Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 5 (49) 2016

Back to issue

Порівняння впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з ішемічною хворобою серця та без неї (результати дослідження EPHES)

Authors: Радченко Г.Д.(1), Муштенко Л.О.(1), Торбас О.О.(1), Кушнір С.М.(1), Яринкіна О.А.(1), Поташев С.В.(2), Сіренко Ю.М.(1)
(1) – ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна
(2) – Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

Categories: Cardiology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Дослідження EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Рerindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart di­sease — оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) з ішемічною хворобою серця (ІХС) та без неї) мало за мету порівняти ефективність фіксованої комбінації (ФК) периндоприл/амлодипін щодо зниження артеріального тиску (АТ) та динаміки вираженості ураження органів-мішеней у хворих на АГ з ІХС та без неї. Матеріали та методи. У дослідження EPHES було включено 60 пацієнтів з АГ віком старше від 30 років: перша група — 30 пацієнтів без ІХС, друга — 30 пацієнтів, які мали ІХС. Строк спостереження становив 12 місяців. Усім пацієнтам у день рандомізації призначали ФК периндоприл/амлодипін у початковій дозі 5/5 мг один раз на добу. При необхідності (АТ > 140/90 мм рт.ст.) дози компонентів ФК збільшували поступово кожні 2 тижні до 10/10 мг, а після 6 тижнів лікування додавався індапамід 1,5 мг. 66,7 та 96,7 % пацієнтів в першій та другій групах відповідно отримували бета-адреноблокатори. Усім пацієнтам проводили: вимірювання маси тіла та зросту, офісних рівнів систолічного АТ (САТ), діастолічного АТ (ДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС), добове моніторування АТ, визначення швидкості поширення пульсової хвилі в артеріях еластичного (ШППХе) та м’язового типів, центрального САТ, стандартизованого до ЧСС 75 уд/ хв індексу аугментації (Аіх75), біохімічне дослідження крові, електрокардіографію, ехокардіографію з допплерографією, вимірювання гомілково-плечового індексу, визначення товщини комплексу інтима-­медіа (ТКІМ). Результати. Встановлено, що призначена терапія на основі ФК периндоприл/амлодипін незалежно від наявності або відсутності ІХС ефективно (до цільових рівнів) та безпечно знижувала офісний, середньодобовий, денний, нічний та центральний АТ. При цьому достовірно зменшувалися початково підвищені денна та нічна варіабельність АТ, величина ранкового підйому САТ та частка пацієнтів з добовим профілем АТ типу «нон-дипер», проте ці показники залишалися достовірно більшими у пацієнтів з ІХС на всіх етапах лікування. Хворі з ІХС та без неї не відрізнялися за початковою величиною АІх75, і на фоні призначеної терапії спостерігалося достовірне зменшення цього показника в обох групах, проте у хворих з ІХС це зменшення АІх75 було достовірно меншим, ніж у групі без ІХС, що, імовірно, було пов’язано з більш частим застосуванням бета-блокаторів. Ефективне щодо зниження АТ лікування призводило в обох групах до достовірного зменшення ураження органів-мішеней — покращення пружно-еластичних властивостей аорти та діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення рівня альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка та розміру лівого передсердя. Ступінь зниження ШППХе був достовірно (Р < 0,005) меншим у пацієнтів без ІХС, ніж у групі з ІХС — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. Окрім того, незважаючи на однаковий ступінь зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка, покращення діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення Е/А та зменшення Е/Е’) у групі хворих з ІХС було більшим — на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % відповідно (Р < 0,05 для обох показників). Максимальна величина ТКІМ достовірно зменшилася лише в пацієнтів з ІХС. Терапія не призводила до достовірних змін біохімічних показників та добре переносилася хворими — побічні явища зареєстровані у 2 (6,5 %) в групі без ІХС та у 3 (10 %) у групі з ІХС (Р = НД між групами). Групи достовірно не відрізнялися за динамікою скарг, і серед пацієнтів з ІХС, які мали стенокардію на початку дослідження, значно зменшилася кількість приступів стенокардії за тиждень — з 2,5 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01). Висновки. Отже, лікування АГ на основі ФК периндоприл/амлодипін було ефективним щодо зниження АТ та регресу ураження органів-мішеней незалежно від наявності ІХС. Зміни показників, що характеризують ураження органів-мішеней, дещо відрізнялися в пацієнтів з ІХС та без неї, що необхідно враховувати при виборі тактики лікування.

Исследование EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Рerindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease) имело целью оценить эффективность фиксированной комбинации (ФК) периндоприл + амлодипин в отношении снижения артериального давления (АД) и динамики поражения органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией (АГ) с ишемической болезнью сердца (ИБС) и без нее. Материалы и методы. В исследование были включены 60 пациентов с АГ в возрасте старше 30 лет: первая группа — 30 пациентов без ИБС, вторая — 30 пациентов с ИБС. Всем пациентам в день рандомизации назначали фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин в начальной дозе 5/5 мг один раз в сутки. При необходимости (АД > 140/90 мм рт. ст.) дозы компонентов фиксованной комбинации увеличивали постепенно каждые 2 недели до 10/10 мг, а после 6 недель лечения добавляли индапамид 1,5 мг. 66,7 и 96,7 % пациентов первой и второй групп принимали также бета-адреноблокаторы. Всем пациентам проводили: измерение массы тела и роста, офисных уровней систолического АД (САД), диастолического (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), суточное мониторирование АД, определение скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического (СРПВэ) и мышечного типов, центрального САД, индекса аугментации, стандартизированного к ЧСС 75 уд/ мин (Аіх75), биохимическое исследование крови, электрокардиографию, эхокардиографию с допплерографией, измерение лодыжечно-плечевого индекса, определение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ). Результаты. Установлено, что терапия на основе ФК периндоприл/амлодипин независимо от наличия или отсутствия ИБС эффективно (до целевых уровней) и безопасно снижала офисное, среднесуточное, дневное, ночное и центральное АД. При этом достоверно уменьшались исходно повышенные дневная и ночная вариабельность АД, величина утреннего подъема САД и доля пациентов с суточным профилем «нон-диппер», однако эти показатели оставались достоверно более высокими у пациентов с ИБС на всех этапах лечения. Пациенты с ИБС и без нее исходно не отличались по величине АІх75, и на фоне назначенной терапии наблюдалось достоверное снижение этого показателя в обеих группах, однако у пациентов с ИБС уменьшение АІх75 было достоверно меньшим, чем в группе без ИБС, что, вероятно, было связано с более частым использованием бета-блокаторов в этой группе. Эффективное в отношении снижения АД лечение приводило к достоверному уменьшению поражения органов-мишеней — улучшению упруго-эластических свойств аорты и диастолической функции левого желудочка, уменьшению уровня альбуминурии, гипертрофии левого желудочка и размера левого предсердия. Степень снижения СРПВэ была достоверно (Р < 0,005) меньше у пациентов без ИБС, чем в группе с ИБС — 2,5 ± 0,2 м/с против 4,4 ± 0,5 м/с. Несмотря на одинаковое снижение индекса массы миокарда левого желудочка, улучшение диастолической функции левого желудочка (увеличение Е/А и уменьшение Е/Е’) в группе больных с ИБС было большим — на 64,4 и 54,1 % против 39,8 и 23,2 % соответственно (Р < 0,05 для обоих показателей). Максимальная величина ТКИМ достоверно уменьшилась только у пациентов с ИБС. Терапия не приводила к достоверным изменениям биохимических показателей и хорошо переносилась пациентами. Побочные явления были зарегистрированы у 2 больных (6,5 %) в группе без ИБС и у 3 (10 %) — в группе с ИБС (Р = НД). Группы достоверно не отличались по динамике жалоб, и среди пациентов с ИБС, которые имели стенокардию, достоверно уменьшилось количество приступов стенокардии за неделю — с 2,5 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01). Выводы. Таким образом, лечение АГ на основе ФК периндоприл/амлодипин было эффективным в отношении снижения АД и регресса поражения органов-мишеней независимо от наличия ИБС. Изменения показателей, которые характеризуют поражение органов-мишеней, несколько различались у пациентов с ИБС и без нее, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения.

EPHES trial (Evaluation of influence of fixed dose combination Рerindopril/amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSche­mic heart disease) had aim to compare the effect of fixed-dose combination (FDC) perindopril/amlodipine on blood pressure (BP) decrease and the dynamics of target organ damage patterns in patients with arterial hypertension (AH) with and without ischemic heart disease (IHD). Materials and methods. EPHES study included 60 patients aged over 30 years with AH: the first group — 30 individuals without IHD, the second one — 30 persons with IHD. The follow-up period was 12 months. All patients in the day of randomization were administered FDC perindopril/amlodipine in baseline dose 5/5 mg once a day. If it was necessary (BP > 140/90 mmHg), the doses of FDC components were increased gradually every two weeks to 10/10 mg, and after 6 weeks of treatment, indapamide 1.5 mg was added. 66.7 and 96.7 % of patients from the first and second groups received beta-blockers. All patients underwent the measurement: of body weight and height, office levels of systolic BP (SBP), diastolic BP (DBP) and heart rate (HR), ambulatory BP, pulse wave velocity in elastic (PWVe) and muscle arteries, central SBP, augmentation index adjusted to HR 75 bpm (Aix75), biochemical blood count, echocardiography, echocardiography with Doppler, ankle-brachial index, intima-media thickness. Results. It was found that prescribed therapy based on FDC perindopril/amlodipine, regardless of the presence or absence of IHD, has reduced the office, average daily, daytime, night-time and central BP effectively (to target levels) and safely. At the same time, initially increased day and night BP variability, the value of morning rise of SBP and proportion of patients with circadian non-dipper BP profile have significantly decreased, but these figures were cinsiderably higher in patients with IHD at all stages of treatment. Patients with IHD and without it have no differences in the initial value of АІх75, and against the background of prescribed therapy, there was a significant decrease of this index in both groups, but in patients with IHD this reduction of АІх75 was significantly lower than in the group without IHD that probably was due to more frequent use of beta-blockers. Treatment, effective in terms of reducing BP, has led in both groups to a significant decrease of target organ dama­ge — improving the elastic properties of the aorta and left ventricular diastolic function, reduction in the level of albuminuria, in left ventricular hypertrophy and left atrial size. The degree of PWVe decrease was significantly (P < 0.005) lower in patients without IHD than in the group with IHD — 2.5 ± 0.2 m/s vs 4.4 ± 0.5 m/s. In addition, despite the same degree of reduction in the left ventricular mass, an improvement of left ventricular diastolic function (increased E/A and reduced E/E’) was higher in the group of patients with IHD — by 64.4 and 54.1 % against 39.8 and 23.2 %, respectively (P < 0.05 for both indicators). The maximum value of intima-media thickness has significantly decreased only in patients with IHD. The therapy did not lead to significant changes in biochemical parameters and was well tolerated by patients — adverse events reported in 2 (6.5 %) persons in the group without IHD and in 3 (10 %) patients in the group with IHD (P = NS between groups). The groups did not differ significantly by the dynamics of complaints, and patients with IHD, who had angina at baseline, had a significant decrease in the number of angina attacks per week — from 2.5 ± 0.4 to 1.2 ± 0.2 (P < 0.01). Conclusions. Thus, treatment of AH based on FDC perindopril/amlodipine was effective in reducing BP and regression of target organ damage, regardless of the presence of IHD. Chan­ges of the indicators characterizing the target organ damage were somewhat different in patients with and without IHD that must be considered, when choosing treatment regimen.


Keywords

артеріальна гіпертензія; ішемічна хвороба серця; органи-мішені; фіксована комбінація

артериальная гипертензия; ишемическая болезнь сердца; органы-мишени; фиксированная комбинация

arterial hypertension; ischemic heart disease; target organs; fixed dose combination

Статтю опубліковано на с. 11-26

 

Дослідження EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Рerindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease — оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) з ішемічною хворобою серця (ІХС) та без неї) мало за мету порівняти ефективність фіксованої комбінації щодо зниження артеріального тиску (АТ) та динаміки вираженості ураження органів-мішеней у хворих на АГ з ішемічною хворобою серця та без неї. Вибір даної комбінації базувався на двох основних критеріях. По-перше, для того щоб оцінити особливості регресу органів-мішеней у різних когортах хворих, необхідно, щоб пацієнти отримували порівнянну (краще однакову) антигіпертензивну терапію. По-друге, у великих дослідженнях ALLHAT, ASCOT та EUROPA було доведено високу ефективність периндоприлу, амлодипіну та їх комбінації як при АГ, так і при ІХС. Тому фіксована комбінація периндоприл + амлодипін показана як хворим на АГ, так і при поєднанні АГ з ІХС. У попередніх статтях [3, 4] ми подавали результати дослідження окремо щодо хворих на АГ з ІХС та без неї. Дана стаття є результатом порівняння отриманих даних у цих різних популяціях пацієнтів з АГ. 

Матеріали та методи

Матеріали. У дослідження EPHES було включено 60 пацієнтів з АГ віком понад 30 років. Рівень систолічного АТ (САТ) та/або діастолічного АТ (ДАТ) у хворих, які до цього не лікувалися, на момент включення мав бути > 160 мм рт.ст. та/або 100 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст.; у тих, хто знаходився на монотерапії або подвійній комбінованій терапії, — > 140/90 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт. ст. Кожен пацієнт підписував інформовану згоду на участь у даному дослідженні. Протокол дослідження був схвалений локальною комісією з етики ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України». 
Залежно від наявності ознак ІХС всі хворі були розподілені на групи. У першу групу було включено 30 пацієнтів без ІХС, у другу — 30 пацієнтів, які мали ІХС та завершили однорічне спостереження згідно з протоколом. Характеристика пацієнтів подана в табл. 1. 
У дослідження не включали пацієнтів з рівнем САТ та/або ДАТ > 200 мм рт.ст. та/або 120 мм рт. ст., інфарктом міокарда та інсультом в анамнезі, вродженими або набутими вадами серця, неконтрольованими порушеннями ритму, серцевою недостатністю III–IV функціонального класу (ф.к.) за NYHA або фракцією викиду лівого шлуночка < 50 %, хронічною обструктивною хворобою легень, неконтрольованим цукровим діабетом, хронічною хворобою нирок 3В стадії (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 45 мл/хв), печінковою недостатністю або підвищенням рівнів печінкових ферментів більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми, симптоматичною АГ, білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки, онкологічними та психічними захворюваннями, тих, які мали побічні явища на фоні прийому амлодипіну (або інших антагоністів кальцію) або інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту), тих, які відмовилися підписати форму інформованої згоди або брали участь у іншому клінічному дослідженні. Критерієм виключення також був вік молодше від 30 років, адже групи з ІХС та без неї мали бути порівнянними за віком, а у віці до 30 років ІХС серця зустрічається рідко.
Діагноз ІХС виставлявся при наявності типової стенокардії та/або при наявності типових змін на ЕКГ при навантажувальних тестах та/або даних коронарографії (прямої або зробленої за допомогою спіральної комп’ютерної томографії високої роздільної здатності). У 10 (30 %) пацієнтів до включення в дослідження було проведено стентування (переважно 1–2 стенти). Виключалися хворі, які перенесли інфаркт міокарда або потребували стентування в найближчі 12 місяців (наявність стенозів > 70 % у коронарних артеріях). Детальна характеристика подана в табл. 1. 
Пацієнт виключався з дослідження у випадках: відкликання інформованої згоди, при недосягненні цільового АТ протягом 6 місяців лікування, виникненні побічних явищ, які не дозволяли продовжувати участь у спостереженні, погіршення стану пацієнта, що не було пов’язане із терапією, проте потребувало проведення додаткових обстежень або призначення супутніх препаратів, які не були дозволені протоколом.
Методи лікування. Усім пацієнтам, і тим, які до цього не лікувалися, і тим, які приймали антигіпертензивну терапію, одразу в день рандомізації призначали фіксовану комбінацію периндоприл/амлодипін (Бі-Престаріум виробництва компанії «Серв’є», Франція) у початковій дозі 5/5 мг один раз на добу. У подальшому при недостатній ефективності терапії (АТ > 140/90 мм рт.ст.) дози компонентів фіксованої комбінації збільшували поступово кожні 2 тижні до 10/10 мг. При недосягненні цільового рівня АТ протягом 6 тижнів лікування додавався індапамід 1,5 мг (Арифон ретард виробництва компанії «Серв’є», Франція) строком на 4 тижні. Для лікування стенокардії пацієнтам дозволялося призначати бета-адреноблокатори та нітрати. Окрім того, для покращення контролю АТ призначались альфа-адреноблокатори. Пацієнти не забезпечувалися препаратами й купували їх в аптеках самостійно.
Якщо протягом 6 місяців не вдавалося досягнути цільового рівня АТ, пацієнт виключався з дослідження для додаткового, більш розширеного обстеження й встановлення причин резистентності. На місце виключеного через побічні явища або недостатню ефективність терапії рандомізували іншого пацієнта, який відповідав критеріям включення й не мав критеріїв виключення. 
Обов’язково всім пацієнтам з ІХС та пацієнтам без ІХС, але високого ризику призначалися такі супутні препарати, як статини (аторвастатин у середній дозі 22,0 ± 1,6 мг або розувастатин у середній дозі 12,50 ± 0,95 мг) [2] та ацетилсаліцилова кислота (АСК) у профілактичних дозах (75–100 мг/добу). Можливим було також призначення препаратів поліненасичених жирних кислот. Нітрати дозволялося приймати пацієнтам з ІХС лише за необхідності. Якщо пацієнт мав потребу в постійному прийомі нітратів, то він виключався з дослідження.
Методи дослідження. Усім пацієнтам проводили такі дослідження: вимірювання маси тіла та зросту, офісних рівнів САТ, ДАТ та ЧСС, добове моніторування АТ (ДМАТ), визначення швидкості поширення пульсової хвилі в артеріях еластичного (ШППХе) та м’язового (ШППХм) типів, центрального САТ (цСАТ), біохімічне дослідження крові (рівні калію, натрію, креатиніну, сечової кислоти, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), білірубіну, глюкози, загального холестерину, тригліцеридів, холестерину високої та низької щільності сироватки крові), електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію (ЕхоКГ) з допплерографією, вимірювання гомілково-плечового індексу, визначення товщини комплексу інтима-медіа (ТКІМ). Протокол дослідження подано в попередніх статтях [3, 4]. Тривалість спостереження становила 12 місяців, адже в багатьох дослідженнях показано, що оборотний розвиток ураження органів-мішеней відбувається у строки, як правило, понад 6 місяців лікування [14].
Офісні рівні САТ і ДАТ реєстрували на початку дослідження за допомогою автоматичного осцилометричного апарату OMRON-705IT (виробництво компанії Omron Health care Co., Японія). Вираховували середнє з трьох вимірювань. ЧСС визначали після другого вимірювання.
Антропометричні вимірювання проводили з використанням ростоміру та ваг SECA (виробництво компанії SECA, Німеччина). Індекс маси тіла (ІМТ) обчислювали за формулою: ІМТ = маса тіла/зріст2. 
Реєстрацію ЕКГ у пацієнтів до та в кінці лікування проводили на шестиканальному самописці «Юнікард» (Україна). Визначали наявність загальноприйнятих ознак гіпертрофії лівого шлуночка: індекс Соколова (SV1 + RV5/RV6 > 35 мм), вольтажний індекс Корнела (R aVL + S V3 > 28 мм у чоловіків та > 20 мм у жінок), індекс тривалості Корнела (вольтаж помножити на тривалість) > 2400 мм • мс, індекс Ромхілт — Estes > 5 балів) та порушення ритму.
ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). При цьому вивчали такі показники: середньодобовий (24-год), денний (д), нічний (н) САТ і ДАТ, ЧСС; варіабельність САТ (вар.САТ) і ДАТ (вар.ДАТ), що вираховувалася за допомогою офісного забезпечення приладу як стандартне відхилення від середнього значення; добовий індекс (ДІ) для САТ — ступінь зниження нічного САТ порівняно з денним, що відображався у відсотках. Залежно від ДІ для САТ пацієнти розподілялися на «дипер» (зниження нічного САТ порівняно з денним понад 10 %) та «нон-дипер» (зниження нічного САТ порівняно із денним менше від 10 %). Величину ранкового підйому САТ визначали як різницю між максимальним САТ у період з 6:00 до 12:00 та мінімальним САТ у нічний час. За нормальне значення показника вважали його величину менше від 55 мм рт.ст. [22]. Моніторування відбувалося в режимі кожні 15 хв у денний час та кожні 30 хв у нічний. Хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні й психоемоційні навантаження [55].
Біохімічні аналізи виконували на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) в лабораторії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України». Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину та тригліцеридів. ШКФ розраховували за формулою CKD-EPI, затвердженою рекомендаціями KDIGO 2013 р. [26]: ШКФ = 141  мін. (креатинін/k, 1)  макс. (креатинін/k, 1)1,209  0,993вік  1,018 (якщо жінка)  1,159 (якщо належить до негроїдної раси), де ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації, креатинін — концентрація креатиніну в сироватці крові в мг/дл (для переведення показник поділено на 88,4), k = 0,7, якщо жінка, k = 0,8, якщо чоловік,  = 0,329, якщо жінка,  = 0,411, якщо чоловік, мін. — мінімальне значення показника креатинін/k або 1, макс. — максимальне значення показника креатинін/k або 1.
Альбумінурію визначали за допомогою методу імунотурбометрії на аналізаторі Siemens (Німеччина — США) у добовій порції сечі. 
ШППХ, цСАТ та індекс приросту (Aix75), стандартизований до ЧСС 75 за 1 хв, визначали на апараті Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австралія), з’єднаному з персональним комп’ютером. П’єзодатчики встановлювали на загальній правій сонній, стегновій артеріях та на радіальній артерії правого передпліччя під візуальним (на моніторі) та автоматичним контролем якості, що здійснювався за допомогою відповідної програми приладу. Час запізнювання пульсової хвилі та ШППХ, центральний АТ визначалися автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу після введення величини відстані між датчиками, що вимірювалася сантиметровою смужкою. Для оцінки пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу ШППХе реєстрували на сегменті «сонна артерія — стегнова артерія», для оцінки пружно-еластичних властивостей артерій м’язового типу (ШППХм) — на сегменті «сонна артерія — радіальна артерія». Центральний АТ визначали за допомогою програмного забезпечення приладу на основі АТ на плечовій артерії та форми отриманої пульсової хвилі у висхідній аорті (формула визначена виробником, і проведена стандартизація при інтрааортальному вимірюванні АТ), а також з урахуванням даних епідеміологічних досліджень, на підставі яких розроблено індивідуальні норми тиску в аорті, визначення яких також було закладено в алгоритм програми. 
Вимірювання ТКІМ проводили згідно з консенсусом Американського товариства з ехокардіографії 2008 р. [52] тричі з розрахунком середнього значення почергово в правій та лівій сонній артерії. Окрім того, визначали максимальну величину ТКІМ (ТКІМмакс).
Гомілково-плечовий індекс визначали за допомогою автоматичного приладу OMRON-705IT (виробництво компанії Omron Healthcare Co., Японія). Вираховували середнє з трьох вимірювань. 
ЕхоКГ з допплерографією виконували на апараті Sonos 5500 (Hewlett Packard, США) за розширеним протоколом відповідно до рекомендацій Європейської асоціації фахівців із візуалізації серцево-судинної системи з визначенням основних розмірів і об’ємів камер серця й магістральних судин, фракції викиду лівого шлуночка, діастолічної функції та індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) за формулою Американського товариства з ехокардіографії [16], використання якої було рекомендоване Європейським товариством з артеріальної гіпертензії у 2013 р. [6]. Діастолічну функцію лівого шлуночка досліджували за допомогою постійної допплерехокардіографії спектра трансмітрального діастолічного потоку з визначенням швидкості кровотоку в систолу лівого передсердя А, інтегралу швидкості кровотоку раннього діастолічного наповнення Е. Як основні критерії використовували співвідношення Е/А, час сповільнення раннього трансмітрального потоку, пікову швидкість хвиль Е і А та час ізоволюмічного розслаблення. Використовували тканинну допплерографію із розміщенням контрольного об’єму на септальній частині мітрального кільця з визначенням амплітуди E’ та співвідношення Е/Е’.
Для верифікації ІХС навантажувальний тест проводився на тредмілі із використанням системи постійного ЕКГ-моніторування (Cardio PC, Innomed Medical, Угорщина). Коронарографія проводилася при прямій катетеризації або за допомогою спіральної комп’ютерної томографії високої роздільної здатності. 
Усі інструментальні методи дослідження проводилися лікарями, які є спеціалістами у своїй галузі і які не були зацікавлені у результатах дослідження. Дослідження проводилися на одному й тому ж приладі одним і тим же фахівцем.
Кінцеві точки дослідження. Первинними кінцевими точками дослідження були: ступінь зниження АТ (офісного, амбулаторного, центрального); достовірна динаміка показників, що характеризують ураження органів-мішеней; переносимість призначеної терапії. За вторинні кінцеві точки вважали: частку пацієнтів, які досягли цільового офісного АТ; зміни показників ДМАТ (ранковий підйом, ДІ, варіабельність); нормалізацію цСАТ; зміни біохімічних показників; динаміку скарг хворого. 
Методи статистичної обробки. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програмного забезпечення IBM Statistics SPSS 21.0 з розрахунком середньої арифметичної величини (М) та середньої абсолютної похибки (m). Достовірність різниці показників на етапах лікування визначали за допомогою парного тесту для середніх. Для встановлення зв’язку динаміки параметрів, що вивчалися, проводили кореляційний аналіз за Spearman та мультирегресійний аналіз.

Результати

Клініко-демографічна характеристика груп обстежених пацієнтів подана в табл. 1. Як видно з табл. 1, групи достовірно не відрізнялися за віком (хоча середній показник у групі хворих з ІХС був на 10 років більшим, ніж у пацієнтів без ІХС), тривалістю АГ, початковим рівнем САТ і ДАТ, індексом маси тіла, частотою наявності в анамнезі серцевої недостатності та альбумінурії. Проте в групі пацієнтів з ІХС достовірно більше було чоловіків (76,7 проти 46,7 %, Р < 0,02), хворих із цукровим діабетом (26,7 проти 6,7 %, Р < 0,05) та персистуючою фібриляцією передсердь (20 % проти 3,3 %, Р < 0,05). Вони частіше отримували до включення в дослідження антигіпертензивну терапію (100 % проти 60 %, Р < 0,001), серед якої переважала комбінована (90 % проти 44,4 %, Р < 0,005). Бета-адреноблокатори рідше, а антагоністи кальцію достовірно частіше застосовувалися в пацієнтів без ІХС, ніж у пацієнтів з ІХС. Саме тому, можливо, пацієнти з ІХС мали достовірно меншу ЧСС на початку дослідження — 68,4 ± 2,1 проти 78,1 ± 2,8, Р < 0,01. Усі хворі другої групи, на відміну від першої, отримували статини та ацетилсаліцилову кислоту — 100 % проти 63,3% та 100 % проти 46,7 % відповідно (Р < 0,001 та Р < 0,001).
Динаміка рівня АТ. На рис. 1 подано динаміку офісного САТ, ДАТ та ЧСС на етапах лікування в групах обстежених хворих. Незважаючи на те, що на початку дослідження групи достовірно не відрізнялися за рівнем АТ, на етапах 1–3 місяці лікування пацієнти з ІХС мали достовірно менший рівень офісних САТ і ДАТ, ніж пацієнти без ІХС. Проте ця різниця не збереглась на етапах 6 та 12 місяців лікування — наприкінці спостереження групи достовірно не відрізнялися за рівнем досягнутого офісного АТ. В обох групах усі пацієнти досягнули цільового рівня офісного АТ (< 140/90 мм рт.ст.). При цьому індапамід додатково призначався достовірно (Р < 0,005) більшій кількості пацієнтів без ІХС — 18 (60 %) проти 7 (23,3 %), а бета-блокатори, навпаки, як і слід було очікувати, — пацієнтам з ІХС — 29 (96,7 %) проти 1 (3,3 %), Р < 0,001. 
ЧСС на всіх етапах спостереження була достовірно меншою в групі хворих на АГ з ІХС, що пояснюється призначенням бета-адреноблокаторів майже всім учасникам цієї групи.
Динаміка показників ДМАТ подана в табл. 2. Як видно з табл. 2, пацієнти обох груп на початку дослідження достовірно відрізнялися лише за величинами денної ЧСС та варіабельністю денного та нічного САТ і ДАТ, що були меншою та більшими відповідно у хворих з ІХС. 
На фоні лікування в обох групах спостерігалося достовірне зниження рівнів САТ/ДАТ за добу, день та ніч — на 22,3 ± 0,1 мм рт.ст., 19,6 ± 0,4 мм рт.ст., 26,1 ± 0,2/8,2 ± 0,2 мм рт.ст., 8,4 ± 0,1 мм рт.ст., 7,9 ± 0,1 мм рт.ст. відповідно в першій групі та на 20,70 ± 0,08 мм рт.ст., 16,4 ± 0,2 мм рт.ст., 25,1 ± 0,1/12,6 ± 0,1 мм рт.ст., 14,10 ± 0,09 мм рт.ст., 11,5 ± 0,1 мм рт.ст. у другій групі. При цьому при порівнянні зниження тиску (рис. 2) виявилося, що в першій групі ступінь зниження добового, денного та нічного САТ був достовірно більшим, а ступінь зниження добового, денного та нічного ДАТ — достовірно меншим, ніж у другій групі, — Р між групами для САТ/ДАТ < 0,001, < 0,001, < 0,001/P < 0,001, < 0,001, < 0,001 відповідно. Цільовий середньодобовий АТ було досягнуто у 29 (98,7 %) пацієнтів першої групи та 28 (93,3 %) — другої (Р = НД). У кінці дослідження групи достовірно не відрізнялися за рівнем досягнутих 24-год САТ/ДАТ, дСАТ/дДАТ та нСАТ/нДАТ.
Отже, терапія на основі фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін була більш ефективною щодо зниження САТ у пацієнтів без ІХС та щодо зниження ДАТ у хворих з ІХС. 
ЧСС достовірно не змінилася в жодній групі. При цьому денна ЧСС і на початку, і в кінці дослідження була достовірно меншою у хворих з ІХС. 
Варіабельність денних САТ/ДАТ та нічного САТ достовірно зменшилася на фоні лікування в обох групах. Окрім того, у другій групі достовірно зменшилась варіабельність нічного ДАТ. Проте вона залишалася достовірно більшою, ніж у групі без ІХС. 
На початку дослідження 50 та 53,3 % пацієнтів характеризувалися як «нон-дипер» у першій та другій групі відповідно (Р = НД). Під впливом призначеної терапії спостерігалося достовірне зниження кількості таких пацієнтів до 23,3 % та підвищення середнього рівня ДІ для САТ з 10,6 ± 0,8 % до 17,8 ± 1,9 % (< 0,005) у першій, але не в другій групі.
На початку дослідження у групі з ІХС частка пацієнтів із величиною ранкового підйому тиску понад 55 мм рт.ст. була достовірно (Р < 0,05) більшою (83,3 %), ніж серед пацієнтів без ІХС (60 %). Середня величина ранкового підйому САТ достовірно зменшилася під впливом терапії в обох групах, але в кінці дослідження частка пацієнтів з ІХС та підвищеною величною ранкового підйому залишалася достовірно більшою, ніж у першій групі. 
На рис. 3 подано динаміку рівня центрального САТ та АІх75 в обох групах. Як видно з рис. 3, на початку дослідження групи не відрізнялися за рівнем цСАТ. Під впливом лікування рівень цСАТ знизився достовірно та однаковою мірою незалежно від наявності ІХС. За початковою величиною показника АІх75 групи достовірно не відрізнялися. На фоні призначеної терапії спостерігалося достовірне зменшення величини АІх75 в обох групах, проте у другій групі це зменшення було достовірно меншим, ніж у першій групі. 
Динаміка показників, що характеризують ураження органів-мішеней, подана в табл. 3. Як видно з табл. 3, на початку дослідження групи достовірно відрізнялися за ступенем ураження деяких органів-мішеней. Так, у другій групі більш вираженими були ураження сонних артерій, гіпертрофія та порушення діастолічної функції лівого шлуночка, збільшення розміру лівого передсердя. Окрім того, пацієнти з ІХС мали дещо більш низький рівень ШКФ, ніж пацієнти без ІХС, — 87,9 ± 8,7 мл/хв/1,72 м2 проти 65,2 ± 10,1 мл/хв/1,72 м2, але різниця не досягала достовірності. Частково це могло бути пов’язано з дещо старшим віком пацієнтів з ІХС.
На фоні лікування в обох групах спостерігалося достовірне покращення пружно-еластичних властивостей артерій аорти та діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення рівня альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка та розміру лівого передсердя. Величина ТКІМмакс також зменшилася в обох групах, але достовірності зміни досягли лише у пацієнтів з ІХС. Величина середньої ТКІМ достовірно не змінилася в жодній групі. 
Ступінь зниження ШППХе був достовірно (Р < 0,005) меншим у першій групі, ніж у другій, — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. За ступенем зменшення індексу ММЛШ групи достовірно не відрізнялися, але покращення діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення співвідношення Е/А та зменшення співвідношення Е/Е’) у групі хворих з ІХС було більшим — на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % відповідно (Р < 0,05 для обох показників). 
Функція нирок, яку оцінювали за величиною ШКФ, достовірно не змінилася, але, як вказувалося вище, значно зменшилася протеїнурія. Кількість пацієнтів, які на початку дослідження мали рівень альбуміну в добовій сечі, більший за норму (для чоловіків — понад 20 мг/добу, для жінок — понад 30 мг/добу), достовірно (Р < 0,05) зменшилася з 12 (40 %) до 5 (16,7 %) у першій групі та з 18 (60 %) до 10 (33,3 %) — у другій. Отже, як і на початку дослідження, у кінці спостереження група з ІХС мала достовірно більшу частку пацієнтів з альбумінурією. 
Отже, лікування на основі комбінації периндоприл/амлодипін було ефективним щодо зменшення ураження органів-мішеней незалежно від наявності ІХС.
Порівняння динаміки біохімічних показників. На початку дослідження групи достовірно не відрізнялися за більшістю біохімічних показників, які ми вивчали. Лише рівень загального холестерину був майже достовірно (Р < 0,06) більшим у групі хворих без ІХС, що, ймовірно, пов’язано з тим, що більшість пацієнтів даної групи з дисліпідемією до включення в дослідження не приймали статинів, на відміну від другої групи, у якій більшість пацієнтів, навпаки, мали історію застосування цієї групи препаратів. 
Ми не спостерігали на фоні терапії достовірної зміни жодного з показників, які контролювалися в наших пацієнтів (табл. 4), окрім достовірного зменшення рівня загального холестерину та тригліцеридів, що, скоріше за все, було обумовлено призначенням статинів. При цьому частка хворих, які приймали статини, була достовірно меншою серед пацієнтів першої групи — 63,3 % проти 100 % (Р < 0,001). 
Оцінка безпечності. Загалом у дослідженні 34 пацієнти були залучені в першу групу та 31 — у другу. Серед пацієнтів без ІХС у одного пацієнта виник кашель, що призвело для виключення його з дослідження. 3 пацієнти не прийшли на повторне обстеження через місяць і тому були виключені з дослідження як такі, які відізвали свою інформовану згоду. Серед пацієнтів з ІХС у одного пацієнта виник кашель, що призвело до виключення його з дослідження. На їх місце було взято інших пацієнтів, які відповідали критеріям включення й не мали критеріїв виключення. На фоні лікування в 1 пацієнтки першої групи та 2 пацієнтів другої групи виникли периферичні набряки, але це не призвело до припинення її участі в дослідженні. Отже, серед хворих, які приймали фіксовану комбінацію периндоприл/амлодипін та закінчили участь у дослідженні згідно з протоколом, побічні явища зареєстровано у 2 (6,5 %) в першій групі та у 3 (10 %) — у другій групі (Р = НД між групами). 
Як вказувалося в попередніх статтях [3, 4], на фоні лікування спостерігалося зменшення кількості пацієнтів з такими скаргами, як головний біль, запаморочення та болі в ділянці серця в обох групах. При цьому групи достовірно не відрізнялися за динамікою скарг. Окрім того, у пацієнтів з ІХС, які мали стенокардію на початку дослідження, значно зменшилася кількість нападів стенокардії за тиждень — з 2,5 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01). 

Обговорення

На початку дослідження групи пацієнтів, включених у дослідження, були порівнянними за більшістю основних клініко-демографічних показників, у тому числі за рівнем офісного, середньодобового та центрального АТ. Проте пацієнти з ІХС мали достовірно більшу варіабельність денного та нічного САТ і більшу величину ранкового підйому САТ. За даними деяких досліджень, варіабельність АТ асоціюється з більшим ураженням органів-мішеней незалежно від рівня АТ [39]. Її навіть називають додатковим маркером серцево-судиннного ризику. Miao і Su в експерименті продемонстрували, що хронічно підвищена варіабельність АТ у синоаортально денервованих щурів призводить до виникнення більш вираженої гіпертрофії міокарда та стінок судин [30]. Це відбувається за рахунок збільшення вмісту колагену, зменшення вмісту еластину, стимуляції росту гладком’язових клітин, виникнення некрозу кардіоміоцитів, мононуклеарної інфільтрації, звуження просвіту коронарних судин. Посилення гіпертрофії кардіоміоцитів відбувається частково й за рахунок збільшення навантаження на фоні зменшення еластичності аорти [15, 31, 53]. Окрім того, варіабельність АТ асоціюється з більшим гломерулярним ураженням [31]. 
У табл. 5 наведено основні дослідження, що демонструють негативний зв’язок варіабельності АТ з ураженням органів-мішеней у пацієнтів з АГ. Так, у дослідженні Parati зі співавт. вперше продемонстровано існування незалежного зв’язку між середньодобовим АТ та середньодобовою варіабельністю, з одного боку, і поширеністю та ступенем ураження органів-мішеней при АГ — з іншого [40]. В іншому дослідженні прогностичне значення короткострокової варіабельності АТ визначалося в 73 пацієнтів з АГ з використанням внутрішньоартеріального вимірювання АТ. Після 7 років спостереження виявилося, що варіабельність асоціюється з кардіоваскулярними ускладненнями, особливо з гіпертрофією лівого шлуночка [17]. У європейському дослідженні ELSA ТКІМ була достовірно пов’язана зі середньодобовою варіабельністю АТ [27]. Sega із співавт. у дослідженні PAMELA продемонстрували існування залежності між варіабельністю АТ та гіпертрофією лівого шлуночка в пацієнтів з АГ без терапії [49]. В іншому трирічному спостереженні виявлено, що варіабельність АТ є сильним та незалежним від інших факторів ризику предиктором раннього атеросклерозу сонних артерій у загальній популяції [46]. Серед пацієнтів з хронічним ураженням нирок у 2,82 та 4,9 раза вища загальна та кардіоваскулярна смертність при високій варіабельності САТ [29]. В інших спостереженнях висока варіабельність АТ асоціювалася із зниженням пружно-еластичних властивостей артерій [18, 19], наявністю атеросклеротичних бляшок та збільшенням ниркового судинного опору [23]. 
Дані щодо зв’язку варіабельності АТ із рестенозами після перкутанних коронарних втручань [11] та з ризиком коронарного ураження при цукровому діабеті [37] свідчать, що, можливо, саме підвищена варіабельність АТ є одним із патогенетичних чинників виникнення (або прогресування) ІХС. Окрім того, варіабельність може асоціюватися також із частотою виникнення інсульту та інфаркту міокарда [12, 42]. Тому важливим стає пошук оптимальної терапії, яка б знижувала варіабельність АТ.
На сьогодні існують вагомі докази того, що найбільш ефективними препаратами, які знижують варіабельність АТ, є діуретики та антагоністи кальцію, а особливо амлодипін [44, 54, 58]. Окрім того, комбінація амлодипін + периндоприл у дослідженні ASCOT також продемонструвала властивість зниження варіабельності офісного АТ (рис. 4), що асоціювалося із зменшенням вірогідності виникнення несприятливих подій [43]. Наше дослідження підтвердило ефективність фіксованої комбінації периндоприл + амлодипін щодо зниження початково підвищених середньої денної та нічної варіабельності АТ до нормальних величин у пацієнтів як без ІХС, так і з ІХС. 
За даними ДМАТ, на фоні призначеного лікування середньодобовий, денний та нічний САТ знизився більшою мірою в групі без ІХС, а відповідний ДАТ — у другій групі, що пояснюється, імовірно, тим, що саме початковий рівень САТ був дещо вищим у групі без ІХС, а початковий рівень ДАТ — у групі з ІХС. Адже відомо, що чим вищим є початковий АТ, тим більшим може бути ступінь його зниження. 
У нашому дослідженні хворі з ІХС та без неї не відрізнялися за початковим рівнем центрального АТ та АІх75, проте в подальшому, хоча і на фоні призначеної терапії, спостерігалося достовірне зменшення величини центрального АТ та АІх75 в обох групах, проте в другій групі ступінь зменшення АІх75 був достовірно меншим, ніж у першій групі. Можливим поясненням цього є те, що в групі пацієнтів з ІХС ЧСС була достовірно меншою, ніж у групі хворих без ІХС, адже майже всі вони приймали бета-блокатори. У дослідженні ASCOT виявлено, що рівень цСАТ на фоні лікування пов’язаний із ЧСС: чим меншою була ЧСС, тим більшим був цСАТ. І це стало одним із пояснень того, чому бета-адреноблокатори менше знижують цСАТ, адже вони більше зменшують ЧСС. Зменшення ЧСС, згідно з дослідженням ASCOT, на 10 уд/хв забезпечує підвищення цСАТ на 3 мм рт.ст. та АІх — на 2,5 % [56]. Причинами цього є три основні фактори. По-перше, зменшення ЧСС призводить до подовження систоли, відбита пульсова хвиля повертається в систолу, додається до прямої хвилі й збільшує цСАТ. По-друге, бета-блокатори можуть викликати периферичний вазоспазм і тим самим зміщати точку відбиття пульсової хвилі більш проксимально, сприяючи більш ранньому поверненню пульсової хвилі. Окрім того, підвищення резистивності судин збільшує амплітуду пульсової хвилі. По-третє, згідно з законом Пуазеля, АТ = серцевий викид × периферичний опір, де серцевий викид = ударний об’єм × ЧСС. Коли ЧСС знижується під випливом терапії, середній АТ підтримується за рахунок збільшення ударного об’єму. Цей феномен часто спостерігається в пацієнтів з повною атріовентрикулярною блокадою. У більш молодих пацієнтів з еластичними ємкісними судинами підвищення ударного об’єму не викликає суттєвого збільшення АТ, адже ємкісні судини здатні значно розтягуватися, окрім того, периферичні судини дилатуються, зменшуючи опір та знижуючи АТ. У людей більш старшого віку та тих, хто страждає від АГ або атеросклерозу, зменшення ЧСС також призводить до збільшення ударного об’єму, але воно не компенсується розтягуванням ємкісних судин (через вікові та патологічні зміни у стінках), що призводить до збільшення цСАТ та ПАТ. Іншими словами, з цього випливає, що будь-який препарат, який зменшує ЧСС, може бути менш ефективним щодо зниження центрального АТ. Але є дані про те, що бета-блокатори з вазодилатуючими властивостями більш ефективні щодо зниження цСАТ, ніж представники даної групи, але без таких властивостей [9, 10]. Окрім того, у дослідженні Y. Matsui зі співавт. під впливом лікування комбінацією олмесартан + азелнідипін спостерігалося більш виражене зниження цСАТ при більшому зниженні ЧСС порівняно з комбінацією олмесартан + гідрохлортіазид [28]. Автори пояснювали це більш вираженим позитивним впливом першої комбінації на периферичний опір та ШППХ. Тобто, можливо, існують додаткові позитивні ефекти антигіпертензивних препаратів (вплив на еластичні властивості ємкісних судин та функції ендотелію, зменшення периферичного вазоспазму), що нівелюють ефект зменшення ЧСС. 
Як показало наше дослідження, хворі з АГ та ІХС мали більш виражені ураження сонних артерій, гіпертрофію та порушення діастолічної функції лівого шлуночка, збільшення розміру лівого передсердя. Окрім того, пацієнти з ІХС мали дещо нижчий рівень ШКФ, ніж пацієнти без ІХС, що частково могло бути пов’язане з дещо старшим віком пацієнтів з ІХС. Виявлені відмінності підтверджуються результатами спостереження О.Є. Шевелева, у якому пацієнти з ІХС та АГ, на відміну від хворих з АГ без ІХС, також мали достовірно більшу гіпертрофію лівого шлуночка та зміни ТКІМ [5]. Проте в дослідженні О.Є. Шевелева, на відміну від нашого, не проводили аналіз динаміки ураження органів-мішеней на фоні терапії. 
Нами виявлено на фоні лікування в обох групах достовірне покращення пружно-еластичних властивостей артерій аорти та діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення рівня альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка та розміру лівого передсердя. Величина ТКІМ також зменшилася в обох групах, але достовірності зміни досягла лише величина ТКІМмакс у пацієнтів з ІХС. Величина ШППХе достовірно знизилася в обох групах, але ступінь її зниження був достовірно (Р < 0,005) меншим у першій групі, ніж у другій. Можливо, на більш позитивні зміни ТКІМмакс та ШППХе вплинуло те, що всі пацієнти з ІХС приймали статини на відміну від першої групи, де тільки 63,3 % хворих отримували гіполіпідемічну терапію. А статини як раз і є тими препаратами, які можуть викликати зворотний розвиток атеросклеротичного ураження й підсилювати позитивний вплив фіксованої комбінації на судини [21, 25, 35, 50]. Так, у дослідженні ASCOT спостерігалася достовірна різниця в частоті виникнення інфаркту міокарда та інсульту між підгрупами пацієнтів, які отримували аторвастатин та амлодипін (+ периндоприл) або тільки амлодипін (+ периндоприл) [50]. Автори пояснювали це синергізмом дії амлодипіну (відновлення судинного тонусу, покращення функції ендотелію, зменшення міграції гладком’язових клітин), периндоприлу (зменшення оксидативного стресу, якого зазнавав ендотелій, покращення функції ендотелію, зменшення агрегації тромбоцитів, вазодилатація, зниження рівня біомаркерів атеросклеротичних ускладнень (D-димеру, цитокіну TNF-), зменшення апоптозу) та аторвастатину [34, 41]. Вважається, що регрес ТКІМ при прийомі статинів частіше відбувається за рахунок зменшення товщини інтими, а при прийомі вазодилататорів — за рахунок зменшення товщини медії.
За даними літератури, існує не так багато робіт, у яких застосування лише однієї антигіпертензивної терпії викликало зменшення величини ТКІМ. У дослідженні CAMELOT більш жорсткий контроль АТ (менше від 120/80 мм рт.ст.) забезпечував зменшення об’єму атеросклеротичної бляшки [51]. У дослідженні B. Ariff зі співавт. і атенолол, і кандесартан забезпечували зниження ТКІМ, але при прийомі кандесартану воно було більшим [7]. Спостереження LIFE показало більший ступінь зниження величини ТКІМ при прийомі лосартану, ніж атенололу [36]. Проте в інших подібних дослідженнях спостерігалося лише сповільнення збільшення величини ТКІМ на фоні певної терапії. Так, у дослідженні ELSA величина ТКІМ збільшувалася в обох групах, але у групі лацидипіну ТКІМ у кінці дослідження була достовірно меншою, ніж у групі атенололу [57]. Причому цей позитивний ефект антагоніста кальцію не вплинув на прогноз — групи не відрізнялися за частотою виникнення несприятливих подій. У спостереженні O. Klause зі співавт. олмесартан був таким же щодо дії на ТКІМ, як і атенолол, проте об’єм атеросклеротичної бляшки знижувався більшою мірою саме при прийомі блокатора РАС [24]. У той же час більшість досліджень статинів свідчать, що вони можуть викликати регрес атеросклеротичного ураження. При цьому краще ці зміни виявляються при застосуванні не ультразвуку, а магнітно-резонансної томографії [32]. 
За ступенем зменшення індексу ММЛШ групи достовірно не відрізнялися, але діастолічна функція лівого шлуночка (збільшення співвідношення Е/А та зменшення співвідношення Е/Е’) у групі хворих з ІХС покращувалася більшою мірою. Частково це могло бути пов’язано з більшим ступенем позитивних змін показників, що характеризують еластичні властивості артерій саме у хворих з ІХС, адже відомо, що діастолічна функція лівого шлуночка незалежно корелює із ШППХ і є однією з патогенетичних причин виявлення порушення діастолічної функції лівого шлуночка, навіть ще до появи його гіпертрофії [13, 33]. Іншою причиною більш вираженої динаміки показників діастолічної функції лівого шлуночка в групі хворих з ІХС є те, що на початку дослідження саме ці показники були достовірно гіршими від таких у групі хворих без ІХС. А як відомо, чим більшими є початкові порушення, тим більшою може бути динаміка їх змін.
Результати нашого дослідження щодо змін показника Е/Е’ відрізняються від даних піддослідження дослідження ASCOT [8]. Показано, що на двох етапах спостереження на фоні терапії і амлодипіном (+ периндоприл), і атенололом (+ тіазид) відбувалося майже однакове зменшення індексу ММЛШ (Р = НД). Показник Е/Е’ достовірно не змінився в групі антагоніста кальцію, і спостерігалося достовірне його збільшення в групі бета-блокатора. У нашому ж дослідженні величина Е/Е’ достовірно зменшилася при прийомі комбінації периндоприл + амлодипін. Можливо, це було пов’язано з дизайном дослідження. Адже ми спостерігали хворих до та через рік лікування. У вказаному піддослідженні ASCOT обстеження почали робити в середньому через 1,5 року прийому терапії (фаза 1) та через 2 роки після першого обстеження (фаза 2). Тому неможливо чітко прослідкувати, чи змінився показник Е/Е’, чи можна тільки говорити, що протягом 3,5 року він залишався незмінним на фоні терапії амлодипіном (+ периндоприл), а на фоні терапії атенололом (+ тіазид) діастолічна функція лівого шлуночка погіршувалася. 
Отже, призначена терапія на основі комбінації периндоприл/амлодипін ефективно та безпечно знижувала АТ незалежно від наявності ІХС, забезпечуючи всебічний його контроль (і офісного, і сердньодобового, і центрального АТ), що робить доцільним включення фіксованої комбінації периндоприл + амлодипін до схем лікування хворих як з ІХС, так і без неї. Ефективне щодо зниження АТ лікування призводило в обох групах до достовірного зменшення ураження органів-мішеней, але ступінь змін показників ураження органів-мішеней був дещо різним залежно від наявності ІХС. 

Обмеження дослідження

Проведене дослідження мало певні обмеження. По-перше, воно було одноцентровим та включало невелику кількість пацієнтів. Проте статистичні методи обробки результатів були валідними для даної кількості пацієнтів. По-друге, дослідження не було сліпим щодо прийому препарату. Але участь усіх фахівців, які застосовували інструментальні методи дослідження, обмежувалася тільки проведенням конкретного дослідження, і вони не були прямо зацікавлені в позитивних результатах і не займалися призначенням антигіпертензивної терапії. По-третє, ми не мали групи порівняльної терапії. Можливо, призначення іншої терапії також призводило б до регресу ураження органів-мішеней та забезпечувало якісний контроль АТ. Але дане дослідження EPHES мало за мету не просто оцінити ефективність фіксованої комбінації периндоприл + амлодипін, а й порівняти, як відбувається регрес ураження органів-мішеней у хворих на АГ з ІХС або без неї. Для цього пацієнти мали отримувати відносно схожу антигіпертензивну терапію. Такою терапією стало застосування фіксованої комбінації периндоприл + амлодипін, що показана як хворим на АГ, так і пацієнтам з ІХС [1]. По-четверте, протягом року пацієнти додатково лікувалися статинами, які, з одного боку, могли вплинути на показники, що характеризують пружно-еластичні властивості артерій, а з іншого боку, могли підсилювати дію антигіпертензивних препаратів, у тому числі щодо зниження АТ. 
Спеціальна подяка та конфлікт інтересів. Проведення дослідження стало можливим завдяки освітньому гранту, наданому компанією «Серв’є Україна» (Франція). Автори даної статі не отримували грошової винагороди при проведенні даного дослідження. Автори Г.Д. Радченко та Ю.М. Сіренко отримували грошові винагороди від компанії «Серв’є Україна» (Франція) за проведення освітніх лекцій для лікарів.

Висновки

1. Призначена терапія на основі оригінальної комбінації периндоприл/амлодипін незалежно від наявності або відсутності ІХС ефективно (до цільових рівнів) та безпечно знижувала офісний, середньодобовий, денний, нічний та центральний АТ. При цьому достовірно зменшувалися початково підвищені денна та нічна варіабельності АТ, величина ранкового підйому САТ та доля пацієнтів з добовим профілем АТ типу «нон-дипер», але ці показники залишалися достовірно більшими в пацієнтів з ІХС на всіх етапах лікування. 
2. У нашому дослідженні хворі з ІХС та без неї не відрізнялися за початковою величиною АІх75, і на фоні призначеної терапії спостерігалося достовірне зменшення цього показника в обох групах, проте у хворих з ІХС це зменшення АІх75 було достовірно меншим, ніж у групі без ІХС, що, можливо, було пов’язано з більш частим (96 %) застосуванням бета-блокаторів у даній групі. 
3. Ефективне щодо зниження АТ лікування на основі комбінації периндоприл/амлодипін призводило в обох групах до достовірного зменшення ураження органів-мішеней: в обох групах спостерігалося достовірне покращення пружно-еластичних властивостей артерій, аорти та діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення рівня альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка та розміру лівого передсердя. 
4. Ступінь зниження ШППХе був достовірно (Р < 0,005) меншим у пацієнтів без ІХС, ніж у групі з ІХС — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. Окрім того, незважаючи на однаковий ступінь зменшення індексу ММЛШ, покращення діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення співвідношення Е/А та зменшення співвідношення Е/Е’) у групі хворих з ІХС було більшим —на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % відповідно (Р < 0,05 для обох показників). Величина ТКІМмакс достовірно зменшилася лише в пацієнтів з ІХС.
5. Терапія на основі комбінації периндоприл/амлодипін не призводила до достовірних змін біохімічних показників та добре переносилася хворими — побічні явища зареєстровані у 2 (6,5 %) у групі без ІХС та у 3 (10 %) у групі з ІХС (Р = НД між групами). Групи достовірно не відрізнялися за динамікою скарг, і серед пацієнтів з ІХС, які мали стенокардію на початку дослідження, значно зменшилася кількість нападів стенокардії за тиждень — з 2,5 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01).

Bibliography

1. Компендіум. Лікарські засоби / Під редакцією акад. В.М. Коваленка та проф. А.П. Вікторова. — К.: Моріон, 2010. — С. Л-219.

2. Методичні рекомендації Асоціації кардіологів України. Дисліпідемії: діагностика, профілактика та лікування. — К., 2011. — 49 с.

3. Радченко Г., Муштенко Л.О., Торбас О.О. та ін. Оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (первинні результати дослідження EPHES) // Артеріальна гіпертензія. — 2015. — № 4. — С. 27-41.

4. Радченко Г., Муштенко Л.О., Торбас О.О. та ін. Оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця (результати дослідження EPHES) // Артеріальна гіпертензія. — 2016. — № 2. — С. 77-92.

5. Шевелева О.Е. Поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с ИБС, проживающих в среднем Приобье: Автореф. дис… канд. мед. наук. — 21 с. — Режим доступу: http://medical-diss.com/medicina/porazhenie-organov-misheney-u-bolnyh-arterialnoy-gipertoniey-v-sochetanii-s-ibs-prozhivayuschih-v-srednem-priobie#ixzz-4G9wRhoVT.

6. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. — 2013. — Vol. 31. — P. 1281-1357.

7. Ariff B., Zambanini A., Vamadeva S. et al. Candesartan- and Atenolol-Based Treatments Induce Different Patterns of Carotid Artery and Left Ventricular Remodeling in Hypertension // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 2381-2384.

8. Barron A., Hughes A., Sharp A. et al. Long-Term Antihypertensive Treatment Fails to Improve E/e′ Despite Regression of Left Ventricular Mass An Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Substudy // Hypertension. — 2014. — Vol. 63. — P. 252-258.

9. Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — P. 10-15.

10. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P. et al. for the EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure More Effectively Than the Amlodipine-Atenolol Combination The EXPLOR Study // Hypertension. — 2010. — Vol. 55. — P. 1314-1322.

11. Cay S., Cagirci G., Demir A. et al. Ambulatory blood pressure variability is associated with restenosis after percutaneous coronary intervention in normotensive patients // Atherosclerosis. — 2011. — Vol. 219. — P. 951-957.

12. Cuffe R.L., Rothwell P.M. Medium-term variability in systolic blood pressure is an independent predictor of stroke // Cerebrovasc. Dis. — 2005. — Vol. 19 (suppl 2). — P. 51.

13. Daemen J. Diastolic dysfunction and arterial stiffness: the chicken or the egg? // Neth. Heart J. — 2013. — Vol. 21(5). — P. 219-221

14. Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S. еt al. for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in losartan interventional for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.

15. Flues K., Moraes-Silva I.C., Mostarda C. et al. Cardiac and Pulmonary arterial remodeling after sinoaortic denervation in normotensive rats // Autonomic Neuroscience. — 2012. — Vol. 166. — P. 47-53.

16. Foppa M., Duncan B., Rohde L. Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy? // Cardiovasc. Ultrasound. — 2005. — Vol. 3. — P. 17.

17. Frattola A., Parati G., Cuspidi C., Albini F., Mancia G. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability // J. Hypertens. — 1993. — Vol. 11. — P. 1133-1137.

18. Fukui M., Ushigome E., Tanaka E. et al. Home blood pressure Variability on one occasion is a novel factor associated with Arterial stifness in patients with type 2 diabetes // Hypertension Research — 2013. — Vol. 36. — P. 219-225.

19. Garca-Garca А., Garca-Ortiz L., Recio-Rodr guez L. et al. Relationship of 24-h blood pressure variability with vascular structure and function in hypertensive patients // Blood Pressure Monitoring. — 2013. — Vol. 18. — P. 101-106.

20. Iwata S., Jin Z., Schwartz E. et al. Relationship between ambulatory blood pressure and aortic archatherosclerosis // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 221. — P. 427-431.

21. Kamberi L.S., Bakalli A.B., Budima N.M. et al. Pleiotropic and Lipid-lowering Effects of Statins in Hypertension // Mater Sociomed. — 2012. — Vol. 24 (2). — Р. 84-86.

22. Kario K., Pickering T., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study // Circulation. — 2003. — Vol. 18. — Vol. 107(10). — P. 1401-1416.

23. Kawai T., Ohishi M., Kamide K. et al. Diferences between daytime and nighttime blood pressure variability regarding systemic atherosclerotic change and renal function // Hypertension Research. — 2013. — Vol. 36. — P. 232-239.

24. Klause O., Stumpe К., Agabiti-Rosei Е., Zielinski Т. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2007. — Vol. 1, № 2. — P. 97-106.

25. La Rosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352(14). — P. 1425-1435.

26. Levey A., Stevens L., Schmid C. et al. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. — 2009. — Vol. 150(9). — P. 604-612.

27. Mancia G., Parati G., Hennig M. et al. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis(ELSA) // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1981-1989.

28. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M. et al. Differential Effects Between a Calcium Channel Blocker and a Diuretic When Used in Combination With Angiotensin II Receptor Blocker on Central Aortic Pressure in Hypertensive Patients // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 716-723.

29. McMullan C.J., Bakris G.L., Phillips R.A., Forman J.P. Association of BP variability with mortality among African Americans with CKD // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. — 2013. — Vol. 8. — P. 731-738.

30. Miao C.Y., Su D.E. The importance of blood pressure variability in rat aortic and left ventricular hypertrophy produced by sinoaortic denervation // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20. — P. 1865-1872.

31. Miao C.Y., Xie H., Zhan L., Su D. Blood Pressure variability is more important than blood pressure Level in determination of end-organ damage in rat // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24 — P. 1125-1135.

32. Migrino R., Bowers М., Harmann L., Prost R., LaDisa J. Jr. Carotid plaque regression following 6-month statin therapy assessed by 3T cardiovascular magnetic resonance: comparison with ultrasound intima media thickness // Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. — 2011. — Vol. 13. — P. 37.

33. Mottram P.M., Haluska B.A., Leano R. et al. Relation of arterial stiffness to diastolic dysfunction in hypertensive heart disease // Heart. — 2005. — Vol. 91(12). — P. 1551-1556.

34. Munro E., Patel M., Chan P. et al. Inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by lovastatin: the role of isoprenoid intermediates of cholesterol synthesis // Eur. J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 24. — P. 766-772.

35. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — Vol. 291(9). — P. 1071-1080.

36. Olsen M., Wachtell K., Neland K. et al. Losartan but not atenolol reduce carotid artery hypertrophy in essential hypertension. A LIFE substudy // Blood Press. — 2005. — Vol. 14. — P. 177-183.

37. Ozawa M., Tamura K., Okano Y. et al. Identification of an increased short-term blood pressure variability on ambulatory blood pressure monitoring as a coronary risk factor in diabetic Hypertensives // Clinical and Experimental Hypertension. — 2009. — Vol. 31. — P. 259-270.

38. Palatini P., Penzo M., Racioppaetal. A. Clinical relevance of night time blood pressure and of daytime blood pressure variability // Archives of Internal Medicine. — 1992. — Vol. 152. — P. 1855-1860.

39. Parati G., Lantelme P. Blood pressure variability, target organ damage and cardiovascular event // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20. — P. 1725-1729.

40. Parati G., Pomidossi G., Albini F., Malaspina D., Mancia G. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability toseverity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. — 1987. — Vol. 5. — P. 93-98.

41. Preston Mason R., Walter M.F., Day C.A., Jacob R.F. Intermolecular differences of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors contribute to distinct pharmacologic and pleiotropic action // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 96 (Suppl.). — P. 11F-23F.

42. Rothwell P., Howard S., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 895-905.

43. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke // Lancet Neurol. — 2010 — Vol. 9(5). — P. 469-480.

44. Rothwell Р. Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension // Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 938-48.

45. Sakakura K., Ishikawa J., Okuno M. et al. Exaggerated ambulatory blood pressure variability is associated with cognitive dysfunction in the very elderly and quality of life in the younger elderly // Ameriсan J. Hypertens. — 2007. — Vol. 20. — P. 720-727.

46. Sander D., Kukla C., Klingelhöfer J., Winbeck K., Conrad B. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — Р. 1536-1541.

47. Schillaci G., Bilo G., Pucci G. et al. Relationship between short-term blood pressure variability and large-artery stifness in human hypertension: in dings from 2 large databases // Hypertension. — 2012. — Vol. 60. — P. 369-377.

48. Schutte A., Schutte R., Huisman H. et al. Blood pressure variability is significantly associated with ECG left ventricular mass in normotensive Africans: the SABPA Study // Hypertension Research. — 2011. — Vol. 34. — P. 1127-1134.

49. Sega R., Corrao G., Bombelli M. et al. Blood pressure variability and organ damage in a general population: results from the PAMELA study // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 39. — P. 710-714.

50. Sever P., Dahlöf B., Poulter N. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 2982-2988.

51. Sipahi I., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effects of normal, pre-hypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. — Vol. 15, № 48(4). — P. 833-838.

52. Stein J., Korcarz C., Hurst R. et al. American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society of vascular medicine // J. Am. Society Echoc. — 2008. — Vol. 21(2). — P. 93-111.

53. Su D.F., Miao C.Y. Blood pressure variability and organ damage // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. — 2001. — Vol. 28. — P. 709-715.

54. Webb А., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis // Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 906-915.

55. White W. Blood pressure monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics. — N. Jersy: Humana Press, 2001. — P. 308.

56. Williams B., Lacy P. for the CAFE and the ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Investigators Impact of Heart Rate on Central Aortic Pressures and Hemodynamics Analysis From the CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) Study: CAFE-Heart Rate // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 54. — P. 705-713.

57. Zanchetti А., Gene Bond М., Hennig М. et al. Calcium Antagonist Lacidipine Slows Down Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Principal Results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a Randomized, Double-Blind, Long-Term Trial // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2422-2427.

58. Zhang Y., Agnoletti D., Safar M.E., Blacher J. Effect of Antihypertensive Agents on Blood Pressure Variability The Natrilix SR Versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients (X-CELLENT) Study // Hypertension. — 2011. — Vol. 58. — P. 155-160.

Similar articles

Factors associated with target organ damage regression on the background of perindopril/amlodipin fixed dose combination therapy in hypertensive patients depending on the presence of ischemic heart disease
Authors: Радченко Г.Д., Муштенко Л.О., Сіренко Ю.М.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна

"Hypertension" 2 (52) 2017
Date: 2017.05.16
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches
Evaluation of Fixed Dose Combination Perindopril/Amlodipine Influence on Target Organ Damage in Patients with Arterial Hypertension and Ischemic Heart Disease (Results of EPHES Trial)
Authors: Radchenko H.D., Mushtenko L.O., Torbas O.O., Kushnir S.M., Yarynkina O.A., Sirenko Yu.M. - State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine; Potashev S.V. - National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv, Ukraine
"Hypertension" 2 (46) 2016
Date: 2016.06.03
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches
Оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприл + амлодипін на ураження органів­мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (первинні результати дослідження EPHES)
Authors: Радченко Г.Д., Муштенко Л.О., Сіренко Ю.М., Торбас О.О., Кушнір С.М., Яринкіна О.А. - ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України» Поташев С.В. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ
"Hypertension" 4 (42) 2015
Date: 2015.09.24
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches
Actual aspects of blood pressure variability  in arterial hypertension
Authors: Боєв С.С., Доценко М.Я., Герасименко Л.В., Шехунова І.О.
ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», м. Запоріжжя, Україна

"Hypertension" №2 (58), 2018
Date: 2018.05.22
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue