Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 7 (75) 2016

Back to issue

Diagnostic and Prognostic Value of Calprotectin (MRP8/MRP14) in the Blood of Patients with Different Types of Juvenile Idiopathic Arthritis

Authors: Бойко Я.Є.
Комунальний заклад Львівської обласної ради «Західноукраїнський спеціалізований дитячий медичний центр», м. Львів, Україна
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, м. Львів, Україна

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Визначення рівнів білків S100A8 (псевдонім: MRP8), S100A9 (псевдонім: MRP14) може сприяти ранній діагностиці системного артриту у дітей. Метою дослідження було порівняння рівнів кальпротектину крові (MRP8/14 (S100A8/9)) у хворих із системним, поліартикулярним, негативним із від’ємним ревматоїдним фактором (РФ) та олігоартикулярним варіантами ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) в активному періоді захворювання та дослідження зв’язку між рівнем кальпротектину крові (MRP8/14 (S100A8/9)) із клінічними та лабораторними маркерами активності ЮІА. Результати. Показано, що рівень кальпротектину крові був вищим у хворих зі системним перебігом хвороби (медіана 13 800 нг/мл) і вірогідно відрізнявся від показників у здорових дітей (медіана 1800 нг/мл,
р = 0,00002), показників пацієнтів зі суглобовими формами ЮІА (медіана 2700 нг/мл, р = 0,000008), хворих із поліартритом із від’ємним РФ (медіана 3800 нг/мл, р = 0,003226) та олігоартритом (медіана 2500 нг/мл, р =  0,000009). Найвищі показники кальпротектину крові було виявлено у хворих із вперше діагностованим системним ЮІА: медіана становила 32 500 нг/мл (від 13 800 до 177 000 нг/мл). Встановлена пряма кореляція кальпротектину крові з показником активності JADAS-27 (р = 0,000009), швидкості осідання еритроцитів (р = 0,000079) та С-реактивного білка (р = 0,000058). Висновки. Рівень кальпротектину в крові (MRP8/MRP14) (MRP8/14 (S100A8/9)) є одним із показників, які можна використовувати для підтвердження діагнозу системного ЮІА та для моніторингу за активністю та ефективністю терапії.

Актуальность. Определение уровней белков S100A8 (псевдоним: MRP8), S100A9 (псевдоним: MRP14) может способствовать ранней диагностике системного артрита у детей. Целью исследования было сравнение уровней кальпротектина крови (MRP8/14 (S100A8/9)) у больных с системным, полиартикулярным, негативным с отрицательным ревматоидным фактором (РФ) и олигоартикулярным вариантами ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) в активном периоде заболевания и исследование связи между уровнем кальпротектина крови (MRP8/14 (S100A8/9)) с клиническими и лабораторными маркерами активности ЮИА. Результаты. Показано, что уровень кальпротектина крови был выше у больных с системным течением болезни (медиана 13800 нг/мл) и достоверно отличался от показателей у здоровых детей (медиана 1800 нг/мл, р = 0,00002), показателей пациентов с суставными формами ЮИА (медиана 2700 нг/мл, р = 0,000008), больных с полиартритом с отрицательным РФ (медиана 3800 нг/мл, р = 0,003226) и олигоартритом (медиана 2500 нг/мл, р = 0,000009). Самые высокие показатели кальпротектина крови были обнаружены у больных с впервые диагностированным системным ЮИА: медиана составила 32 500 нг/мл (от 13 800 до 177 000 нг/мл). Установлена прямая корреляция кальпротектина крови с показателем активности JADAS-27 (р = 0,000009), скорости оседания эритроцитов (р = 0,000079) и С-реактивного белка (р = 0,000058). Выводы. Уровень кальпротектина в крови (MRP8/MRP14) (MRP8/14 (S100A8/9)) является одним из показателей, которые можно использовать для подтверждения диагноза системного ЮИА и для мониторинга активности и эффективности терапии.

