е4/Е3 [7]. Аллель Е4 сопряжена с гиперхолестеринемией и предрасполагает к развитию атеросклероза [3, 9, 10]. Роль системы аполипопротеинов, генетические факторы формирования данной патологии у детей изучены недостаточно [6].
С учетом значительного увеличения среди детского населения холелитиаза холестеринового генеза, роста сочетанных метаболических нарушений изучение механизмов и звеньев липидного обмена представляет значительный научный и практический интерес. Актуальными остаются поиск маркеров холелитиаза на «предкаменной» стадии, разработка критериев ранней диагностики заболевания.
Цель исследования: изучить ассоциации подклассов Апо Е и показателей липидного спектра при холелитиазе у детей.
Материалы и методы
Критериями включения пациентов в исследование были наличие ЖКБ и отсутствие другой патологии, связанной с нарушением липидного обмена. Под наблюдением находились 44 ребенка (24 девочки и 20 мальчиков) 5–18 лет с ЖКБ, которые были госпитализированы (и/или амбулаторно) в соматическое и гастроэнтерологическое отделения городской детской клинической больницы № 19 г. Харькова. Желчнокаменную болезнь у детей верифицировали на основании диагностического алгоритма согласно унифицированным протоколам лечения [5]. В исследование были включены пациенты с ЖКБ I (n = 23) и II стадии (n = 21) заболевания.
Комплексное обследование предусматривало изучение и анализ клинико-анамнестических данных, результатов динамической эхохолецистографии, показателей липидного спектра сыворотки крови. Исследовали уровень общего холестерина (ОХС), ЛПВП, ТГ в крови ферментативно-колориметрическим методом с использованием наборов фирмы Roche Diagnostics (Швейцария) на анализаторе Cobas 6000. Показатели липопротеинов низкой (ЛПНП), очень низкой плотности (ЛПОНП) и значения коэффициента атерогенности (КА) определяли непрямым расчетным методом. Уровень ЛПНП и ЛПОНП по стандартной методике Фридвальда (формулы 1.1 и 1.2) и КА по формуле 1.3:
ЛПОНП = ТГ/2.2, (1.1)
ЛПНП = ОХС – ЛПВП – ЛПОНП, (1.2)
КА = ЛПНП/ЛПВП. (1.3)
Качественная оценка показателей липидного профиля у детей и подростков проведена в соответствии с адаптированными критериями NCEP/ATP III и IDF [14].
Проведено генотипирование по аллелям гена Aпо Е методом полимеразно-цепной реакции (анализатор и тест-система Termocycler). Определяли гомозиготное (E2/E2, E3/E3, E4/E4) и гетерозиготное носительство (E2/E3, E3/E4, E2/E4) Aпо Е. Исследование показателей липидного профиля и генотипирование выполняли сертифицированными методиками в лаборатории «Синэво Украина».
На основании результатов генотипирования выделены группы людей с различным фенотипом Апо Е, у которых изучены основные показатели липидного обмена и оценен риск его нарушения. У пациентов с различным фенотипом апобелка Е изучены особенности липидного профиля, оценен риск формирования нарушения липидного обмена.
Полученные результаты исследований статистически обработаны с использованием пакета программ STATISTICA 6.0. Проводили оценку нормальности распределения переменных, которые изучались с использованием теста Колмогорова — Смирнова. Рассчитывали основные статистические параметры ряда (M, m, σ). В тексте результаты исследования представлены в виде M ± m. Достоверность отличий показателей между выборками оценивали с использованием критерия Вилкоксона — Манна — Уитни (pu), критерия Крускала — Уоллиса (pk–w). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты исследования
Распределение пациентов по полу и возрасту свидетельствовало о незначительном преобладании девочек (д : м — 1,2 : 1) и подростков старше 12 лет (n = 24) среди обследованных с ЖКБ. Длительность заболевания у обследованных детей составила от 1 до 7 лет. Основные клинические проявления у детей с ЖКБ были представлены болевым абдоминальным и диспептическим синдромами. У большинства больных абдоминальные боли локализовались в правом подреберье (n = 19), реже — в околопупочной области и/или другой локализации (n = 9). По характеру абдоминальные боли были чаще ноющего характера (n = 26), реже — схваткообразные, спастические (n = 13). В единичных случаях болевой синдром отсутствовал (n = 5). Диспептические расстройства были представлены как изолированно, так и в комбинации в виде: отрыжки (n = 17), изжоги (n = 10), чувства горечи во рту (n = 11), тошноты (n = 11).
Индивидуальный анализ показателей липидного профиля позволил установить, что практически у всех пациентов (n = 42) уровень ОХС не превышал допустимых границ нормы и лишь у двоих больных был выше нормы. В то же время у значительного числа обследованных детей определялись снижение ЛПВП (n = 19) и/или повышение ЛПНП (n = 15).
Проведение генотипирования Апо Е у детей с ЖКБ позволило выявить следующие варианты фенотипа Апо Е: Е3/Е3, Е3/Е4, Е4/Е4. У большинства пациентов определен вариант Е3/Е3 (n = 32) и аллель Е3 (n = 36), реже — варианты Е3/Е4 (n = 8), Е4/Е4 (n = 4) и аллель Е4 (n = 8).
В ходе выполнения настоящего исследования изучена взаимосвязь между полиморфизмом гена Aпо Е и состоянием липидного обмена. Так, анализ уровня ЛПВП у пациентов с холелитиазом и различными вариантами фенотипа Апо Е, хотя и не выявил статистически значимых различий в группах, позволил определить наиболее высокие средние показатели при варианте Е3/Е3 (1,41 ± 0,06 ммоль/л), а наиболее низкие — при варианте Е4/Е4 (1,13 ± 0,17 ммоль/л). При фенотипе Е3/Е4 средний показатель ЛПВП составил 1,29 ± 0,12 ммоль/л (рис. 1).
В то же время получены значимые отличия в уровне атерогенных липидов у детей с ЖКБ с различными вариантами фенотипа Апо Е. Установлено, что уровень ЛПНП значимо отличался при вариантах фенотипа Е3/Е4 и Е4/Е4, pk–w < 0,01. Наиболее высокие показатели ЛПНП были характерны для детей с фенотипом Е4/Е4 (3,42 ± 0,34 ммоль/л), что было достоверно выше, чем при фенотипе Е3/Е4 (2,0 ± 0,25 ммоль/л, pu < 0,05) (рис. 2).
/104.jpg)
Уровень ЛПОНП наиболее выраженно отличался при вариантах фенотипа Е3/Е3 и Е3/Е4 (pk–w = 0,02). Так, показатели ЛПОНП при фенотипе Е3/Е4 были достоверно выше, чем при фенотипе Е3/Е3 (0,89 ± 0,12 ммоль/л против 0,36 ± 0,06 ммоль/л, pu < 0,05). При варианте Е4/Е4 средний показатель составил 0,58 ± 0,16 ммоль/л. Оценка уровня ТГ в сыворотке крови детей с ЖКБ в зависимости от фенотипа Апо Е не выявила статистически значимых различий (pk–w = 0,1). Однако установлено, что у пациентов с фенотипом Е4/Е4 показатели ТГ имели тенденцию к повышению (1,07 ± 0,16 ммоль/л) и были выше, чем при варианте Е3/Е4 (0,78 ± 0,12 ммоль/л) и варианте Е3/Е3 (0,85 ± 0,06 ммоль/л).
Представленные изменения в показателях атерогенных липидов нашли свое отображение в величине КА. Так, у пациентов с фенотипом Е4/Е4 значения КА были достоверно выше (3,45 ± 0,34 усл.ед.), чем при фенотипе Е3/Е3 (2,17 ± 0,12 усл.ед., pu < 0,05) и фенотипе Е3/Е4 (1,84 ± 0,24 усл.ед., pu < 0,05) (рис. 3). Указанные изменения КА при фенотипе Е4/Е4, по-видимому, обусловлены повышением показателей ЛПНП и ЛПОНП, что свидетельствует о высоком риске формирования дислипидемии атерогенного характера.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования среди детей Харьковского региона показали, что в последние годы среди пациентов детского возраста с желчнокаменной болезнью изменилось соотношение частоты встречаемости патологии среди лиц женского и мужского полов. Практически в равной пропорции ЖКБ регистрируется как у девочек, так и у мальчиков. Эти данные сопоставимы с данными статистики об изменении гендерного соотношения взрослых пациентов за счет увеличения количества мужчин. Полученные данные свидетельствуют о том, что заболевание как на «докамневой» стадии, так и при наличии конкрементов может протекать без характерных клинических проявлений. Диагностика на ранних стадиях, а также при бессимптомном течении ЖКБ возможна на основании дополнительных лабораторных и инструментальных методов исследования.
Анализ показателей липидного спектра у детей с ЖКБ показал, что для детского возраста не характерно повышение концентрации ОХ, при этом большее значение имеет дислипидемия атерогенного характера. Показатели ЛПВП у детей с ЖКБ не выходили за границы референтных значений, при этом наиболее низкие значения были у носителей аллели Е4. Большее диагностическое значение имели показатели ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, которые были в различной степени повышены у детей с ЖКБ, что подтверждает диагностическую значимость этого фактора в генезе формирования холелитиаза у детей. При ЖКБ у детей значимым фактором можно считать наличие фенотипа Е4/Е4 в сочетании с дислипидемией за счет повышения атерогенной фракции липидов. Полученные данные требуют дальнейшего углубленного изучения в плане значимого механизма формирования ЖКБ. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости поиска совокупности факторов риска, дальнейшем изучении механизмов реализации метаболических расстройств у детей.
Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о роли дислипидемии, как одного из ранних маркеров холелитиаза. Анализ показателей липидного спектра в сочетании с генотипированием аполипопротеина Е позволяет судить о наличии либо отсутствии генетически обусловленной предрасположенности к нарушению липидного обмена — одного из звеньев патогенеза холелитиаза. Для развития желчнокаменной болезни маркером повышенного риска является вариант фенотипа Е4/Е4, о чем свидетельствует достоверное повышение КА, обусловленное снижением ЛПВП и достоверным повышением ЛПНП. Носители фенотипа Е3/Е4 являются группой высокого риска по формированию дислипидемии атерогенного характера, что обусловлено повышением ЛПОНП. У носителей фенотипа Е3/Е3 не выявлено отклонений в показателях липидного профиля, что свидетельствует о низкой степени риска формирования и прогрессирования холелитиаза.
Bibliography
1. Гойда С.М. Тенденції поширеності жовчнокам’яної хвороби серед населення України / С.М. Гойда // Український медичний часопис. — 2011. — № 4(84), VII–VIII. — С. 111-113.
2. Желчнокаменная болезнь. Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике: Пособие для врачей / Т.Э. Скворцова, С.И. Ситкин, В.Г. Радченко [и др.]. — Москва: Форте принт, 2013. — 32 с.
3. Роль полиморфизма гена аполипопротеина Е в развитии атеросклероза (обзор) / М.А. Павленко А.А. Байрамукова, Н.Т. Алибаева [и др.] // Вестник КРСУ. — 2007. — Т. 7, № 9. — C. 28-31.
4. Тюрюмин Я.Л. Физиология обмена холестерина (обзор) / Я.Л. Тюрюмин, В.А. Шантуров, Е.Э. Тюрюмина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2012. — № 2(84), ч. 1. — С. 153-158.
5. Уніфіковані клінічні протоколи медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення [Електронний ресурс]: Наказ № 59 від 29.01.2013 // Міністерство охорони здоров’я України: офіційний веб-сайт. — Режим доступа: http://www.moz.gov.ua/docfiles/dod59_2_2013.pdf (дата звернення: 12.12.2014). — Назва з екрана.
6. Шутова Е.В. Современные направления совершенствования диагностики, профилактики, патогенетической коррекции холестеринового холелитиаза в детском возрасте / Е.В. Шутова // Современная педиатрия. — 2012. — № 1(41). — С. 110-113.
7. Apolipoprotein ε4 polymorphism does not modify the association between body mass index and high-density lipoprotein cholesterol: a cross-sectional cohort study / C.R. Rahilly-Tierney, D.K. Arnett, K.E. North [et al.] // Lipids Health Dis. — 2011. — Vol. 10. — DOI: 10.1186/1476-511X‑10-167.
8. Characteristics of pediatric patients with biliary lithiasis. Immediate post-operative evolution / D. Espinosa-Saavedra, J. Flores-Calderón, B. González-Ortiz, P. Rodríguez-González // Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. — 2014. — Vol. 52, Suppl. 2. — P. 74-77.
9. Cholesterol and non-cholesterol sterols in serum and gallstones interfere with pathogenesis of pediatric gallstone disease: poster presentations 1310 / M.J. Nissinen, M.P. Pakarinen, H. Gylling, A. Koivusalo // Hepatology. — 2013. — Vol. 58, № 4, Suppl. 1: Abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: the Liver Meeting 2013, November 1–2, 2013, Washington, D.C., US. — P. 844A.
10. Gallstone Disease: Diagnosis and Management of Cholelithiasis, Cholecystitis and Choledocholithiasis: Clinical Guidelines 188, 2014 Oct. / Internal Clinical Guidelines Team. — London: National Institute for Health and Care Excellence (UK), 2014. — 102 p.
11. The genetic background of gallstone formation: an update / H.U. Marschall, D. Katsika, M. Rudling, C. Einarsson // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2010. — Vol. 396, № 1. — Р. 58-62.
12. Stinton L.M. Epidemiology of gallbladder disease: cholelithiasis and cancer / L.M. Stinton, E.A. Shaffer // Gut. Liver. — 2012. — Vol. 6, № 2. — P. 172-187.
13. Svensson J. Gallstone disease in children / J. Svensson, E. Makin // Semin. Pediatr. Surg. — 2012. — Vol. 21, № 3. — P. 255-265.
14. Jolliffe C.J. Development of age-specific adolescent metabolic syndrome criteria that are linked to the Adult Treatment Panel III and International Diabetes Federation criteria / C.J. Jolliffe, I. Janssen // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49, № 8. — P. 891-898.
15. The aetiology of symptomatic gallstones quantification of the effects of obesity, alcohol and serum lipids on risk. Epidemiological and biomarker data from a UK prospective cohort study (EPIC-Norfolk) / P.J. Banim, R.N. Luben, H. Bulluck [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — Vol. 23, № 8. — P. 733-740.
16. Гаценко В.П. Целесообразность комплексного подхода при коррекции липидных нарушений у больных желчнокаменной болезнью и холестерозом желчного пузыря / В.П. Гаценко, Е.Р. Атькова, Р.А. Иванченкова // Лечащий врач. — 2011. — № 7. — С. 15-19.
17. Yoo E.-H. The prevalence and risk factors for gallstone disease / E.-H. Yoo, S.-Y. Lee // Clin. Chem. Lab. Med. — 2009. — Vol. 47, № 7. — P. 795-807.
18. Щербинина М.Б. Желчнокаменная болезнь: терапевтические аспекты: Монография / М.Б. Щербинина. — Киев: Медкнига, 2012. — 223 с.
19. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones / European Association for the Study of the Liver (EASL) // J. Hepatol. — 2016. — Vol. 65, № 1. — P. 146-181. — doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.005.
20. Шадрин О.Г. Оценка показателей аполипопротеинов АPO-А1, АPO-В, АPO-Е и их взаимосвязь с фенотипом АPO-Е у детей с желчнокаменной болезнью / О.Г. Шадрин, Е.В. Шутова // East European Scientific Journal. — 2015. — № 4, часть 1. — C. 149-153.