Introduction. Determining the levels of S100A8 proteins (alias: MRP8), S100A9 (alias: MRP14) may contribute to early diagnosis of systemic arthritis in children. The objective of the study was to compare blood levels of calprotectin (MRP8/14 (S100A8/9)) in patients with systemic, polyarticular, RF-negative and oligoarticular types of juvenile idiopathic arthritis (JIA) in the active stage of the disease and to investigate the correlation between blood levels of calprotectin (MRP8/14 (S100A8/9)) with clinical and laboratory markers of JIA activity. Results. It was shown that calprotectin blood level was higher in patients with systemic course of the disease (median 13,800 ng/ml) and was significantly different from that of healthy children (median 1,800 ng/ml, p = 0.00002), indicators of patients with articular forms of JIA (median 2,700 ng/ml,
p = 0.000008), patients with polyarthritis and negative RF (median 3,800 ng/ml, p = 0.003226) and oligoarthritis (median 2,500 ng/ml, p = 0.000009). The highest calprotectin levels in the blood were found in patients with newly diagnosed systemic JIA: the median was 32,500 ng/ml (from 13,800 to 177,000 ng/ml).
A direct correlation of blood calprotectin was established with the rate of JADAS 27 blood activity (p = 0.000009), erythrocyte sedimentation rate (p = 0.000079) and C-reactive protein (p = 0.000058). Conclusions. Calprotectin level in the blood (MRP8/MRP14) (MRP8/14 (S100A8/9)) is one of the indicators that can be used to confirm the diagnosis of systemic JIA and to monitor the activity and effectiveness of therapy.


Keywords

ювенільний ідіопатичний артрит; MRP8/MRP14; кальпротектин крові; біомаркери; цитокіни; патогенез

ювенильный идиопатический артрит; MRP8/MRP14; кальпротектин крови; биомаркеры; цитокины; патогенез

juvenile idiopathic arthritis; MRP8/MRP14; blood calprotectin; biomarkers; cytokines; pathogenesis

Статтю опубліковано на с.  18-24
 

 

Вступ 

Останніми роками у діагностиці системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА) особливу увагу почали приділяти визначенню рівнів білків S100A8 (псевдонім: MRP8), S100A9 (псевдонім: MRP14), які секретуються під час активації нейтрофілів і моноцитів та мають спільну назву «кальпротектин крові» [2, 3, 5, 6, 9]. Кальпротектин крові (MRP8/MRP14) — це комплекс, який стимулює ендогенний Toll-подібний рецептор на клітинах, що призводить до продукції прозапальних цитокінів. За даними багатьох досліджень, проведених останніми роками, білки S100A8 і S100A9 рекомендують використовувати для диференціальної діагностики сЮІА та гарячок невідомого походження (інфекційного, онкологічного), виявлення субклінічного запалення та контролю відповіді на терапію. Вважають, що кальпротектин крові (MRP8/MRP14) можна використовувати як класифікаційний біомаркер і для визначення субклінічної активності у пацієнтів із системним артритом. Визначення рівня кальпротектину у крові може допомагати у прогнозуванні варіанту перебігу ЮІА, що зумовлює вибір подальшої терапевтичної тактики [1, 11].
Мета даного дослідження — порівняння рівнів кальпротектину крові (MRP8/14 (S100A8/9)) у хворих із системним, поліартикулярним, негативним із від’ємним ревматоїдним фактором (РФ) та олігоартикулярним варіантами ЮІА в активному періоді захворювання та дослідження зв’язку між рівнем кальпротектину крові (MRP8/14 (S100A8/9)) із клінічними та лабораторними маркерами активності ЮІА.
 

Матеріали та методи

У комунальному закладі Львівської обласної ради «Західноукраїнський спеціалізований дитячий медичний центр» проведено дослідження рівня кальпротектину у сироватці крові 160 хворих на ЮІА. Діагноз ЮІА встановлювали за класифікаційним критеріями ILAR, Durban, 1997, Edmonton, 2001 [4]. До контрольної групи увійшли 10 здорових дітей (4 хлопчики і 6 дівчаток) віком від 7 місяців до 17 років.
Визначення рівня кальпротектину у сироватці крові проведено за допомогою реагентів –EK-MRP8/14 Buhlmann, Швейцарія, методом ELISA. Дослідження виконано у лабораторії «Інтерсоно», м. Львів.
Статистичну обробку даних виконано за допомогою пакета програм Statisticа 8.0. Розподіл кількісних показників у групі наведений як медіана (мінімум — максимум) [нижній — верхній квартилі], оскільки розподіл параметричних показників у вибірках не був гауссівським (перевірка за критеріями Шапіро — Вілка). Порівняння рангових і параметричних показників виконано за критеріями Манна — Уїтні, які не потребують перевірки на нормальність розподілу і придатні для порівняння невеликих вибірок.

Результати 

Характеристика пацієнтів Західноукраїнського спеціалізованого дитячого медичного центру, хворих на ЮІА, у яких було визначено рівень кальпротектину у сироватці крові (MRP8/14 (S100A8/9)), наведена у табл. 1. Із 160 хворих 87 мали активну хворобу, 73 пацієнти перебували у стані ремісії чи неактивної хвороби; 102 хворі отримували імуносупресивну терапію метотрексатом, 3 — сульфасалазином, 13 — адалімумабом, 14 — тоцилізумабом, 7 — етанерцептом. 
У дане дослідження увійшли 17 хворих із сЮІА та 49 пацієнтів з іншими варіантами ЮІА (поліартрит із від’ємним ревматоїдним фактором та олігоартрит) в активному періоді хвороби (табл. 2). 
Серед хворих на системний артрит було 6 хлопчиків та 11 дівчаток. Медіана віку початку хвороби становила 2,5 року (від 1 до 12 років), медіана тривалості хвороби — 4 роки (від 0,4 до 6 років), медіана кількості артритів — 2 (від 0 до 19), медіана показника активності JADAS-27 — 10 (від 0 до 35) (табл. 3). 
Серед хворих на серонегативний поліартрит було 2 хлопчики та 10 дівчаток (табл. 4). 
Медіана віку початку хвороби становила 5,5 року (від 2,8 до 11 років) із медіаною тривалості хвороби 1 рік (від 0,02 до 6 років). Медіана кількості артритів — 4,5 (від 0 до 28), медіана показника активності JADAS-27 — 6,5 (від 0 до 36). Проведено дослідження у 37 дітей із олігоартритом (11 хлопчиків та 26 дівчаток). Медіана віку початку хвороби становила 3 роки (від 1 до 15,8 року) з медіаною тривалості хвороби 2,5 року (від 0,1 до 14,5 року). Медіана кількості артритів — 1 (від 0 до 8), медіана показника активності JADAS-27 — 5 (від 0 до 25).
Рівень кальпротектину у сироватці крові був вищим у хворих із системним перебігом хвороби (медіана 13 800 нг/мл) і вірогідно відрізнявся від показників у здорових дітей (медіана 1800 нг/мл, р = 0,00002), пацієнтів із суглобовими формами (медіана 2700 нг/мл, р = 0,000008), хворих із поліартритом із від’ємним РФ (медіана 3800 нг/мл, р = 0,003226) та олігоартритом (медіана 2500 нг/мл, р = 0,000009). 
Найвищі показники кальпротектину у сироватці крові було виявлено у хворих із вперше діагностованим сЮІА, медіана становила 32 500 нг/мл 
(від 13 800 до 177 000 нг/мл). Цей показник був суттєво вищим не тільки порівняно з хворими із системним артритом у неактивному періоді (медіана 
1700 нг/мл; від 600 до 7100 нг/мл), але й із хворими –в –активному періоді на час загострення хвороби (медіана 6000 нг/мл; від 3100 до 20 300 нг/мл) (рис. 1).
Проведено дослідження кореляції рівня кальпротектину у сироватці крові всіх досліджуваних хворих на ЮІА в активному періоді хвороби з клінічними та лабораторними показниками активності хвороби. Виявлена пряма кореляція кальпротектину з показником активності JADAS-27 (р = 0,000009), швидкості осідання еритроцитів (р = 0,000079) та С-реактивного білка (р = 0,000058) (рис. 2–4).

Обговорення 

Системний ЮІА є полігенним автозапальним захворюванням, що проявляється артритом, піками фебрильної гарячки, еритематозним висипанням, гепатоспленомегалією та серозитами [8]. У дебюті хвороби, як правило, спостерігають лише фебрильну гарячку, а прояви артриту, які є найважливішими для підтвердження діагнозу, часто відсутні. На початку захворювання існують труднощі у діагностуванні системного артриту у дітей, оскільки виникає потреба у диференціації не тільки з різними варіантами ЮІА, але і з іншими захворюваннями, що проявляються фебрильною гарячкою. Найчастішою причиною гарячки неясного генезу (ГНГ) є інфекційні хвороби. Серед інших причин ГНГ можуть бути онкологічні та гематоонкологічні захворювання. Значення рівня кальпротектину у сироватці крові для діагностики системного ЮІА досліджували у багатьох роботах [12]. У дослідженні Frosch (2008) показано, що сироватковий рівень кальпротектину вірогідно зростає у пацієнтів із активним системним ЮІА (до 14 920 ± 4030 нг/мл) порівняно зі здоровими дітьми контрольної групи (340 ± 70 нг/мл). Показники MRP8/MRP14 у хворих на гостру лімфобластну лейкемію перебувають у межах 650 ± 280 нг/мл, 
у пацієнтів із гострою мієлоїдною лейкемією становлять 840 ± 940 нг/мл, а у хворих на NOMID — 2830 ± 580 нг/мл, які є вірогідно нижчими порівняно із хворими на системний артрит [12]. Концентрація MRP8/MRP14 у хворих на системний артрит була вірогідно вищою, ніж у хворих на інфекційні хвороби, незалежно від походження інфекційної патології. Водночас рівень MRP8/MRP14 у хворих на сЮІА був вищим ніж 9200 нг/мл [12]. Ці дослідження демонструють, як можна транслювати отримані результати наукових досягнень для впровадження їх у практичну діяльність з метою диференційної діагностики сЮІА. Результати, отримані у цьому дослідженні, показали вірогідну різницю між групами хворих ЮІА із системним і несистемним перебігом хвороби. У хворих на сЮІА медіана рівня кальпротектину становила 13 800 нг/мл, а у пацієнтів із несистемним перебігом — 2700 нг/мл. Подібні результати отримані у дослідженні Susan Shenoi (2014), де медіана кальпротектину у хворих на системний ЮІА становила 38 600 мкг/мл, а у пацієнтів із несистемним перебігом — 4700 нг/мл [10]. Вищі рівні кальпротектину у хворих, залучених у дослідження Стенфордського університету, пояснюються тим, що у більшості хворих на сЮІА захворювання було діагностовано вперше. У дослідженні, проведеному у нашій клініці, виявлено найвищий рівень кальпротектину у дітей із вперше діагностованим сЮІА (медіана 13 800 нг/мл; від 3100 до 177 000 нг/мл) 
(рис. 1). У дослідженні Dirk Holtzinger (2011) найвищі рівні кальпротектину визначалися у крові пацієнтів із вперше діагностованим сЮІА, його медіана становила 24 750 нг/мл, високі рівні утримувалися у пацієнтів із активною хворобою (медіана 12 030 нг/мл), 
а у пацієнтів у неактивному періоді сЮІА відповідали показникам здорових дітей із групи контролю (медіана становила 864 нг/мл). У хворих на сЮІА із AID-NET (німецький реєстр пацієнтів із сЮІА) рівень MRP8/MRP14 у момент загострення був вірогідно вищим (медіана 9600 нг/мл; 
від 100 до 48 610 нг/мл) порівняно з цими пацієнтами у період ремісії хвороби (медіана 2965; від 0 до 45 390 нг/мл) [7].
Оскільки рівень MRP8/MRP14 відображає субклінічну активність системного артриту, цей показник можна використовувати для моніторингу за ефективністю лікування, а також як маркер терапевтичної відповіді. Визначення рівня MRP8/MRP14 дає можливість виявляти хворих на системний артрит, які перебувають у стані неактивної хвороби та мають ризик розвитку її загострення [13]. Показано, що у хворих на сЮІА у стані клінічної ремісії хвороби, у яких показники кальпротектину понад 740 нг/мл, 
виникає загострення хвороби [13]. Дослідження, проведені у нашій клініці, демонструють пряму кореляцію клінічних і лабораторних маркерів активності з рівнем кальпротектину у сироватці крові хворих на ЮІА, що свідчить про перспективність його застосування як чутливого біомаркера субклінічної активності хвороби.
Отже, перші результати проведених досліджень показують, що визначення сироваткового рівня MRP8/MRP14 допомагає у діагностиці системного ювенільного артриту, що є особливо важливим для дітей із вперше діагностованим ЮІА. Визначення рівня MRP8/MRP14 можна використовувати для моніторування субклінічної активності системного артриту та ідентифікації хворих із потенційним ризиком розвитку загострення хвороби [1].
Сьогодні визначення рівня MRP8/MRP14 у сироватці крові хворих вважають новим важливим інструментом терапевтичного менеджменту хворих на системний артрит, який допомагає у діагностиці цього варіанта ЮІА та у прийнятті рішення про відміну терапії без наступного ризику загострення хвороби.

Висновки

1. Рівень кальпротектину у сироватці крові (MRP8/MRP14) (MRP8/14 (S100A8/9)) можна використовувати для підтвердження діагнозу сЮІА і для моніторингу за активністю та ефективністю терапії.
2. Рівень кальпротектину у сироватці крові є найвищим у хворих із вперше діагностованим сЮІА.
 
Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Bibliography

1. Foell D. Methotrexate Withdrawal at 6 vs 12 Months in Juvenile Idiopathic Arthritis in Remission: A Randomized Clinical Trial / Foell D., Wulffraat N., Wedderburn L.R. // JAMA. — 2010. — ​Vol. 303(13). — ​P. 1266-1273.
2. Foell D., Wittkowski H., Vogl T., Roth J. S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damage-associated molecular pattern molecules // J. Leukoc. Biol. — 2007. — № 81(1). — ​
P. 28-37.
3. From bench to bedside and back again: translational research in autoinflammation / Holzinger D., Kessel Ch., Omenetti A., Gattorno M. // Nat. Rev. Rheumatol. — 2015. — ​Vol. 11. — ​P. 573-585.
4. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. // J. Rheumatol. — 2004. — ​Vol. 31. — ​P. 390-392.
5. Kessel C. Phagocyte-derived S100 proteins in autoinflammation: putative role in pathogenesis and usefulness as biomarkers / Kessel C., Holzinger D., Foell D. // Clin. Immunol. — 2013. — ​Vol. 147(3). — ​P. 229-241.
6. Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4, promoting lethal, endotoxin-induced shock / Vogl T., Tenbrock K., Ludwig S. [et al.] // Nature Medicine. — 2007. — ​Vol. 13. — ​P. 1042-1049.
7. PReS-FINAL‑2216: Biomarkers MRP8/14 and S100A12 correspond with flare and remission clinical status in Sojia patients in the AID-NET register / Gohar F., Husmann E., Haas P.J. [et al.] // Pediatr. Rheumatol. Online J. — 2013. — ​Vol. 11(Suppl. 2). — ​P. 206.
8. Ravelli A. Juvenile idiopathic arthritis / Ravelli A., Martini A. // Lancet. — 2007. — ​Vol. 369. — ​P. 767-778.
9. S100A12 is a novel molecular marker differentiating systemi–conset juvenile idiopathic arthritis from other causes of fever of unknown origin / Wittkowski H., Frosch M., Wulffraat N. [et al.] // Arthritis Rheum. — 2008. — ​Vol. 58(12). — ​P. 3924-3931.
10. Shenoi S. Comparison of biomarkers for systemic juvenile idio–pathic arthritis / Susan Shenoi, Jing-Ni Ou, Chester Ni // Pediatric Reseach. — 2015. — ​Vol. 78(5). — ​P. 554-558.
11. Swart J.F. Understanding inflammation in juvenile idiopathic arthritis: How immune biomarkers guide clinical strategies in the systemic onset subtype / Joost F. Swart, Sytze de Roock, Berent J. Prakken // Eur. J. Immunol. — 2016. — ​Vol. 46. — ​P. 2068-2077.
12. The Myeloid-Related Proteins 8 and 14 Complex, a Novel Ligand of Toll-Like Receptor 4, and Interleukin‑1β Form a Positive Feedback Mechanism in Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthritis / Frosch M., Ahlmann M., Vogl T. et al. // Arthritis Rheum. — 2009. — ​Vol. 60(3). — ​P. 883-891.
13. The Toll-like receptor 4 agonist MRP8/14 protein complex is a sensitive indicator for disease activity and predicts relapses in syste–mic-onset juvenile idiopathic arthritis / Holzinger D., Frosch M., Kastrup A. [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — ​Vol. 71. — ​P. 974-980.

Similar articles

Is it possible to predict the development of osteopenia in patients with juvenile idiopathic arthritis?
Authors: Марушко Т.В., Голубовська Ю.Є.
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

"Child`s Health" Том 14, №7, 2019
Date: 2019.12.10
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
A new paradigm of physical development disorder in patients with juvenile idiopathic arthritis
Authors: Марушко Т.В., Голубовська Ю.Є.
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

"Child`s Health" Том 15, №3, 2020
Date: 2020.06.07
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
Modern concepts of vitamin D role in juvenile idiopathic arthritis in children  (review)
Authors: Хаджинова Ю.В.
ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України», м. Харків, Україна
Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, м. Харків, Україна

"Child`s Health" Том 14, №4, 2019
Date: 2019.08.05
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Dyslipidemia as a comorbid condition in children with juvenile idiopathic arthritis
Authors: Богмат Л.Ф.(1), Ніконова В.В.(1), Шевченко Н.С.(1, 2), Бессонова І.М.(1, 2)
1) ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України», м. Харків, Україна
2) Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, м. Харків, Україна

"Child`s Health" Том 15, №5, 2020
Date: 2020.09.17
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue